《胰島素的臨床應(yīng)用》

1、1 胰島素的臨床應(yīng)用胰島素的臨床應(yīng)用 2 什么是糖尿病？什么是糖尿病？ 糖尿病是一組由遺傳遺傳和環(huán)境環(huán)境因素相互作用而 引起的臨床綜合征。 高血糖高血糖是其主要特征。 糖尿病整個(gè)問題的中心是糖分無法在體內(nèi)被 “消化”或“儲存起來”，其中的關(guān)鍵是胰胰 島素島素的作用出現(xiàn)了問題。 表現(xiàn)為胰島素的絕對絕對或相對不足相對不足，以及靶細(xì) 胞對胰島素的敏感性降低敏感性降低，導(dǎo)致糖、蛋白質(zhì) 、脂肪等一系列代謝紊亂代謝紊亂。 3 治療治療 治療目標(biāo) （1）糾正代謝紊亂，消除臨床癥狀，維持良好的 營養(yǎng)狀況及正常的生活質(zhì)量與工作能力，保障正 常的生長發(fā)育 （2）防止急性代謝紊亂發(fā)生 （3）預(yù)防、延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)

2、生、發(fā)展 治療措施： 飲食、運(yùn)動、藥物、教育、血糖監(jiān)測 4 糖尿病的胰島素治療糖尿病的胰島素治療 5 胰島素結(jié)構(gòu)胰島素結(jié)構(gòu) 胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素 分子量為5734道爾頓 A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸 酸性，等電點(diǎn)為5.3 不同物種的胰島素，氨基酸組成不同 6 不同物種胰島素氨基酸組成上的差別 B30B30A8A8A10A10 人胰島素人胰島素蘇氨酸蘇氨酸蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸異亮氨酸 豬胰島素豬胰島素丙氨酸丙氨酸蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸異亮氨酸 牛胰島素牛胰島素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸纈氨酸纈氨酸 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTy

3、rGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 1510 15 21 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S 7 胰島素的歷史胰島素的歷史 1921年Banting 等人給切除胰腺的狗注射了胰腺提取物 ，血糖水平有明顯下降 1922年首例臨床使用：14歲的男孩，處于死亡邊緣， 接受純化的胰腺提取物注射-血糖正常，生存到27歲 開創(chuàng)人類胰島素治療的先河，挽救了無數(shù)糖尿病病人生命 1923

4、年開始生產(chǎn)第一代胰島素制品（RI），主要是從 動物（豬或牛）的胰腺提取并純化而成。 8 胰島素的歷史胰島素的歷史 1935年用重結(jié)晶法制備出結(jié)晶胰島素第二代胰島素 1936年制備出中性魚精蛋白胰島素 Neutral Protamine insulin Hagedorn (NPH) 胰島素與魚精蛋白結(jié)合后，胰島素的作用持續(xù)時(shí)間可以被有 效地延長，稱為中效胰島素，又將其稱為NPH。 魚精蛋白與胰島素二者的量相匹配，魚精蛋白無多余，只需 加微量的鋅使制劑穩(wěn)定 NPH與RI混合應(yīng)用時(shí)，由于無多余的魚精蛋白，故RI不被吸 附，以短效形式存在 9 胰島素的歷史胰島素的歷史 制備出魚精蛋白鋅胰島素 Prot

5、amine Zine Insulin （PZI） 屬長效制劑 魚精蛋白有過剩，需有過量鋅使制劑穩(wěn)定； 如PZI與RI混合，有一部分RI被魚精蛋白吸附而變?yōu)榫徯?10 胰島素的歷史胰島素的歷史 80年代通過基因工程生產(chǎn)出人胰島素人胰島素 是將人胰島素基因植入到酵母或大腸桿菌中，酵母 或桿菌生長繁殖時(shí)就會產(chǎn)生人胰島素 11 胰島素的歷史胰島素的歷史 90年代胰島素類似物胰島素類似物： 將胰島素肽鏈上的個(gè)別氨基酸次序進(jìn)行改變或胰島 素肽鏈末端的氨基酸用新的氨基酸取代，使胰島素 分子形成多聚體的特性改變，從而明顯加速或延緩 了胰島素的皮下吸收速度，使胰島素皮下注射更能 夠模擬生理性胰島素分泌。 12

