急性藥物性肝損傷診治建議

1、 急性藥物性肝損傷診治建議（草案）急性藥物性肝損傷診治建議（草案） 中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組 在已上市應(yīng)用的化學性或生物性藥物中，有1100種以上具 有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有 導致肝損傷的可能。其中，急性肝損傷是藥物性肝病最常見的 發(fā)病形式，約占報道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生 命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭。 急性藥物性肝損傷的定義和分型 急性藥物性肝損傷是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害， 病程一般在3個月以內(nèi)，膽汁淤積型肝損傷病程較長，可超過1年。 根據(jù)用藥后發(fā)生血清生化檢測異常情況，將肝損傷定義為血清丙 酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或結(jié)合膽

2、紅素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬 氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TB)同時升高，且其 中至少有1項升高至正常值上限2倍以上。 根據(jù)用藥后血清酶升高的特點，采用國際共識意見的分類標 準將藥物相關(guān)性急性肝損傷分為3種類型。 肝細胞性損傷(hepatocellular injury)： 主要表現(xiàn)為ALT水平明顯升高，常先于TB水平升高和顯 著大于ALP升高水平，其臨床診斷標準為血清ALT 升高至 少超過正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALTALP升高 倍數(shù)比值 5。 膽汁淤積性肝損傷(cholestatic liver injury)： 主要表現(xiàn)為ALP水平

3、升高先于轉(zhuǎn)氨酶，或者ALP水平升高比轉(zhuǎn)氨酶水平升 高更明顯，其臨床診斷標準是血清ALP活性超過正常值上限2倍，血清ALT 正常；或ALTALP升高倍數(shù)比值 2。 混合性肝損傷：即血清ALT 和ALP水平同時升高，其中ALT水平升高必 須超過正常值上限2倍，ALTALP升高倍數(shù)比值在25之間。 藥物誘導的肝細胞性損傷時，有明顯臨床意義的肝臟血清檢測情況是： ALT水平升高超過正常范圍上限的810倍，可明確肝臟實質(zhì)細胞受到 損傷。 藥物誘發(fā)的肝細胞性黃疸預后較差，其血清檢測征象是用藥后血清 ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常 。 既往無肝硬化，在26周內(nèi)出現(xiàn)肝功能

4、惡化而導致的凝血功能障礙(凝 血酶原時間國際標準化比值INR 15)及任何程度的意識改變(肝性腦 病)，則定義為急性肝功能衰竭(acute liver failure)有緊急肝移植的 指征。 急性藥物性肝損傷的主要臨床分析內(nèi)容及其診斷線索 1是否完全排除肝損傷的其他病因? 2是否具有急性藥物性肝損傷血清學指標改變的時序特征? 藥物暴露必須出現(xiàn)在肝損傷發(fā)生前，才能考慮藥物誘發(fā)肝損 傷。 3肝損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)特征? 臨床診斷標準臨床診斷標準 有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷 的潛伏期一般在59O d內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可 90 d。停藥后出現(xiàn)肝細胞損傷

5、的 潛伏期 15 d，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷的潛伏期 30 d。 有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程：肝細胞損傷型的血清 ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 5O(高度提示)，或30 d內(nèi)下降 5O% (提 示)；膽汁淤積型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O%。 必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。 再次用藥反應(yīng)陽性：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升高 至少大于正常值上限的2倍。 符合以上診斷標準的 + ，或前3項中有2項符合，加上第項， 均可確診為藥物性肝損傷。 排除標準 不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥 后發(fā)生肝損傷的間期 15 d，發(fā)生膽汁

6、淤積型或混合性肝損傷 3O d(除 慢代謝藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標不能迅速恢復。在肝細胞損傷型中，血清ALT 峰值水平在30 d內(nèi)下降 5O %；在膽汁淤積型中，血清ALP或TB峰值水平 在180 d內(nèi)下降 5O 。 有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。 如果具備第 項，且具備第 、 項中的任何1項，則認為藥物與肝 損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝損傷。 疑似病例疑似病例 建議采用國際共識意見的RUCAM 評分系統(tǒng)進行量化評估： 治療方法治療方法 急性藥物性肝損傷缺乏特異的治療措施。輕者在停藥后或經(jīng)一般對癥處 理后可很快好轉(zhuǎn)，重者則需住院治療。 對于有明顯臨床表現(xiàn)和(或)出現(xiàn)中毒癥狀的患者，宜嚴密監(jiān)護病情的發(fā) 展，并采取以下措施： 治療的關(guān)鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，且也應(yīng)盡可能避 免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和(或)藥物作用屬 于同一類的藥物。 誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導瀉，并加用吸附劑，以 清除胃腸內(nèi)殘留的藥物，可采取血液透析、利尿等措施，以促進其排泄 和清除。 加強支持療法，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，促進 肝細胞再生。 劑和(或)防治肝損傷藥物(如還原型谷胱甘肽、 腺苷蛋氨酸、甘草酸銨 、必需磷脂等)。目前認為，早期應(yīng)用N_乙酰半胱氨酸可有效治療乙酰氨 基酚中毒性肝損傷，對于明顯淤膽或瘙癢患者可應(yīng)用熊去氧膽酸。防治 肝損傷藥