細胞凋亡與寄生蟲感染

1、細胞凋亡與寄生蟲感染 細胞凋亡與寄生蟲感染 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 概論 寄生蟲自身的凋亡 寄生蟲和宿主相互作用中的凋亡 抗寄生蟲藥物與寄生蟲細胞的凋 亡 細胞凋亡與寄生蟲感染 概論 概念概念 過程過程 機制機制 途徑途徑 細胞凋亡與寄生蟲感染 一 概念 概念概念 常見的常見的 誘導因素誘導因素 細胞凋亡與細胞細胞凋亡與細胞 壞死的區(qū)別壞死的區(qū)別 功能功能 形態(tài)學特點形態(tài)學特點 定義定義 細胞凋亡與寄生蟲感染 1 定義 細胞凋亡 維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定， 由基因控制的細胞自主的有序的死亡。 細胞凋亡與寄生蟲感染 細胞程序性死亡：細胞程序性死亡： 單個細胞受其內(nèi)在單個細胞受其內(nèi)在 基因編程的調(diào)節(jié)，基因編

2、程的調(diào)節(jié)， 通過主動的生化過通過主動的生化過 程而自殺死亡的過程而自殺死亡的過 程，側重于過程。程，側重于過程。 細胞凋亡：細胞細胞凋亡：細胞 死亡的一種方式，死亡的一種方式， 側重于形態(tài)和結果，側重于形態(tài)和結果， 形態(tài)學術語形態(tài)學術語。 細胞凋亡與寄生蟲感染 2 形態(tài)學特征 在凋亡過程中出現(xiàn)一系列形態(tài)特征，可在 細胞受到凋亡刺激后若干小時甚至若干日 后才出現(xiàn)，時間的長短取決于不同的組織 及不同性質(zhì)的刺激。 細胞凋亡與寄生蟲感染 染色質(zhì)的濃縮染色質(zhì)的濃縮 ，染色質(zhì)顆粒集中于核膜邊緣，染色質(zhì)顆粒集中于核膜邊緣， 核膜及細胞膜的內(nèi)陷核膜及細胞膜的內(nèi)陷 核碎裂成分離的片段，胞漿濃縮，細胞支架斷核碎裂

3、成分離的片段，胞漿濃縮，細胞支架斷 裂，形成凋亡小體裂，形成凋亡小體 鄰近細胞識別并吞噬凋亡小體，細胞內(nèi)的溶酶鄰近細胞識別并吞噬凋亡小體，細胞內(nèi)的溶酶 體酶降解凋亡小體體酶降解凋亡小體 細胞凋亡與寄生蟲感染 空泡化 固縮 出芽 邊聚 凋亡小體被吞噬降解 凋亡小體 細胞凋亡與寄生蟲感染 細胞凋亡與寄生蟲感染 淋巴細胞凋亡各期形態(tài)學變化 細胞凋亡與寄生蟲感染 細胞凋亡與寄生蟲感染 細胞凋亡與寄生蟲感染 細胞凋亡與寄生蟲感染 3 功能 多細胞生物發(fā)育過程中多余細胞的清除 腫瘤細胞或損傷細胞的清除 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中錯配或多余神經(jīng)元的清除 免疫系統(tǒng)細胞穩(wěn)態(tài)的維持 凋亡可作為細胞內(nèi)細菌和寄生蟲等的防御機

4、制 細胞凋亡與寄生蟲感染 4 細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別 壞死：細胞受到強壞死：細胞受到強 烈理化或生物因素烈理化或生物因素 作用引起細胞無序作用引起細胞無序 變化的死亡過程。變化的死亡過程。 凋亡：細胞對環(huán)凋亡：細胞對環(huán) 境的生理性、病理境的生理性、病理 性刺激信號、環(huán)境性刺激信號、環(huán)境 條件的變化或緩和條件的變化或緩和 性損傷產(chǎn)生的應答，性損傷產(chǎn)生的應答， 有序變化的死亡過有序變化的死亡過 程。程。 細胞凋亡與寄生蟲感染 細胞凋亡與寄生蟲感染 5 常見的誘導因素 生理性：細胞因子、激素、Ca+ 損傷性：細菌毒素、病毒、寄生蟲 感染 治療性：化學藥物、放射線等 細胞凋亡與寄生蟲感染 二 過程

5、接受凋亡信號 凋亡調(diào)控分子間的相互作用 蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的級聯(lián)反應 細胞凋亡與寄生蟲感染 三 途徑 粒酶B或穿孔素介導途徑 死亡受體參與而啟動的途徑 內(nèi)部信號啟動線粒體途徑 細胞凋亡與寄生蟲感染 CTL (TNF/Fas) (TNFR-1/Fas) 內(nèi)部信號啟動線粒體途徑 細胞凋亡與寄生蟲感染 TNF介導的介導的 細胞凋亡細胞凋亡 ？ 細胞凋亡與寄生蟲感染 FAS 介導介導 的的 細胞細胞 凋亡凋亡 細胞凋亡與寄生蟲感染 細 胞 色 素 釋 放 引 起 的 凋 亡 DNA/應激 細胞凋亡與寄生蟲感染 四 機制 凋亡的相關基 因和相關分子 凋亡信號轉(zhuǎn)導 的調(diào)節(jié) 細胞凋亡