6、胰島素類似物胰島素類似物 1、速效胰島素類似物 賴脯胰島素（Lispro，優(yōu)泌樂） B28脯氨酸與B29位賴氨酸互換，呈單體存在 門冬胰島素 (Aspart，諾和銳) B28以天門冬氨酸取代脯氨酸，皮下注射后迅速成為單體 2、長效胰島素類似物 地特胰島素（Detemir） B鏈29位上增加一個(gè)十四碳烷酰基，與血漿白蛋白結(jié)合 甘精胰島素（Glargine） A鏈21位以甘氨酸取代天門冬氨酸，B鏈30位加上兩個(gè)精氨酸 13 速效胰島素類似物速效胰島素類似物 14 常規(guī)人胰島素常規(guī)人胰島素 迅速解離迅速解離 胰島素類似物胰島素類似物 Aspart，Lispro 峰值時(shí)間峰值時(shí)間=80120 分分 峰

7、值時(shí)間峰值時(shí)間=4050 分分 毛細(xì)血管壁毛細(xì)血管壁 皮下組織皮下組織 15 長效胰島素類似物長效胰島素類似物 來得時(shí)來得時(shí) Gly Asn - A-鏈鏈 15152025 15101520 3010 ArgArg B-鏈鏈 延長延長 替換替換 在人胰島素在人胰島素A21位由位由甘甘氨酸替代天門冬氨酸，氨酸替代天門冬氨酸，B31- B32增加了增加了2個(gè)個(gè)精精氨酸。氨酸。 16 來得時(shí)來得時(shí) 2424小時(shí)有效小時(shí)有效的作用機(jī)制的作用機(jī)制 澄清溶液澄清溶液 (pH 4.0) 皮下皮下(pH 7.4)注射后沉注射后沉 淀析出淀析出 六聚體緩慢釋放六聚體緩慢釋放 作用時(shí)間持久達(dá)作用時(shí)間持久達(dá)24小時(shí)

8、小時(shí) 澄清溶液澄清溶液 pH4 pH 7.4 微顆粒微顆粒 分解分解 毛細(xì)血管毛細(xì)血管 胰島素吸收入血胰島素吸收入血 六聚體六聚體二聚體二聚體單聚體單聚體 10-3 M10-5M10-8 M 17 目前臨床常用的胰島素分類目前臨床常用的胰島素分類 按來源不同分類 按藥效時(shí)間長短分類 按胰島素純度分類 按胰島素濃度分類 18 常用胰島素劑型常用胰島素劑型 動物胰島素動物胰島素 人胰島素人胰島素 （基因胰島素）（基因胰島素） 豬胰島素豬胰島素（普通胰島素，長效胰島素）（普通胰島素，長效胰島素） 牛胰島素牛胰島素 諾和靈（丹麥）諾和靈（丹麥） 優(yōu)泌林（美國）優(yōu)泌林（美國） 甘舒霖（中國）甘舒霖（中國

9、） 胰島素類似物胰島素類似物 超長效胰島素類似物超長效胰島素類似物（來得時(shí)）（來得時(shí)） 超短效胰島素類似物超短效胰島素類似物（諾和銳）（諾和銳） 雙相胰島素類似物雙相胰島素類似物（諾和銳（諾和銳30） （我國不用）（我國不用） 19 常用胰島素劑型常用胰島素劑型 20 常用胰島素劑型常用胰島素劑型 21 常用胰島素劑型常用胰島素劑型 22 諾和靈、諾和銳種類諾和靈、諾和銳種類 Novolin 23 常用胰島素制劑和作用特點(diǎn)常用胰島素制劑和作用特點(diǎn) 胰島素制劑胰島素制劑起效時(shí)間起效時(shí)間峰值時(shí)間峰值時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間作用持續(xù)時(shí)間 短效胰島素（短效胰島素（RI）1560min24h58h 速效胰島素類

