血栓形成與抗栓治療

1、 背景背景 據(jù)世界衛(wèi)生組織2001年的報告，血栓疾病是全球總死 亡率第一位的疾病，全人類正面臨著血栓栓塞性疾病 的巨大挑戰(zhàn)。 血栓栓塞性疾病涉及心血管、神經(jīng)內(nèi)科、腎臟科、骨 科、腫瘤等多個領域。 血栓形成或栓塞是導致心、腦和外周血管事件的最后 關鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因。 沒有血栓就沒有“事件”，抗栓治療是防治“事件” 的關鍵。 血栓形成血栓形成 在活體的心腔及血管內(nèi)，血液成分發(fā)生析 出、粘集或凝固形成固體質塊的過程，稱 為血栓形成，所形成的固體質塊，稱為血 栓。 血栓形成包括血小板粘集血小板粘集和血液凝固血液凝固兩個 基本過程。 血栓形成的主要因素血栓形成的主要因素 1、血管壁改變（內(nèi)

2、皮細胞損傷、抗栓功能減 弱） 2、血液成分改變（血小板活化、凝血因子激 活、纖維蛋白形成） 3、血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成） 1 1、血管壁改變、血管壁改變 促凝劑前體變 化（即VWF， 釋放增加，膜 凝血調節(jié)蛋白 減少） 血 栓 動脈粥樣硬化 血管痙攣 血管內(nèi)膜增生、 內(nèi)皮細胞損傷、 功能障礙 高血壓 ET/NO 2 2、血液成分改變、血液成分改變 高纖維蛋白原血癥 吸煙、感染 血液的可溶性成分 （即纖維蛋白原） 被激活的血小板 血液的細胞成分 （即血小板） 血液成分血液成分 血栓 3 3、血流改變、血流改變 血液粘稠、緩 慢、渦流形成 高脂血癥高粘血癥 脂質代謝紊亂 血流經(jīng)靜脈瓣后

3、血流經(jīng)靜脈瓣后 形成渦流形成渦流 血小板粘集形成血小板粘集形成 血栓的頭部血栓的頭部 血小板粘集形成血小板粘集形成 珊瑚狀的小梁珊瑚狀的小梁 小梁間纖維素網(wǎng)小梁間纖維素網(wǎng) 羅大量的紅細胞，羅大量的紅細胞， 形成混合血栓的形成混合血栓的 體部局部血流停體部局部血流停 滯形成血栓的尾滯形成血栓的尾 部部 血栓形成血栓形成 纖維蛋白原纖維蛋白原 激活的激活的Gpllb/llla 血小板血小板 脂核脂核 膠原膠原 Gpla/lla 粘附粘附 von Willebrandvon Willebrand 因子因子/Gplb粘附粘附 凝血酶凝血酶 ADP 5羥色胺羥色胺 血栓素血栓素A2 13 24 血小板血

4、小板4因子因子 CD 40配體配體 thrombospondin 組織生長因子組織生長因子 血小板粘附血小板粘附 血小板聚集血小板聚集 血小板釋放、分泌血小板釋放、分泌血小板凝塊血小板凝塊 血小板在血栓形成中的作用血小板在血栓形成中的作用 血小板的粘附血小板的粘附 血小板血小板與非血小板非血小板表面的粘著 需要血小板膜上的糖蛋白糖蛋白(GP)、內(nèi)皮下成分(主要是膠膠 原纖維原纖維)及血漿von Willebrand 因子因子(vWF)的參與。 血小板膜上有GPb/、GPb/a 等多種糖蛋白， 其中GPb是參與粘附的主要蛋白。 血管損傷后，內(nèi)皮下膠原暴露，vWF首先與膠原纖維結 合，引起vWF變

5、構，然后血小板膜上的GPb與變構的 vWF結合，從而使血小板粘附于膠原纖維上。 血小板的釋放或分泌血小板的釋放或分泌 血小板受到刺激后將貯存在致密體致密體、- -顆粒顆?；蛉苊溉苊?體體內(nèi)的物質排出的現(xiàn)象。 從致密體釋放的物質主要有ADP、ATP、5-羥色胺 、Ca2+；從-顆粒釋放的物質主要有-血小板巨球 蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纖維蛋白原纖維蛋白原、血小 板因子(PF5)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等。此外， 臨時合成并即時釋放臨時合成并即時釋放的物質，如血栓素血栓素A2(TXA2)。 能引起血小板聚集的因素，多數(shù)能引起血小板釋放反 應。 血小板的粘附、聚集與釋放幾乎同時發(fā)生血

