結(jié)核性腦膜炎的診斷與治療

1、 概念概念 結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎 是由結(jié)核分枝桿菌（是由結(jié)核分枝桿菌（Mtb） 感染引起的非化膿性細(xì)菌性腦膜炎。感染引起的非化膿性細(xì)菌性腦膜炎。 結(jié)核分枝桿菌結(jié)核分枝桿菌(結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌)自1882年被德國細(xì)菌學(xué)家Robert Koch(羅 伯特科赫，1843-1910年)證明是結(jié)核病的病原菌以來，隨著卡介苗和抗結(jié)核 藥物的出現(xiàn)，使曾經(jīng)肆虐的結(jié)核病在20世紀(jì)取得了巨大的預(yù)防與治療成就。 然而，近年來由于結(jié)核桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)、流動人口的增加、免疫抑制劑 的廣泛應(yīng)用和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS，亦稱艾滋病)的傳播流行，結(jié)核 病之發(fā)病率有所回升，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核桿菌感染發(fā)病率亦隨之上升，

2、在兒 童和免疫功能低下，尤其是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的發(fā)病率呈逐 年升高之趨勢。目前，我國結(jié)核病發(fā)病率僅低于印度，位居世界第二，年發(fā) 病人數(shù)約130萬例，每年因結(jié)核病死亡的人數(shù)達(dá)13萬例，超過其他傳染性疾 病死亡人數(shù)的總和，是世界22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。其中，中樞神經(jīng)系 統(tǒng)結(jié)核桿菌感染約占結(jié)核感染5-15%，使結(jié)核性腦膜炎在世界范圍內(nèi)重新呈上 升趨勢。在肺外結(jié)核中診斷難度、病死率、致死率均最高，病死率在 20%50%左右。 TBMTBM的診斷的診斷 TBM早期臨床表現(xiàn)、腦脊液變化、影像 學(xué)不典型 腦脊液收集有限，Mtb是細(xì)胞內(nèi)寄生菌， 很多檢 測TBM的方法敏感度、特異度不高

3、、易 誤診漏診。 目前，尚無一種方法可完全解決TBM診 斷的問題 TBM診斷依據(jù) 臨床上常用臨床上常用TBM診斷依據(jù)診斷依據(jù) 1. 臨床依據(jù) 2. 腦脊液依據(jù) 3. 腦影像學(xué)依據(jù) 4. 其他部位結(jié)核依據(jù) 臨床上常用TBM診斷依據(jù) ： 結(jié)核中毒癥狀，頭痛，嘔吐，發(fā)熱，局灶 性神經(jīng)功能缺損，意識障礙等。 ： 結(jié)核性腦膜炎發(fā)病隱匿，多為慢性病程，亦可以急性或亞急性發(fā)病，部分患 者無明確的結(jié)核病接觸史，臨床癥狀輕重不一，可分為結(jié)核病中毒癥狀和神 經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 1.中毒癥狀中毒癥狀 表現(xiàn)為不規(guī)則低熱、盜汗，伴納差、全身乏力、精神萎靡。合并其他部位結(jié) 核病時可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如肺結(jié)核表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，亦可伴

4、電解質(zhì)紊亂， 尤以低鈉血癥多見。 ： 2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 (1)腦膜刺激征腦膜刺激征：多以頭痛為首發(fā)癥狀，這是由于持續(xù)劇烈的腦膜炎癥或顱內(nèi) 高壓刺激軟腦膜神經(jīng)末梢和三叉神經(jīng)終末感受器;同時可伴惡心、嘔吐。大多 數(shù)患者腦膜刺激征陽性，表現(xiàn)為頸項強直、Kernig征和Brudzinski征陽性，系 頸、腰、骶部脊神經(jīng)根受累致頸肌、伸肌收縮誘發(fā)。 (2)顱內(nèi)高壓癥狀與體征顱內(nèi)高壓癥狀與體征：對于就診時呈劇烈頭痛和噴射狀嘔吐、視乳頭水腫、 外展神經(jīng)麻痹、意識障礙的患者，應(yīng)考慮顱內(nèi)高壓。嚴(yán)重者可形成腦疝，表 現(xiàn)為雙側(cè)瞳孔大小不等、呼吸節(jié)律變化、血壓升高或意識障礙等。 (3)腦實質(zhì)損害癥狀腦實質(zhì)

