抗心絞痛藥概述

1、抗心絞痛藥抗心絞痛藥 Antianginal Drugs DEPARTEMENT DE PHARMACOLOGIEDEPARTEMENT DE PHARMACOLOGIE 一、概述一、概述 心絞痛心絞痛是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的常見癥是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的常見癥 狀，是由于冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時狀，是由于冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時 的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。 表現(xiàn)：表現(xiàn)：胸骨后及心前區(qū)陣發(fā)胸骨后及心前區(qū)陣發(fā) 性壓榨性絞痛或悶痛放射至左上肢性壓榨性絞痛或悶痛放射至左上肢 病理生理機(jī)制：病理生理機(jī)制： 1. 1. 心肌需氧心肌需氧

2、冠脈供氧，致心肌冠脈供氧，致心肌 暫時性缺血缺氧。暫時性缺血缺氧。 2. 2. 冠脈痙攣冠脈痙攣 3. 3. 動脈斑塊破裂動脈斑塊破裂 4. 4. 血小板聚集、血栓形成血小板聚集、血栓形成 冠狀動脈冠狀動脈 (狹窄狹窄, 痙攣痙攣) 供血供血 (供氧供氧 ) 灌流減少灌流減少 收縮力減弱收縮力減弱 運動運動, 情緒緊張情緒緊張, 交感張力增加交感張力增加 需氧需氧 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) ) 有氧有氧 缺氧缺氧 (乳酸乳酸 , 無機(jī)無機(jī)P , H+, 腺苷腺苷, ATP ) 胸痛胸痛 代謝改變代謝改變 心電圖改變心電圖改變 K+ST抬高抬高,T波改波改 變變 心律失常心律失常 心肌缺血缺氧的原因心肌

3、缺血缺氧的原因 心肌供氧心肌供氧 冠脈血流量冠脈血流量 冠脈灌注壓冠脈灌注壓 側(cè)枝循環(huán)側(cè)枝循環(huán) 舒張時間舒張時間 心肌耗氧心肌耗氧 心肌收縮力心肌收縮力 心室壁張力心室壁張力 心率心率 室室 內(nèi)內(nèi) 壓壓 室室 內(nèi)內(nèi) 容容 積積 心肌供氧與需氧的關(guān)系心肌供氧與需氧的關(guān)系 冠脈血流冠脈血流 心肌收縮力心肌收縮力 心心 率率 心室壁張力心室壁張力 Arrhythmias 心肌缺血心肌缺血 胸胸 痛痛 LV Dysfunction O2 demandO2 supply 灌灌 注注 壓壓 血血 流流 量量 側(cè)側(cè) 支支 循循 環(huán)環(huán) I. I. 常見臨床癥狀常見臨床癥狀 - - 心絞痛，心絞痛， - - 心

4、肌梗塞，心肌梗塞， - - 缺血性心肌病缺血性心肌病 II. II. 分型分型 - 勞累性心絞痛：勞累性心絞痛： 體力活動時發(fā)病體力活動時發(fā)病 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 初發(fā)型初發(fā)型 惡化型（不穩(wěn)定型）惡化型（不穩(wěn)定型） - 自發(fā)自發(fā)性心絞痛：性心絞痛： 無誘因；變化無誘因；變化 臥位型，臥位型， 變異型變異型 急性冠狀動脈功能不全急性冠狀動脈功能不全 梗塞后心絞痛梗塞后心絞痛 - 混合性心絞痛混合性心絞痛 心絞痛的治療方法心絞痛的治療方法 1 1、藥物治療：、藥物治療： 2 2、外科手術(shù)治療：、外科手術(shù)治療： v經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)（經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)（PTACPTAC） v冠狀動脈搭橋術(shù)（冠狀動脈搭橋術(shù)

5、（CABGCABG） 3 3、生物治療：、生物治療：血管內(nèi)皮生長因子基因（血管內(nèi)皮生長因子基因（VEDF165VEDF165） 心臟注入心臟注入 心絞痛的藥物治療心絞痛的藥物治療 1 1、通過擴(kuò)張血管、減慢心率、降低左室舒張末期容積；、通過擴(kuò)張血管、減慢心率、降低左室舒張末期容積； 2 2、通過擴(kuò)張冠脈、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)、促進(jìn)血液從新分配等；、通過擴(kuò)張冠脈、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)、促進(jìn)血液從新分配等； 3 3、通過促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝；、通過促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝； 4 4、通過抗冠狀動脈粥樣硬化、抗血小板聚集保護(hù)血管；、通過抗冠狀動脈粥樣硬化、抗血小板聚集保護(hù)血管； 5 5、