6、小板的粘附、聚集與釋放幾乎同時發(fā)生。血小板 釋放的物質可以進一步促進血小板的活化聚集，加速 生理性止血及病理性血栓形成。 血小板的聚集血小板的聚集 血小板血小板與血小板血小板之間的互相粘著。 需要纖維蛋白原纖維蛋白原、Ca2+及血小板膜上血小板膜上GPb/a的 參與。在未受刺激的靜息血小板膜上的GPb/a 并不能與纖維蛋白原結合。在致聚劑的激活下， GPb/a分子上的纖維蛋白原受體暴露，在Ca2+ 的作用下纖維蛋白原纖維蛋白原可與之結合，從而連接相鄰的連接相鄰的 血小板血小板，充當聚集的橋梁，使血小板聚集成團。 GPb/a也參與粘附反應。與GPIb不同的是， GPb/a需要在活化的狀態(tài)下才能通

7、過與纖維蛋 白原或vWF因子結合而參與粘附反應 血小板的聚集血小板的聚集 在血小板的膜上血小板的膜上存在各種致聚劑致聚劑的相應受體受體，致聚劑與 之結合后，通常引起血小板內(nèi)第二信使的變化，通過一 系列細胞內(nèi)信息傳遞過程而導致血小板聚集。凡能減低減低 血小板內(nèi)血小板內(nèi)cAMP濃度濃度，提高游離Ca2+濃度的因素，均可促促 進血小板聚集進血小板聚集。 血小板釋放的TXA2具有強烈的聚集血小板聚集血小板和縮血管作用。 血小板內(nèi)無貯存，當血小板受到刺激而被激活時，血小 板內(nèi)的磷脂酶A2也被激活，進而裂解膜磷脂，游離出花生 四烯酸，后者在環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶的作用下生成前列腺素G2和 H2(PGC2和PGH

8、2), 并進一步在血小板的血栓烷合成酶的催 化下合成TXA2。TXA2可降低血小板內(nèi)可降低血小板內(nèi)cAMP的濃度的濃度，對血小 板的聚集有正反饋催進作用。 血小板的聚集血小板的聚集 生理性的致聚劑主要有：ADP、凝血酶凝血酶、TXA2、 、腎上腺素 、5-羥色胺、組胺、膠原等。病理性的致聚劑：細菌、 病毒、免疫復合物、藥物等。 血小板聚集反應的形式可因致聚劑的種類和濃度不同而 有所差異。例如，低濃度ADP引起的血小板聚集只出現(xiàn)第第 一聚集時相一聚集時相，并很快解聚；中等濃度ADP引起的聚集，在 第一時相結束和解聚不久，又出現(xiàn)不可逆不可逆的第二聚集時第二聚集時 相相，第二聚集時相的出現(xiàn)是由于血小

9、板釋放內(nèi)源性內(nèi)源性ADP所 致；高濃度ADP引起的聚集，由于第一聚集時相和第二聚 集時相相繼發(fā)生，只出現(xiàn)單一的不可逆性聚集。凝血酶凝血酶 所引起的血小板聚集與其相似，也呈劑量依賴方式。 血小板在血栓形成中的作用血小板在血栓形成中的作用 血小板血小板 血小板在血栓中的作用血小板在血栓中的作用 血小板參與血栓形成的許多環(huán)節(jié)，在血 栓形成過程中起核心作用。 1.血小板通過活化、黏附、聚集、釋放等形成白色 血栓。 2.參與血液凝固 激活的血小板為凝血因子提供必需 磷脂表面，參與因子X和凝血酶原的激活，促進凝 血酶原轉變?yōu)槟?，從而促進纖維蛋白的形成。 凝血過程凝血過程 凝血過程的三個期：1.凝血酶原