5、損害癥狀：腦實質(zhì)內(nèi)結(jié)核灶形成或繼發(fā)于腦血管病時，可引起腦組 織缺血、水腫、軟化，甚至腦出血，從而出現(xiàn)單癱、偏癱、交叉癱或類似腫 瘤的慢性癱瘓等癥狀，亦可出現(xiàn)部分性和全面性發(fā)作、手足徐動、震顫、舞 蹈樣動作等。老年結(jié)核性腦膜炎患者也可以偏癱或單癱就診，易誤診為腦出 血。 ： (4)腦神經(jīng)損害癥狀腦神經(jīng)損害癥狀：顱底炎性滲出物刺激、粘連、壓迫或顱內(nèi)壓升高，可損 害腦神經(jīng)，動眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)和視神經(jīng)易受累，以復(fù)視、面神經(jīng) 麻痹、視力下降為主要表現(xiàn)。眼底檢查可見視乳頭水腫、脈絡(luò)膜結(jié)節(jié);結(jié)核性 腦膜炎伴血行播散型肺結(jié)核患者脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)常見，此為其特征性表現(xiàn)。 (5)脊髓損害癥狀脊髓損害癥狀：累及脊

6、膜、脊神經(jīng)根和脊髓時，可出現(xiàn)神經(jīng)根性疼痛，受 損平面以下感覺和運動障礙，馬尾神經(jīng)損害患者可出現(xiàn)尿潴留、尿失禁和大 便秘結(jié)、失禁等。 英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(MRC)以Glasgow昏迷量表(GCS)和是否存在局灶性神 經(jīng)系統(tǒng)體征為標(biāo)準(zhǔn)，將結(jié)核性腦膜炎分為3期：I期，意識清晰，無神經(jīng)系統(tǒng) 定位體征;II期，GCS評分10-14分伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，或GCS評分 為15分伴神經(jīng)系統(tǒng)定位體征;III期，GCS評分10分，伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)定位 體征。該項標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)多項臨床試驗證實具有良好的診斷信度和預(yù)后判斷價值。 臨床上常用臨床上常用TBMTBM診斷依據(jù)診斷依據(jù) 腦脊液腦脊液 約1/3不典型 多數(shù)壓力增高

7、，可達(dá)200-400mmH2O 無色透明，渾濁或出現(xiàn)薄膜；細(xì)胞數(shù)多在50-500/L, 分類：早期中性粒細(xì)胞明顯增高，恢復(fù)期以淋巴為主 蛋白含量多在1-3g/L 60%以上葡萄糖低于正常 （腦脊液檢查：腦脊液常規(guī)、生化和細(xì)胞學(xué)檢查是結(jié)核性腦膜炎的常規(guī)實驗 室檢查方法之一。典型者表現(xiàn)為無色或微黃色，呈“毛玻璃”樣，靜置24小 時可見薄膜形成，呈“三高二低”，即壓力(180-200mmH20， 1mmH20=9.8110-3kPa)、白細(xì)胞計數(shù)(10-1000)106/L尤以淋巴細(xì)胞 比例、蛋白定量(1-2g/L)升高(發(fā)生椎管堵塞患者蛋白定量更高且呈現(xiàn)黃色變)， 而葡萄糖(2.50mmol/L)

8、和氯化物(120mmol/L)降低。因此，腦脊液葡萄糖/ 血糖比值2周 2 過去1年內(nèi)肺結(jié)核接觸史或PPD試驗陽性或-干擾素試驗陽 性（僅1g/L1 腦脊液葡萄糖/血漿葡萄糖50%或腦脊液葡萄糖50%），蛋白升高（0.5-3g/L）,糖下降（2.2mmol/L 或低于血漿糖50%） 2. 相對于細(xì)菌性腦膜炎鑒別而言，下列證據(jù)更支持TBM i 外觀清亮 ii 細(xì)胞數(shù)900-1000L iii 中性粒細(xì)胞少于30-75% iv 蛋白濃度高于1g/L 3. 類似CSF改變同樣鑒于隱球菌腦膜炎及HIV感染患者 4. Meta分析表明CSF結(jié)核菌核酸檢測敏感度約56%，特異性約98%， 推薦疑診病例常規(guī)

