曲尼司特治療瘢痕疙瘩研究

1、經(jīng)典的抗變態(tài)反應(yīng)藥物經(jīng)典的抗變態(tài)反應(yīng)藥物 F 前前 言言 F 藥藥 理理 作作 用用 F 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) F 臨臨 床床 應(yīng)應(yīng) 用用 F 不不 良良 反反 應(yīng)應(yīng) F 小小 結(jié)結(jié) v 曲尼司特膠囊是我公司自主創(chuàng)新的國(guó)內(nèi)獨(dú)家產(chǎn)品，其為抗 變態(tài)反應(yīng)藥物，起初主要用于抗I型變態(tài)反應(yīng)疾病，如支 氣管哮喘和過敏性鼻炎的預(yù)防和治療。 v 后來發(fā)現(xiàn)該藥尚具有抗型、 型、型變態(tài)反應(yīng)，以 及抗纖維化等多種藥理作用，尤其是抗纖維化作用的發(fā)現(xiàn)， 使其應(yīng)用的學(xué)科和適應(yīng)病種也不斷增加。 兩大作用機(jī)理 抗變態(tài)反應(yīng) 抗纖維化 曲尼司特曲尼司特 趨化劑趨化劑 炎性活化劑炎性活化劑 致痙劑致痙劑 血管血管 平滑肌平滑肌 腺

2、體腺體 支氣管哮喘支氣管哮喘 過敏性鼻炎過敏性鼻炎 過敏性皮炎過敏性皮炎 過敏原過敏原IgEIgE抗體抗體 致敏致敏 肥大肥大 細(xì)胞細(xì)胞 脫顆粒脫顆粒 對(duì)癥治療：抗組胺、激素類、解痙和減少滲出對(duì)癥治療：抗組胺、激素類、解痙和減少滲出 （）（）（）（） 對(duì)因治療對(duì)因治療 （）（） （）（） 抗變態(tài)反應(yīng) 二、降低血清中二、降低血清中IgEIgE的水平的水平 三、抑制抗原抗體反應(yīng)三、抑制抗原抗體反應(yīng) 四、減少外周血中嗜酸細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)四、減少外周血中嗜酸細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù) 五、抑制過敏反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì)（五、抑制過敏反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-ASRS-A） 六、免疫調(diào)節(jié)作用六、免疫調(diào)節(jié)作用 抗變態(tài)反應(yīng) 一、調(diào)

3、節(jié)膠原合成代謝過程 Suzawa等通過體外纖維細(xì)胞的培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在瘢痕疙瘩 和高度增生性瘢痕中，成纖維細(xì)胞的膠原合成明顯高于正 常人，曲尼司特可抑制膠原的脯氨?；唾嚢滨；牧u化， 并抑制膠原合成的限速酶脯氨酰羥化酶的活性，且只抑 制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的膠原合成， 而對(duì)正常的成纖維細(xì)胞則無影響，這提示，曲尼司特這種 抑制作用是特異性的特異性的，它不同于皮質(zhì)類固醇，后者對(duì)皮損 處及正常皮膚成纖維細(xì)胞的膠原合成均有抑制作用。 抗纖維化 二、抑制成纖維細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 （TGF-） 血小板、單核巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生TGF-， Yamada 等用細(xì)胞培養(yǎng)方法證實(shí)，TGF-不僅

4、能促進(jìn)瘢痕疙瘩和 高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖，同時(shí)也促進(jìn)膠原的合成， 且促進(jìn)膠原合成的作用大于對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖作用，曲尼司特 能夠明顯抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中TGF-的釋放，故可 有效抑制瘢痕組織的增生，而皮質(zhì)類固醇卻不能抑制皮損處TGF- 的釋放，這亦提示曲尼司特抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的 機(jī)制不同于皮質(zhì)類固醇。 抗纖維化 藥 代 動(dòng) 力 學(xué) 口服曲尼司特膠囊劑，給藥后可被迅速吸收 達(dá)最高血藥濃度時(shí)間達(dá)最高血藥濃度時(shí)間 2-3小時(shí) 血藥濃度明顯降低24小時(shí)后 血漿消除半衰期血漿消除半衰期 8.6小時(shí) 相對(duì)生物利用度93% 代謝產(chǎn)物 4位脫甲基產(chǎn)物及葡 萄糖醛酸的結(jié)合物 排瀉

5、尿液 曲尼司特臨床應(yīng)用 特應(yīng)性皮炎 慢性蕁麻疹等 三大臨床應(yīng)用三大臨床應(yīng)用 抗纖維化 抗呼吸系統(tǒng)過敏 抗皮膚系統(tǒng)過敏 過敏性哮喘 咳嗽變異性哮喘 過敏性鼻炎 瘢痕疙瘩 增生性瘢痕 抗纖維化 瘢痕疙瘩是個(gè)較難治愈的頑癥，目前國(guó)內(nèi)外治療此病 多采用激光、冷凍、手術(shù)切除（植皮）、放療或用激素 局部封閉等方法，但療效均不很理想，不但易復(fù)發(fā)，有 些反而刺激瘢痕使之增生得更大。 l 日本曲尼司特研究班用雙盲法對(duì)曲尼司特治療瘢痕疙 瘩和增生性瘢痕進(jìn)行了療效觀察，治療組141例的有效 率為56.2%； l 曲尼司特對(duì)瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕自覺癥狀和他覺癥 狀的改善率51.2%，其中，止癢的有效率為50%左右。