10、酶復合物（也 稱凝血酶原激活復合物/凝血活酶）形成期；2. 凝血酶形成期；3.纖維蛋白形成期。 凝血酶原復合物 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白 凝血過程凝血過程 凝血活酶形成期 內(nèi)源性凝血途徑 外源性凝血途徑 Y兩者的主要區(qū)別在于啟動方式和參與的凝血因 子不同。但兩條途徑并不各自完全獨立，兩條 途徑的某些凝血因子可以相互激活。 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Davie EW. THE JOURN

11、AL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 凝血過程 啟動階段: 由組織因子途徑啟動。FVIIa/TF復合物的形成 反饋激活FVII/TF，形成更多的FVIIa/TF。由于 TFPI的對FXa與FVIIa/TF的滅活作用，只能形成少 量凝血酶，不足以完成凝血過程。 放大階段: 少量凝血酶反饋地激活血小板與FXI、FVIII和 FV。通過內(nèi)源性途徑促使足量凝血酶生成與纖維 蛋白形成。 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM,

12、 et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48 IIa因子在血栓形成中的作用因子在血栓形成中的作用 1.凝血酶激活血小板，引起血小板釋放和聚 集?？梢詾槟蜃犹峁┓磻砻?，是大多 數(shù)動脈血栓的早期主要環(huán)節(jié)。 2.凝血酶激活FVIII和FV。通過內(nèi)源性途徑引 發(fā)大量凝血酶形成，從而促進大量纖維蛋白 生成。 血栓形成血栓形成 血小板與凝血系統(tǒng)在血栓形成中的聯(lián)系血小板與凝血系統(tǒng)在血栓形成中的聯(lián)系 動脈和靜脈系統(tǒng)血栓均始于始于內(nèi)皮損傷暴露的組織因子而 啟動了外源性凝血途徑外源性凝血途徑，隨后生成了少量凝血酶少量凝血酶（IIa因 子），早期生成

13、的IIa因子局部濃度低，并不直接纖維蛋 白原成為纖維蛋白，而是首先通過大量激活血小板首先通過大量激活血小板，為 進一步的血栓形成提供平臺提供平臺，隨后激活V因子和因子和VIII因子因子 （放大器），最后激活XI因子生成XIa因子。 此后，以血小板磷脂表面為反應平臺血小板磷脂表面為反應平臺，XIa因子進一步激 活IX因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子輔助下大量激活X 因子因子生成Xa，最終，Xa大量激活凝血酶原生成凝血酶大量激活凝血酶原生成凝血酶。 此時，早期生成的微量IIa經(jīng)過數(shù)級放大，產(chǎn)生了數(shù)量龐 大的IIa因子，迅速大量激活纖維蛋白原為纖維蛋白，最 終形成血栓。 血小板和凝血系統(tǒng)血

14、小板和凝血系統(tǒng) 血小板參與血栓形成的啟動 血小板黏附、聚集、釋放等形成白色血栓 血小板可以為凝血過程提供磷脂表面，促進凝血過程血小板可以為凝血過程提供磷脂表面，促進凝血過程 凝血酶可以激活大量血小板，使血小板釋放、聚集凝血酶可以激活大量血小板，使血小板釋放、聚集 凝血酶激活FVIII和FV，引發(fā)大量凝血酶形成，促進大 量纖維蛋白生成，形成纖維蛋白網(wǎng) 高流速、高流速、高度依賴血小板（白色血栓）高度依賴血小板（白色血栓） 動動 脈脈 預防和治療動脈系統(tǒng)血栓預防和治療動脈系統(tǒng)血栓 抗血小板抗血小板+ +抗凝治療抗凝治療 靜靜 脈脈 預防和治療靜脈系統(tǒng)血栓預防和治療靜脈系統(tǒng)血栓 抗凝治療為主抗凝治療為

15、主 低流速低流速 對血小板依賴程度很低對血小板依賴程度很低 血栓的類型血栓的類型 動脈系統(tǒng)血栓形成動脈系統(tǒng)血栓形成 高度依賴血小板 抗血小板+抗凝治療 心腔內(nèi)血栓形成心腔內(nèi)血栓形成 對血小板依賴介入動靜脈之間 高?；颊呖鼓委煘橹鳎臀；颊呖寡“逯委?靜脈系統(tǒng)血栓形成靜脈系統(tǒng)血栓形成 對血小板依賴較低 抗凝治療為主 抗血小板藥抗血小板藥 抗凝血藥抗凝血藥 纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥 溶解血栓溶解血栓 抗栓治療抗栓治療 抗血栓形成抗血栓形成 抗血小板藥物抗血小板藥物 環(huán)氧化酶抑制劑 阿司匹林 磷酸二酯酶抑制劑 西洛他唑(抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP濃度) ADP-受體拮抗劑 氯吡格雷（波