6、通過改善心肌張力等。、通過改善心肌張力等。 治療原則：治療原則：供氧供氧 oror 心肌耗氧心肌耗氧 抗心絞痛藥作用機(jī)制抗心絞痛藥作用機(jī)制 舒張血管、舒張血管、心率、心率、左室舒張末壓左室舒張末壓 耗氧耗氧。 舒張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)舒張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)/ /血流重分布血流重分布 冠脈供血冠脈供血供氧供氧。 促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝改善心肌代謝。 抗心絞痛藥物分類抗心絞痛藥物分類 Nitroglycerin NO cGMP Myosin Light Chain Pi 硝酸酯類：硝酸甘油硝酸酯類：硝酸甘油 Propranolol -受體阻滯劑：普萘洛爾受體阻滯

7、劑：普萘洛爾 Ca+ Nifedipine 鈣拮抗劑：硝苯地平鈣拮抗劑：硝苯地平 第一節(jié)硝酸酯類及亞硝酸酯類第一節(jié)硝酸酯類及亞硝酸酯類 硝酸甘油硝酸甘油( (Nitroglycerin),硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯( (消心痛消心痛) )， 戊四硝酯，單硝酸異山酯均為戊四硝酯，單硝酸異山酯均為硝酸多元酯硝酸多元酯 具高脂溶性具高脂溶性 -O-NO2發(fā)揮療效的關(guān)鍵部分。發(fā)揮療效的關(guān)鍵部分。 硝酸甘油（硝酸甘油（Nitroglycerin） 【藥理作用藥理作用】 1.1.舒張全身靜脈和動脈，舒張全身靜脈和動脈，降低心臟前后負(fù)荷降低心臟前后負(fù)荷: : 舒張舒張VV回心血量回心血量前負(fù)荷前負(fù)荷室壁張力室

8、壁張力耗氧量耗氧量； 舒張舒張A A 左室后負(fù)荷和作功左室后負(fù)荷和作功耗氧量耗氧量 2.2.改變心肌血液重分布，改變心肌血液重分布，改善缺血區(qū)的灌注。改善缺血區(qū)的灌注。 增加心內(nèi)膜下血供增加心內(nèi)膜下血供 選擇性擴(kuò)張心外膜較大輸送血管選擇性擴(kuò)張心外膜較大輸送血管 開放側(cè)支循環(huán)開放側(cè)支循環(huán) 增加缺血區(qū)血供增加缺血區(qū)血供 3.3. 抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成 抗心絞痛作用機(jī)制抗心絞痛作用機(jī)制 1. 改變血流動力學(xué)，改變血流動力學(xué)， 心肌耗氧量心肌耗氧量 擴(kuò)張靜脈擴(kuò)張靜脈( (容量血管容量血管),), 降低前負(fù)荷：回心血量降低前負(fù)荷：回心血量 心室容積心室容積室壁

9、張力室壁張力前負(fù)荷前負(fù)荷心肌耗氧量心肌耗氧量； 舒張動脈舒張動脈( (阻力血管阻力血管) )，降低后負(fù)荷：降低后負(fù)荷：外周阻力外周阻力 心臟作功心臟作功后負(fù)荷后負(fù)荷心肌耗氧量心肌耗氧量； 低血壓時低血壓時反射性心率反射性心率,心肌收縮力心肌收縮力耗氧量耗氧量 治療量時治療量時總耗氧量總耗氧量 2. 心肌血液重新分配心肌血液重新分配 增加缺血的心內(nèi)膜下區(qū)心肌血流增加缺血的心內(nèi)膜下區(qū)心肌血流 回心血量回心血量 左室舒張末壓左室舒張末壓 、心室壁肌張力心室壁肌張力 心內(nèi)膜血管阻力心內(nèi)膜血管阻力 、穿壁血管灌注梯度、穿壁血管灌注梯度 心內(nèi)心內(nèi) 膜下區(qū)心肌血流膜下區(qū)心肌血流 。 選擇性擴(kuò)張冠脈大的輸送血

10、管和側(cè)枝血管選擇性擴(kuò)張冠脈大的輸送血管和側(cè)枝血管： 促使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地流到缺促使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝更多地流到缺 血區(qū)血區(qū), ,改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。改善缺血區(qū)的血流供應(yīng)。 降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血：降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血：回心回心 血量血量 左室舒張末壓力左室舒張末壓力 , ,左室肌壁張左室肌壁張 力力 心內(nèi)膜血管阻力心內(nèi)膜血管阻力 利于血液從心外利于血液從心外 膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)；膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)； 輸輸 送送 血血 管管 阻力血管阻力血管 側(cè)枝血管側(cè)枝血管 正常區(qū)正常區(qū)病變區(qū)病變區(qū) 動動 脈脈 硬硬 化化 斑斑 塊塊 阻力血管擴(kuò)張阻力血管擴(kuò)張 輸輸 送送 血血