6、抗纖維化 入選標(biāo)準(zhǔn)：18-6518-65歲歲，男女不限，具有典型臨床表現(xiàn)的瘢痕疙 瘩患者，靶皮損面積在5cm2以內(nèi)，B超厚度不超過2cm，病程10年 以內(nèi)； 療程：1212周周 分組：A組：口服曲尼司特膠囊喜療妥乳膏 B組：曲尼司特模擬膠囊喜療妥乳膏 病例數(shù)：140例 抗纖維化 時(shí) 間 組 別 例 數(shù) 下降率 組內(nèi)比較 兩組比較（P） _ 治療4周 治療組 60 6.9314.72 0.0001 0.6861 對(duì)照組 64 15.9114.23 0.0001 治療8周 治療組 60 30.2617.50 0.0001 0.0451 對(duì)照組 64 24.4917.53 0.0001 治療12周

7、治療組 60 39.4219.77 0.0001 0.0057 對(duì)照組 64 30.5518.16 0.0001 _ 抗纖維化 _ 時(shí) 間 組 別 例 數(shù) 下降率 兩組間比較（P） _ 治療4周 治療組 60 9.9113.86 0 .1775 對(duì)照組 64 6.5314.40 治療8周 治療組 60 17.5319.18 0.0156 對(duì)照組 64 9.8819.04 治療12周 治療組 60 27.8321.68 0.0002 對(duì)照組 64 15.2317.02 _ 抗纖維化 曲尼司特顯著改善瘢痕疙瘩各種臨床癥狀 靶皮損厚度搔癢疼痛皮損硬度 曲尼司特組對(duì)照組 評(píng)分下降程度 P0.01 抗纖

8、維化 P0.01 抗纖維化 v 本研究方案中首次使用B超測(cè)量瘢痕疙瘩靶皮損厚度在治療過程中下 降的動(dòng)態(tài)變化，并作為評(píng)價(jià)療效的主要療效指標(biāo)，以使評(píng)價(jià)療效更加 客觀和數(shù)據(jù)化，可以認(rèn)為本試驗(yàn)的結(jié)果可能更客觀、更接近實(shí)際； v 有學(xué)者報(bào)告，加大曲尼司特的劑量和延長(zhǎng)治療時(shí)間，其止痛、止癢及 瘢痕變薄等作用會(huì)更加明顯； v臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)口服曲尼司特對(duì)病程1年內(nèi)得瘢痕患者的療效及搔 癢癥狀改善上明顯高于多年的瘢痕患者，這可能與曲尼司特能有效抑 制肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)的作用相關(guān)。故提示：臨床醫(yī)師及患者在疤痕形 成早期且飯后服用曲尼司特，預(yù)防和治療效果更好。 抗纖維化 v 雖然曲尼司特治療瘢痕疙瘩的療效尚難達(dá)到理

9、想的程度， 但是口服方便，對(duì)皮損厚度和搔癢及疼痛癥狀均有一定的 療效，且目前尚無治療瘢痕疙瘩的口服藥物，國(guó)外文獻(xiàn)和 本研究結(jié)果表明，曲尼司特可作為瘢痕疙瘩綜合治療方法 中的一種口服藥物使用; 抗纖維化 特應(yīng)性皮炎；特應(yīng)性皮炎； 各種過敏性皮炎；各種過敏性皮炎； 接觸性皮炎接觸性皮炎 慢性蕁麻疹；慢性蕁麻疹； 皮膚瘙癢癥皮膚瘙癢癥; ; 多形性日光疹多形性日光疹 皰疹樣皮炎皰疹樣皮炎; ; 光澤苔蘚光澤苔蘚; ; 結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病; ; 皰疹樣皮炎皰疹樣皮炎; ; 天皰瘡天皰瘡; ; 線狀線狀I(lǐng)gAIgA大皰性皮病大皰性皮病; ; 肥大細(xì)胞增生病等肥大細(xì)胞增生病等 硬皮病；硬皮??； 肉芽腫；肉芽腫；

10、 瘢痕疙瘩；瘢痕疙瘩； 增生性瘢痕增生性瘢痕 廣泛用于皮膚科常見皮膚病和一些疑難雜癥的治療廣泛用于皮膚科常見皮膚病和一些疑難雜癥的治療 用法和用量 v成人每次口服1-2粒(100-200mg)，tid; v兒童：5mg/kg/d。 日本報(bào)告其不良反應(yīng)的日本統(tǒng)計(jì)服用TNST的21772名患者中，不良反 應(yīng)發(fā)生率為2.36%。國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)的4276例中，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.48， 無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。 報(bào)告中不良反應(yīng)有：口干、惡心、排尿后不適、殘尿感、膀胱炎樣 癥狀等。極少見的副作用尚有輕微肝、腎功能異常等，此時(shí)可減量 停藥觀察。 無抗組胺藥物所具有的困倦、嗜睡 等副作用，適合各類及任何年齡 人群。 文獻(xiàn)報(bào)道：曲尼司特最長(zhǎng)用藥療程41個(gè)月。 注意事項(xiàng) v本品選擇性抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成 纖維細(xì)胞的膠原合成，而對(duì)正常的成纖維細(xì)胞則 無影響； v臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)口服曲尼司特對(duì)病程1年內(nèi)得瘢 痕患者的療效及搔癢癥狀改善上明顯高于多年的 瘢痕患者，這可能與曲尼司特能有