16、立維） 噻氯匹定（抵克力得） 血小板纖維蛋白原受體拮抗劑 糖蛋白(GP) IIb/IIIa拮抗劑阿昔單抗、替羅非班等 COX (環(huán)氧化酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素A2) 氯吡格雷 ASA COX ADP ADP C GPllb/llla (纖維蛋白原受體) 膠原、凝血酶、 TXA2 激活 TXA2 抗血小板制劑作用模式抗血小板制劑作用模式 1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209. 抑制作用抑制作用 促進作用促進作用 PGI2 PGI2 PGE1PGE1 促進促進 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 ATPATPcAMPcAMP5 5AMPA

17、MP PDEPDE 西洛他唑西洛他唑 Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa 貯藏顆粒貯藏顆粒 釋放釋放ADPADP，5 5羥色胺等羥色胺等 膜磷脂膜磷脂 花生四烯酸花生四烯酸 PGG2(H2)PGG2(H2) TXA2TXA2 二次聚集二次聚集 誘導血小板聚集誘導血小板聚集 引起血管收縮引起血管收縮 血栓素血栓素 合成酶合成酶 氯吡格雷氯吡格雷 阿司匹林阿司匹林 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶 纖維蛋白原纖維蛋白原 GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa 受體拮抗劑受體拮抗劑 細胞抗凝 PF3 體液抗凝 抗凝血酶 蛋白C系統(tǒng) 組織因子途徑抑制物 蛋白Z和蛋白Z依賴的蛋白酶抑制物 抑制FIXa，

18、FXa，F(xiàn)XIa，F(xiàn)XIIa 肝素 滅活5.8因子、限制活性10因子與血 小板結合、增強纖維蛋白溶解 凝血酶 血栓調節(jié)蛋白 抑制FXa ca2+ 抑制TF-a復合物 ca2+、 磷脂 調節(jié)FXa、FXIa 阻止血栓形成 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918 Douglas B.Cines.Chest 1986

19、;89;420-426 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25 Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962 ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New E

20、ngland Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Thank youThank you 1 1、血管壁改變 促凝劑前體變 化（即VWF， 釋放增加，膜 凝血調節(jié)蛋白 減少） 血 栓 動脈粥樣硬化 血管痙攣 血管內(nèi)膜增生、 內(nèi)皮細胞損傷、 功能障礙 高血壓 ET/NO 血小板的釋放或分泌血小板的釋放或分泌 血小板受到刺激后將

21、貯存在致密體致密體、- -顆粒顆?；蛉苊溉苊?體體內(nèi)的物質排出的現(xiàn)象。 從致密體釋放的物質主要有ADP、ATP、5-羥色胺 、Ca2+；從-顆粒釋放的物質主要有-血小板巨球 蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纖維蛋白原纖維蛋白原、血小 板因子(PF5)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等。此外， 臨時合成并即時釋放臨時合成并即時釋放的物質，如血栓素血栓素A2(TXA2)。 能引起血小板聚集的因素，多數(shù)能引起血小板釋放反 應。 血小板的粘附、聚集與釋放幾乎同時發(fā)生血小板的粘附、聚集與釋放幾乎同時發(fā)生。血小板 釋放的物質可以進一步促進血小板的活化聚集，加速 生理性止血及病理性血栓形成。 血小板的聚集血小板的聚集 血小板血小板與血小板血小板之間的互相粘著。 需要纖維蛋白原纖維蛋白原、Ca2+及血小板膜上血小板膜上GPb/a的 參與。在未受刺激的靜息血小板膜上的GPb/a 并不能與纖維蛋白原結合。在致聚劑的激活下， GPb/a分子上的纖維蛋白原受體暴露，在Ca2+ 的作用下纖維蛋白原纖維蛋白原可與之結合，