11、 管管 阻力血管阻力血管 側(cè)枝血管側(cè)枝血管 正常區(qū)正常區(qū)病變區(qū)病變區(qū) 動動 脈脈 硬硬 化化 斑斑 塊塊 供供 氧氧需需 氧氧 硝硝 酸酸 甘甘 油油 治治 療療 結(jié)結(jié) 果果 : 改善供氧改善供氧 : : 擴(kuò)張冠脈擴(kuò)張冠脈 開放側(cè)枝循環(huán)開放側(cè)枝循環(huán) 改善病變區(qū)供血改善病變區(qū)供血 心室壁肌張力心室壁肌張力 降降 低低 耗耗 氧氧 量量 心臟做功心臟做功 ( 擴(kuò)張靜脈擴(kuò)張靜脈 ) ( 擴(kuò)張動脈擴(kuò)張動脈 ) 硝酸酯類：硝酸酯類：進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞釋出釋出NO2-加加H H+ +還原生成還原生成NONO 與巰基反應(yīng)生成硝基硫醇類的中間產(chǎn)物活化鳥與巰基反應(yīng)生成硝基硫醇類的中間產(chǎn)物活化鳥 苷酸環(huán)化酶苷酸環(huán)化

12、酶cGMPcGMP生成細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度生成細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度, , 激活激活 cGMPcGMP依賴蛋白激酶抑制收縮蛋白血管擴(kuò)張。依賴蛋白激酶抑制收縮蛋白血管擴(kuò)張。 【舒張血管平滑肌的作用機(jī)制舒張血管平滑肌的作用機(jī)制】 1. 1. 脂溶性高，舌下含服：口腔黏膜吸收脂溶性高，舌下含服：口腔黏膜吸收生物利生物利 用度用度80%80%（口服（口服8%8%），且可避免），且可避免“首過效應(yīng)首過效應(yīng)” 2. 1-2min2. 1-2min起效，持續(xù)起效，持續(xù)20-30min20-30min 3. 3. 不同類型心絞痛選用不同制劑。不同類型心絞痛選用不同制劑。 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 防治各類防治各類心絞痛發(fā)作

13、：穩(wěn)定型首選心絞痛發(fā)作：穩(wěn)定型首選, , 發(fā)作頻繁，發(fā)作頻繁， 靜滴；靜滴； 速效類：速效類：用以即時解除或緩解急性發(fā)作用以即時解除或緩解急性發(fā)作; ; 坐位含坐位含 服服;(;(臥位臥位回心血量回心血量 ；站位；站位體位性低血壓體位性低血壓) ) 急性心肌梗塞：急性心肌梗塞：早期應(yīng)用早期應(yīng)用 CHF：急性（靜脈給藥），慢性（長效制劑急性（靜脈給藥），慢性（長效制劑+ +強(qiáng)心藥）強(qiáng)心藥） 長效類：長效類：預(yù)防發(fā)作預(yù)防發(fā)作。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 【不良反應(yīng)及耐受性不良反應(yīng)及耐受性】 擴(kuò)張血管繼發(fā)的不良反應(yīng)擴(kuò)張血管繼發(fā)的不良反應(yīng)面部潮紅，反面部潮紅，反 射性心率增快，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓增高，射性

14、心率增快，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓增高， 搏動性頭痛，搏動性頭痛，體位性低血壓體位性低血壓，暈厥；眼內(nèi)暈厥；眼內(nèi) 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張眼內(nèi)壓升高，青光眼禁用。眼內(nèi)壓升高，青光眼禁用。 機(jī)制：機(jī)制：亞硝酸根離子（亞硝酸根離子（NO2-）迅速使血）迅速使血 紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白血紅蛋白血紅蛋白 攜氧能力下降攜氧能力下降; ; 靜脈注射亞甲藍(lán)靜脈注射亞甲藍(lán)( (美藍(lán)美藍(lán)) )解救解救使高鐵使高鐵 血紅蛋白還原為血紅蛋白。血紅蛋白還原為血紅蛋白。 高鐵血紅蛋白血癥：高鐵血紅蛋白血癥： 第三節(jié)第三節(jié) -受體阻斷藥受體阻斷藥 普萘洛爾普萘洛爾(Propranolol) 【藥理作用藥理作用