10、似物（速效胰島素類似物（門冬胰島素門冬胰島素）1015min12h46h 速效胰島素類似物（賴脯胰島素）速效胰島素類似物（賴脯胰島素）1015min11.5h45 中效胰島素（中效胰島素（NPH）2.53h57h1316h 長效胰島素（長效胰島素（PZI）34h810h長達(dá)長達(dá)20h 長效胰島素類似物長效胰島素類似物(甘精胰島素甘精胰島素)23h無峰無峰長達(dá)長達(dá)30h 預(yù)混胰島素（預(yù)混胰島素（HI 30R,HI 70/30） 預(yù)混胰島素（預(yù)混胰島素（HI 50R） 0.5h 0.5h 2-12h 23h 1424h 1024h 預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物 ( 預(yù)混預(yù)混門冬胰島素門冬胰島素

11、30) 1020 min1-4h1424h 預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物 (預(yù)混賴脯胰島素預(yù)混賴脯胰島素25) 15min1.53h1624h Joslin糖尿病學(xué)（第14版） 24 胰島素治療胰島素治療 胰島素治療是控制高血糖的重要手段 胰島素治療的患者需加強(qiáng)教育 堅(jiān)持生活方式干預(yù) 自我血糖監(jiān)測 低血糖危險(xiǎn)因素、癥狀和自救措施 25 胰島素使用適應(yīng)胰島素使用適應(yīng)證證 1型糖尿病 2型糖尿病 口服藥無效者(FBS7.8mmol/L或HbA1C8%時(shí)) 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染、外傷、手術(shù)等) 伴慢性消耗性疾病：結(jié)核病、癌癥和肝硬化等 肝腎功能衰竭 新診斷的糖尿病空腹血糖1

12、3.9mmol/L 妊娠糖尿病 各種繼發(fā)性糖尿病 (胰腺切除、腎上腺皮質(zhì)激素增多癥、慢性胰腺炎等） 26 胰島素治療的方案胰島素治療的方案 補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療 替代治療替代治療 短程治療短程治療 晚睡前補(bǔ)充胰島素的建議晚睡前補(bǔ)充胰島素的建議 繼續(xù)白天口服降糖藥物。繼續(xù)白天口服降糖藥物。 晚晚10點(diǎn)注射中效或長效胰島素。點(diǎn)注射中效或長效胰島素。 初始劑量為初始劑量為 0.2 U/kg 監(jiān)測血糖監(jiān)測血糖 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在 2-4u 空腹血糖控制在空腹血糖控制在 4-8 mmol/L(個(gè)體化個(gè)體化) 28 胰島素治療的方案胰島素治療的方案 補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療 替代治

13、療替代治療 短程治療短程治療 胰島素補(bǔ)充治療胰島素補(bǔ)充治療 替代治療替代治療 外源胰島素用量接近胰島素生理分泌量外源胰島素用量接近胰島素生理分泌量 （40 U/日）時(shí)改成胰島素替代治療。日）時(shí)改成胰島素替代治療。 ?？诜堤撬幫？诜堤撬幰葝u素替代治療。胰島素替代治療。 替代治療的方案選擇替代治療的方案選擇 兩次注射兩次注射/ /日日 方法：方法：起始的胰島素劑量一般為起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6 U/kg體體 重重/日，按日，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前的比例分配到早餐前和晚餐前 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：簡單，午餐前不注射，適合上班上學(xué)者簡單，午餐前不注射，適合上班上學(xué)者 缺點(diǎn)缺點(diǎn)： 1）

14、早餐后）早餐后2h血糖滿意時(shí)血糖滿意時(shí)11Am左右低血糖；左右低血糖； 2）午飯后血糖很難控制）午飯后血糖很難控制 3）晚餐前）晚餐前NPH過量前半夜低血糖過量前半夜低血糖 NPH不足不足FPG控制不滿意控制不滿意 兩次預(yù)混或自己混合兩次預(yù)混或自己混合R中長效中長效 接近生理狀態(tài)接近生理狀態(tài), ,上午和下午控制好。上午和下午控制好。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 量大時(shí)量大時(shí) 12Am-3Am低血糖低血糖 NPH晚餐前晚餐前 量小時(shí)量小時(shí) FBG控制不好控制不好 替代治療的方案選擇替代治療的方案選擇三次注射三次注射/ /日日 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R + NPH (30R或或50R