6、與寄生蟲感染 一 凋亡的相關基因 秀麗新桿線蟲模型 果蠅模型 哺乳動物模型 細胞凋亡與寄生蟲感染 1 秀麗新桿線蟲模型 ced-3、ced-4啟 動和執(zhí)行凋亡中起 重要作用 ced-9抑制凋亡發(fā) 生，拮抗ced-3、 ced-4殺細胞作用 ced-2、ced-5、 ced-10可識別死細 胞表面非特異性變 化 ced-1、ced-8可 控制死細胞特異標 志的表達 ced-6、ced-7控 制吞噬細胞表面受 體識別 nuc-1控制DNA核 酸內(nèi)切酶活性 細胞凋亡與寄生蟲感染 秀麗新桿線蟲 細胞凋亡與寄生蟲感染 2 果蠅模型 果蠅的凋亡基因(rpr) 對啟動果蠅的凋亡起中心控制作用。 rpr基因斷

7、裂，從而抑制胚胎發(fā)育過程中應正常發(fā)生的 凋亡。rpr的mRNA在將發(fā)生凋亡的細胞中表達。 細胞凋亡與寄生蟲感染 3 哺乳動物模型 促進凋亡分子: c-myb、c-myc、 p53、MyD118、 GADD45、Bcl-Xs、 Bax、Fas/Apo-1、 Yama/cpp32等 抑制凋亡分子: bcl-2、bcl-X1、 Mcl-1、MyD116等 許多編碼凋亡抑 制因子蛋白的基因 由轉(zhuǎn)錄因子、核轉(zhuǎn) 錄因子B（NF- B ）調(diào)控轉(zhuǎn)錄 細胞凋亡與寄生蟲感染 二 凋亡信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié) 死亡受體功能的調(diào)節(jié) 凋亡酶體功能的調(diào)節(jié) 胱天冬酶活性的調(diào)節(jié) 線粒體對半胱天冬酶活性的影響 Bcl-2同源蛋白家族對信

8、號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié) 細胞凋亡與寄生蟲感染 1 死亡受體功能的調(diào)節(jié) Fas受體的功能可為Myc蛋白活化。 TNFR-1的功能可被死亡結構域靜息子 (SODD)抑制 SODD的持續(xù)、結構性表達同樣可以抑 制DR3凋亡信號的轉(zhuǎn)導 。 細胞凋亡與寄生蟲感染 2 凋亡酶體功能的調(diào)節(jié) 某些病毒蛋白與凋亡酶體的結合將導致Fas 和TNFR-1介導的凋亡信號轉(zhuǎn)導抑制，使表 達死亡受體的細胞凋亡受抑。 細胞凋亡與寄生蟲感染 3 胱天冬酶活性的調(diào)節(jié) 細胞外基質(zhì)中的整合素識別三肽RGD ，正 常狀態(tài)下介導整合素與ECM之間的信號轉(zhuǎn) 導并使細胞維持于生存狀態(tài)，組織損傷過 程中由ECM釋放RGD使整合素與ECM之間 的信號聯(lián)

9、系中斷，導致細胞凋亡。 細胞凋亡與寄生蟲感染 在合成ECM的過程中，釋放的可溶性RGD 片段可直接激活caspase-3，從而誘導細胞 凋亡的發(fā)生。 細胞凋亡與寄生蟲感染 4 線粒體對半胱天冬酶活性的影響 釋放細胞色素C，參與凋亡酶體的 構成，誘導初始半胱天冬酶原的活 化。 釋放細胞色素C或其內(nèi)部儲存的半 胱天冬酶，直接參與凋亡信號的轉(zhuǎn) 導。 基質(zhì)的擴張影響骨架蛋白的結構， 間接調(diào)控半胱天冬酶原活性。 細胞凋亡與寄生蟲感染 5 Bcl-2同源蛋白家族對信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié) Bcl-2同源蛋白家族是細胞凋亡信號 轉(zhuǎn)導的主要調(diào)節(jié)者 同源蛋白有15種，每種至少包含四 段Bcl-2家族同源序列（BH1 BH

10、4）。 按結構和功能分為兩大類：前凋亡 蛋白和抗凋亡蛋白 細胞凋亡與寄生蟲感染 其它與細胞凋亡有關的因素 氧化應激 ATP水平 干擾素 腫瘤壞死因子 轉(zhuǎn)化生長因子 白細胞介素 NO 細胞凋亡與寄生蟲感染 寄生蟲自身的凋亡現(xiàn)象寄生蟲自身的凋亡現(xiàn)象 常見誘導因素常見誘導因素 NO 熱休克 環(huán)孢霉素A 地塞米松 H2O2 外界因素可促進或抑制細胞凋亡 細胞凋亡與寄生蟲感染 寄生蟲和宿主相互作用中的凋亡現(xiàn)象寄生蟲和宿主相互作用中的凋亡現(xiàn)象 寄生蟲感染后，對宿主往往產(chǎn)生不同程度的損害， 殺傷宿主細胞或誘導宿主細胞發(fā)生凋亡。尤其是 胞內(nèi)寄生蟲感染后，宿主感染細胞的凋亡可同時 消除胞內(nèi)寄生蟲，降低蟲負荷。