15、】 - -受體阻斷作用受體阻斷作用： 1.1.阻斷阻斷 - -受體，受體，心肌收縮力，心率，血壓心肌耗心肌收縮力，心率，血壓心肌耗 氧量；氧量； 2.2.對心肌抑制對心肌抑制 心室容積心室容積 ，心室射血時間延長，心室射血時間延長， 心肌耗氧量心肌耗氧量 但總效應(yīng)仍是減少心肌耗氧量，但總效應(yīng)仍是減少心肌耗氧量， 緩解心絞痛。緩解心絞痛。 普萘洛爾普萘洛爾 propranolol 心肌耗氧量心肌耗氧量 非缺血區(qū)血管阻力非缺血區(qū)血管阻力 血液流向血液流向 已失代償性擴(kuò)張的缺血區(qū)已失代償性擴(kuò)張的缺血區(qū)缺血區(qū)血流量缺血區(qū)血流量 ； 心率心率 心舒張期相對心舒張期相對延長延長有利于血液從心外有利于血液從

16、心外 膜血管流向已缺血的心內(nèi)膜區(qū)；膜血管流向已缺血的心內(nèi)膜區(qū)； 缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)建立建立，缺血區(qū)灌注量缺血區(qū)灌注量增加增加。 3. 改善心肌缺血區(qū)供血：改善心肌缺血區(qū)供血： 【藥理作用藥理作用】 4. 4. 促進(jìn)氧合血紅蛋白解離促進(jìn)氧合血紅蛋白解離增加組織供氧。增加組織供氧。 5. 5. 改善心肌代謝改善心肌代謝：增加增加糖代謝，降低耗氧。糖代謝，降低耗氧。 6. 6. 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 用于對硝酸酯類不敏感或療效差的用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定性心穩(wěn)定性心 絞痛絞痛； 不穩(wěn)定型心絞痛：不穩(wěn)定型心絞痛：慎用慎用 冠狀動脈痙攣誘發(fā)的冠狀動脈痙攣

17、誘發(fā)的變異變異性心絞痛不宜應(yīng)用性心絞痛不宜應(yīng)用： - -受體阻斷，受體阻斷， 受體相對占優(yōu)勢受體相對占優(yōu)勢易致冠狀易致冠狀 動脈收縮；動脈收縮； 對心肌梗塞亦有效對心肌梗塞亦有效: :梗塞面積梗塞面積 , ,但心肌收縮但心肌收縮 力力 , ,慎用。慎用。 心力衰竭：負(fù)性肌力，心室壁張力心力衰竭：負(fù)性肌力，心室壁張力 ； 支氣管收縮癥支氣管收縮癥； 變異性心絞痛；變異性心絞痛； 久用驟停：久用驟停：反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象； 與維拉帕米合用：禁用或慎用與維拉帕米合用：禁用或慎用( (負(fù)性頻率負(fù)性頻率, , 負(fù)性肌力負(fù)性肌力) )。 【不良反應(yīng)及禁忌不良反應(yīng)及禁忌】 第二節(jié)鈣拮抗藥第二節(jié)鈣拮抗藥 （Cal

18、cium Antagonists） 【抗心絞痛作用抗心絞痛作用】 現(xiàn)尚不能取代硝酸甘油現(xiàn)尚不能取代硝酸甘油 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 舒張冠狀血管舒張冠狀血管 保護(hù)缺血心肌細(xì)胞保護(hù)缺血心肌細(xì)胞 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 對穩(wěn)定型，變異型及心肌梗塞都有對穩(wěn)定型，變異型及心肌梗塞都有效效 對對變異性心絞痛變異性心絞痛最有效最有效，對老年患者尤對老年患者尤 為適用為適用； 穩(wěn)定型心絞痛亦有效；穩(wěn)定型心絞痛亦有效； 急性心肌梗塞急性心肌梗塞：能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán), , 縮小?？s小梗 塞區(qū)與塞區(qū)與 - -受體阻斷藥合用受體阻斷藥合用, , 療效相加療效相加, , （反射性心率加快）。反射性心率加快）。 硝苯地平（硝苯地平（Nifedipine） 維拉帕米維拉帕米( (異搏定異搏定) ) 對對變異性心絞痛變異性心絞痛: : 與硝酸酯類合用；與硝酸酯類合用； 對穩(wěn)定型心絞痛有效：對穩(wěn)定型心絞痛有效：慎與慎與 - -受體阻斷藥受體阻斷藥 合用合用。 均可均可顯著抑制心收縮力顯著抑制心收縮力及心傳導(dǎo)系統(tǒng)；及心傳導(dǎo)系統(tǒng)； 伴有心力衰竭、竇房結(jié)或房室傳導(dǎo)障礙的伴有心力衰竭、竇房結(jié)或房室傳導(dǎo)障礙的 心絞痛：禁用。心絞痛：禁用。 地爾硫卓（地爾硫卓（DiltiazemDiltiazem） 對變異性，穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛均可應(yīng)對變異性，穩(wěn)定性及不