15、) 替代治療的方案選擇替代治療的方案選擇 經(jīng)典的胰島素替代模式。經(jīng)典的胰島素替代模式。 缺點(diǎn)：注射次數(shù)過多，缺點(diǎn)：注射次數(shù)過多， 患者不愿接受，患者不愿接受， 難以長期堅(jiān)持。難以長期堅(jiān)持。 四次注射四次注射/ /日日 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前 R R R NPH 兩次兩次NPH占占3050日劑量，三次日劑量，三次R占其余部分。占其余部分。 皮下注射給藥方式中最符合生理模式的給藥方式。皮下注射給藥方式中最符合生理模式的給藥方式。 替代治療的方案選擇替代治療的方案選擇五次注射五次注射/ /日日 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前 R R R NPH NPH

16、 需要更多次數(shù)的胰島素注射給藥：胰島素泵治療。需要更多次數(shù)的胰島素注射給藥：胰島素泵治療。 34 胰島素治療的方案胰島素治療的方案 補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療 替代治療替代治療 短程治療短程治療 35 胰島素的短程治療胰島素的短程治療 目前主要用于糖尿病初診、高血糖的治療目前主要用于糖尿病初診、高血糖的治療 多應(yīng)用胰島素替代的強(qiáng)化治療方案多應(yīng)用胰島素替代的強(qiáng)化治療方案 應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療療34周，可誘導(dǎo)周，可誘導(dǎo)T2DM“蜜蜜 月期月期”，以后停用胰島素，生活方式控制和少量，以后停用胰島素，生活方式控制和少量 口服降糖藥，可以維持較長時(shí)間血糖良好控制口服降糖藥，可以維持較長時(shí)間血糖良好控

17、制 36 胰島素初始劑量的確定與分配胰島素初始劑量的確定與分配 一日總量（空腹血糖克數(shù)0.1）23 體重公斤數(shù) 1型病人按0.50.8u/Kg體重；2型初始劑量按0.3 0.8u/Kg體重 一般從每日每日1824 1824 單位開始單位開始 開始胰島素治療時(shí)宜用短效胰島素，初始劑量宜小 根據(jù)具體病情估計(jì)，做到個(gè)體化 37 胰島素治療方案的調(diào)整胰島素治療方案的調(diào)整 主要依據(jù)血糖監(jiān)測 空腹、三餐后2小時(shí)、睡前22:00（五點(diǎn)監(jiān)測法） 必要時(shí)監(jiān)測其他時(shí)間點(diǎn) 調(diào)整幅度： 每次調(diào)整26單位 調(diào)整目標(biāo)： 空腹血糖4.46.1 mmol/L （老年人7.8） 餐后血糖4.47.8 mmol/L （老年人11

18、.1） 睡前血糖5.67.8 mmol/L 38 胰島素治療常見的不良反應(yīng)胰島素治療常見的不良反應(yīng) 低血糖反應(yīng)： 劑量過大，進(jìn)食少或運(yùn)動 過敏反應(yīng) 胰島素引起局部反應(yīng)： 注射部位皮膚紅腫、發(fā)癢、皮下硬結(jié) 屈光不正 胰島素浮腫 體重增加 39 傳統(tǒng)注射器傳統(tǒng)注射器 筆形注射器筆形注射器 高科技電子給藥器高科技電子給藥器 胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展胰島素注射系統(tǒng)的發(fā)展 1922年年 1985年年 1999年年 胰島素泵胰島素泵 40 持續(xù)皮下胰島素輸注持續(xù)皮下胰島素輸注 Continuous Subcutaneous Insulin Infusion CSII 胰島素泵能模擬正常胰腺的胰島素分泌模式，胰