11、促進宿主細胞的凋亡 細胞凋亡與寄生蟲感染 枯氏錐蟲感染誘導的T細胞介導的免疫抑制機制 是：通過TCR-CD3途徑，選擇性激活CD4+T細胞 死亡。 細胞凋亡與寄生蟲感染 在瘧疾感染的急性階段,脾臟的 T 細胞、B細胞和 巨噬細胞數(shù)明顯減少,而凋亡的細胞數(shù)明顯增多,并 且脾臟的Fas和FasL也明顯增高,所以，脾臟的T 細胞、B細胞和巨噬細胞數(shù)減少是由Fas和FasL介 導的細胞凋亡所致。 細胞凋亡與寄生蟲感染 微小隱孢子蟲可以經(jīng)自分泌和旁分泌兩種途徑,通 過Fas/FasL依賴的機制誘導膽道上皮細胞的凋亡, 這些可能與膽管隱孢子蟲病患者膽管炎的發(fā)病機 制和治療有關。 細胞凋亡與寄生蟲感染 Kh

12、an等以1/5半數(shù)致死量的弓形蟲感染小鼠,在第 7天時分離小鼠的脾CD4+T細胞,電泳檢測細胞染 色體DNA呈梯帶狀,表現(xiàn)出典型的凋亡現(xiàn)象。 細胞凋亡與寄生蟲感染 2 抑制宿主細胞凋亡 弓形蟲感染,既可誘導宿主的CD4+T細胞和巨噬細 胞的凋亡,同時也可抑制宿主細胞的凋亡。 Moore等發(fā)現(xiàn)杜氏利什曼原蟲可抑制骨髓衍生的 巨噬細胞凋亡,這有利于原蟲在巨噬細胞內(nèi)大量繁 殖。 細胞凋亡與寄生蟲感染 Shimada等研究發(fā)現(xiàn),克氏錐蟲感染可抑制死亡受 體( Fas) 介導的凋亡過程中某一早期階段。 Aoki 等則發(fā)現(xiàn),克氏錐蟲半胱氨酸蛋白酶能夠刺 激精氨酸酶-2 ,從而抑制宿主心肌細胞的凋亡。 細胞

13、凋亡與寄生蟲感染 阻斷宿主細胞凋亡的兩類分子 熱休克蛋白家 族：它能夠加 重寄生蟲的感 染,并能夠直接 機械地干擾細 胞死亡分子。 NF-B家族： 它是一種轉(zhuǎn)錄 因子,能夠調(diào)節(jié) 凋亡抑制分子 的轉(zhuǎn)錄。 細胞凋亡與寄生蟲感染 抗寄生蟲藥物與寄生蟲細胞的凋亡抗寄生蟲藥物與寄生蟲細胞的凋亡 苯丙咪唑?qū)纳跃€蟲的效應機制涉及到通過 微管解聚的腸分泌小泡運輸抑制。 芬苯達唑治療引起羔羊的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲的病理 變化僅局限于前腸 ，它在前腸中把控制頂分泌 小泡內(nèi)容物、DNA片段和組織分解作為凋亡效 應因子的機制。 細胞凋亡與寄生蟲感染 硝苯唑可控制枯氏錐蟲感染引起的胸腺嚴重異 常，明顯阻止胸腺細胞損失以及相

14、關的CD4和 CD8雙陽性胸腺細胞的耗竭。 米替福新是一種潛在的口服治療人杜氏利什曼 原蟲感染引起的內(nèi)臟型利什曼原蟲病的藥物。它 對杜氏利什曼原蟲前鞭毛體能夠誘導細胞凋亡。 細胞凋亡與寄生蟲感染 非洲錐蟲病或昏睡病的嚴重性與炎性介導因子， 包括TNF-和NO誘導劑濃度增加有關。 橡黃素是一種潛在的免疫調(diào)節(jié)性黃酮類化合物， 直接誘導布氏錐蟲死亡，不影響正常細胞活性。 它通過凋亡直接促進布氏錐蟲岡比亞種的死亡 細胞凋亡與寄生蟲感染 結語 細胞內(nèi)寄生蟲從宿主細胞受益的途 徑是：細胞持續(xù)提供寄生蟲生長所 必需的營養(yǎng)并且保護細胞內(nèi)寄生蟲 免受宿主免疫系統(tǒng)的快速和直接攻 擊。因此，寄生蟲通過抑制宿主細 胞凋亡機制來延長感染細胞的壽命 是合乎邏輯的解釋。 細胞凋亡與寄生蟲感染 在免疫功能不