9、檢測 結(jié)核性腦膜炎診斷評分結(jié)核性腦膜炎診斷評分 影像學(xué)評分 最大=6分 腦積水1 腦膜強化2 結(jié)核瘤 2 腦梗死1 增強前顱底高信號2 結(jié)核性腦膜炎診斷評分結(jié)核性腦膜炎診斷評分 影像學(xué)評分 1. 影像學(xué)證據(jù)很重要，但并非必須 2. TBM在顱腦CT最常見改變?yōu)槟X積水和顱底腦膜強化，兒童中80% 腦積水，75%腦膜強化；青少年及成人腦積水約45%，腦膜強化8-34%。 3. 腦梗死約有8-44%，結(jié)核瘤有8-31%， 4. Andronikou等的研究顯示兒童TBM患者中，增強前顱底高信號表 現(xiàn)其特異性高達(dá)100%，但尚未得到其他研究的驗證。 5. 聯(lián)合腦膜強化、腦梗死以及腦積水3方面證據(jù)，其特

10、異性仍可達(dá) 100%，3者中腦膜強化為最敏感證據(jù)。 6. MRI較CT更為敏感，腦膜強化約82%，腦積水77% ，無癥狀性結(jié) 核瘤約有74% 結(jié)核性腦膜炎診斷評分結(jié)核性腦膜炎診斷評分 其他部位結(jié)核證據(jù) （最大分=4分） 胸部X片顯示活動性肺結(jié)核：肺結(jié)核征（2分），粟粒性結(jié) 核（4分）， 2/4 CT/MRI/超聲在CNS外發(fā)現(xiàn)結(jié)核灶2 痰、淋巴結(jié)、胃刷洗液、尿液、血培養(yǎng)抗酸染色陽性或結(jié) 核分枝桿菌培養(yǎng)陽性 4 神經(jīng)系統(tǒng)外結(jié)核菌核酸檢測陽性4 結(jié)核性腦膜炎診斷評分結(jié)核性腦膜炎診斷評分 其他部位結(jié)核證據(jù) 1. 胸部X片異常約有33-60%，HIV合并感染者比率更高 2. CNS外結(jié)核證據(jù)部位包括肺

11、、淋巴結(jié)、肝臟、骨髓、尿液、腹水、 胃液等 3. 血清結(jié)核桿菌培養(yǎng)的陽性病例較為罕見，即使是合并免疫功能缺 陷的TBM 4. 專家共識建議常規(guī)尋找CNS外結(jié)核證據(jù)，包括胸部放射，或CT、 MRI及超聲，在痰液、胃嘔吐物、淋巴結(jié)、腹水、尿液以及骨髓或其 它任何可能的標(biāo)本中尋找結(jié)核桿菌， TBM診斷診斷 TBM診斷分為診斷分為4個類型個類型 1.確診的TBM 2.很可能的TBM 3.可能的TBM 4.無TBM 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎早期診斷是獲得良好預(yù)后之關(guān)鍵，需結(jié)合病史、 臨床癥狀與體征、影像學(xué)表現(xiàn)和腦脊液結(jié)果。然而，由于結(jié)核性腦膜 炎臨床癥狀和腦脊液改變不典型，給診斷帶來極

12、大困難，且病情進(jìn)展 迅速，病殘率和病死率極高，需多次、多方式進(jìn)行相關(guān)檢查以免誤診 或漏診。(1)確診的結(jié)核性腦膜炎確診的結(jié)核性腦膜炎：符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時具備以下一 項或多項條件，即腦脊液檢出抗酸桿菌;腦脊液結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽性;腦 脊液結(jié)核桿菌核酸擴增試驗(NAAT)陽性。腦組織或脊髓組織發(fā)現(xiàn)抗 酸桿菌生長或呈結(jié)核病病理改變，同時存在臨床征象和相應(yīng)的腦脊液 改變，或尸檢呈現(xiàn)腦膜炎癥反應(yīng)。(2)很可能的結(jié)核性腦膜炎很可能的結(jié)核性腦膜炎：符合臨 床標(biāo)準(zhǔn)，同時具備以下各項條件，即臨床評分10分(無神經(jīng)影像學(xué)表 現(xiàn))，或臨床評分12分(伴神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn));腦脊液或神經(jīng)影像學(xué)評分 2分;排除其他類型腦膜炎。