19、島素泵能模擬正常胰腺的胰島素分泌模式， 持續(xù)持續(xù)24小時(shí)向患者體內(nèi)輸入微量胰島素小時(shí)向患者體內(nèi)輸入微量胰島素 41 胰島素泵發(fā)展歷程胰島素泵發(fā)展歷程 在過去的20年中，超過30家公司進(jìn)行過 胰島素泵的研制和生產(chǎn) 42 43 44 世界上最小的帶泵者 -5周大的嬰兒 45 n傳呼機(jī)大小，輕便。傳呼機(jī)大小，輕便。 n接收來自葡萄糖感應(yīng)探頭的接收來自葡萄糖感應(yīng)探頭的 信號，將每五分鐘的平均血信號，將每五分鐘的平均血 糖值存儲起來。糖值存儲起來。 n每天用四次以上的指血值加每天用四次以上的指血值加 以校準(zhǔn)以校準(zhǔn) n佩帶三天佩帶三天 (72 hrs) n每天自動記錄每天自動記錄288個(gè)血糖值個(gè)血糖值 血

20、糖記錄器血糖記錄器 CGM 46 血糖監(jiān)測和胰島素分泌的聯(lián)動血糖監(jiān)測和胰島素分泌的聯(lián)動 47 雙雙C 閉環(huán)發(fā)展的四個(gè)階段閉環(huán)發(fā)展的四個(gè)階段: 雙雙C體外開環(huán)系統(tǒng)體外開環(huán)系統(tǒng) 雙雙C體外半閉環(huán)系統(tǒng)體外半閉環(huán)系統(tǒng) 雙雙C人工胰人工胰-外置閉環(huán)外置閉環(huán) 雙雙C人工胰人工胰-內(nèi)置閉環(huán)內(nèi)置閉環(huán) 48 植入下腹部的植入下腹部的 皮膚下面，并皮膚下面，并 向腹膜腔輸送向腹膜腔輸送 胰島素胰島素 植入式傳感器植入式傳感器 ( (位于靜脈內(nèi)位于靜脈內(nèi)) ) 與一個(gè)植入式與一個(gè)植入式 泵連接泵連接 植入式泵植入式泵 系統(tǒng)預(yù)期具備系統(tǒng)預(yù)期具備 一種高級算法一種高級算法 ，自動調(diào)節(jié)血，自動調(diào)節(jié)血 糖控制能力糖控制能力

21、 植入式人工植入式人工 胰腺胰腺 長期傳感器系統(tǒng)長期傳感器系統(tǒng) 1 Investigational use only. Not reviewed for safety and efficacy by the United States Food and Drug Administration. 2 Future product concept not currently available for investigational use. Has not been reviewed by the U.S. FDA. 系統(tǒng)預(yù)期將會系統(tǒng)預(yù)期將會 使用實(shí)時(shí)讀數(shù)使用實(shí)時(shí)讀數(shù) 控制胰島素的控制胰島素的

22、輸注輸注 植入式泵和植入式泵和 長期傳感器長期傳感器 CGM+CSII: 雙雙C人工胰人工胰-內(nèi)置閉環(huán)內(nèi)置閉環(huán) 49 胰島素的非注射劑型胰島素的非注射劑型吸入胰島素吸入胰島素 把藥制成極細(xì)的粉末，再使用特殊的裝置吸到肺 中。由于胰島素是外來的蛋白質(zhì)，容易造成氣管 損傷。 吸入型胰島素2年前已經(jīng)在美國上市了，但讓人 遺憾的是，由于存在肺癌風(fēng)險(xiǎn)，該藥被美國食品 和藥品管理局（FDA）加了黑框警告，已于去年 退出了市場。 目前還有新的產(chǎn)品在研發(fā)之中。 50 胰島素的非注射劑型胰島素的非注射劑型口服胰島素口服胰島素 胰島素是蛋白質(zhì)多肽類藥物，如果口服，在消化道 內(nèi)會被蛋白水解酶分解、消化，失去生物學(xué)活性； 口服胰島素制劑的研究結(jié)果表