13、(3)可能的結(jié)核性腦膜炎可能的結(jié)核性腦膜炎：符合臨床標(biāo)準(zhǔn)， 同時具備以下各項條件，即臨床評分6-9分(無神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn))，或臨 床評分9-11分(伴神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn));未行腰椎穿刺腦脊液檢查或神經(jīng)影 像學(xué)檢查者不得確定診斷。 無結(jié)核性腦膜炎 已有其他疾病的診斷成立，無確診的結(jié)核性腦膜炎或令人信服 的二元疾病征象。 根據(jù)患者年齡，免疫狀態(tài)機地域分布應(yīng)行相應(yīng)的微生物學(xué)（染色、 培養(yǎng)、核酸檢測）、血清學(xué)或病理學(xué)檢查，建議常規(guī)行革蘭氏染色、 墨汁染色、梅毒螺旋體及HIV檢測。 結(jié)核性腦膜炎診斷分類圖結(jié)核性腦膜炎診斷分類圖 鑒別診斷鑒別診斷 (1)化膿性腦膜炎化膿性腦膜炎：由化膿性細(xì)菌引起，呈急性發(fā)病，伴

14、高 熱、寒戰(zhàn);有結(jié)核病密切接觸史、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗和 胸部X線發(fā)現(xiàn)結(jié)核病征象可資鑒別。腦脊液白細(xì)胞計數(shù)明顯增加 (1109/L)，以中性粒細(xì)胞比例增加為主，葡萄糖降低較結(jié)核性腦膜 炎明顯;腦脊液細(xì)胞涂片或細(xì)菌培養(yǎng)可見致病菌生長。外周血白細(xì)胞計 數(shù)明顯增加，神經(jīng)系統(tǒng)外可見化膿性感染灶。經(jīng)不規(guī)則抗生素治療后 易造成臨床表現(xiàn)不典型，需注意鑒別診斷。 鑒別診斷鑒別診斷 (2)病毒性腦膜炎病毒性腦膜炎：以柯薩奇病毒、流行性腮腺炎病毒、單 純皰疹病毒、腺病毒常見，發(fā)病前多有腹瀉或上呼吸道感染病史;急驟 發(fā)病且高熱時伴肌肉疼痛;呈自限性病程，一般2-3周。頭部CT或MRI 檢查多無異常;腦

15、脊液白細(xì)胞計數(shù)增加(1個月；抗結(jié)核治療超過半個月，癥狀未改善或加重； 頭顱CT、MRI顯示無明顯占位效應(yīng)，無腦疝，無腦積水或輕度交通性腦積 水；腦脊液壓力1.5g/L。 方法:常規(guī)腰穿引流腦脊液法; 硬膜外F3導(dǎo)管留置法。引流腦脊液時應(yīng)注 意緩慢、適量的原則，一般以末壓降100-150mmH2O為宜，每次放腦脊液8- 45ml，引流腦脊液次數(shù)急性者每周1-2次，慢性者2-3次，置管時間不宜超過3 周。 4.2 經(jīng)側(cè)腦室引流法經(jīng)側(cè)腦室引流法 適應(yīng)證適應(yīng)證為：腦積水者，顱內(nèi)壓劇升，藥物降顱壓不理想，有腦疝先兆者； 急性梗阻性腦積水，進(jìn)行性加重者；慢性腦積水，急性加重，腦脊液指 標(biāo)嚴(yán)重異常者。 方法

16、:顱骨鉆孔腦室置管引流術(shù)，選用非優(yōu)勢半球側(cè)腦室額角為引流處。引流 量為每日120-380ml，平均190ml，時間為18-36d，高顱壓緩解后夾閉48h， 無高顱壓再決定是否拔管，有時必須行分流術(shù)。 5 腦脊液置換及鞘內(nèi)注藥 適應(yīng)證適應(yīng)證:頑固性高顱壓者; 腦脊液蛋白定量明顯增高者;腦脊髓 膜炎、有早期椎管梗塞者;較重病例伴昏迷者;肝功能異常，致使 部分結(jié)核藥停用者;慢性、復(fù)發(fā)或有耐藥者。 方法方法:術(shù)前操作間紫外線燈照射1h，空氣消毒;高顱壓術(shù)前甘露醇 250ml，快速靜脈滴注;緩慢放腦脊液5ml，然后注人生理鹽水5ml， 靜止2min，再重復(fù)操作，每次置換50ml，對于高顱壓每次注人生理鹽 水3.5-4.5ml; 最后注人異煙肼0.1g，地塞米松5mg，玻璃酸酶 1500U。每周2-3次，直至腦脊液蛋白降至正?；蚧菊！?近10余年來，很多學(xué)者重新肯定了鞘內(nèi)注藥對TBM患者