調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

1、第二十七章第二十七章 調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 Lipid-modulating and Lipid-modulating and Antiatherosclerotic DrugsAntiatherosclerotic Drugs 1.1.高脂蛋白血癥與動(dòng)脈粥樣硬化高脂蛋白血癥與動(dòng)脈粥樣硬化 血脂種類血脂種類 調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 2.2.調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 （1 1）主要降低）主要降低TCTC和和LDLLDL的藥物的藥物 他汀類：洛伐他汀他汀類：洛伐他汀 膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂：考來烯胺考來烯胺 ?；o酶酰基輔酶A A膽固醇酰

2、基轉(zhuǎn)移酶抑制藥：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥： 甲亞油酰胺甲亞油酰胺 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 （2 2）主要降低）主要降低TGTG及及VLDLVLDL的藥物的藥物 貝特類貝特類 煙酸煙酸 （3 3）降低）降低 LPLP（a a）的藥物）的藥物 3. 3. 抗氧化劑抗氧化劑 4. 4. 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 5. 5. 黏多糖和多糖類黏多糖和多糖類 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求 掌握：掌握： 他汀類和貝特類藥物的藥理作用、作用 機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。 熟悉：熟悉： 膽汁酸結(jié)合樹脂、抗氧化劑和多烯脂肪 酸的調(diào)血脂作用。 了解：了解： 血脂與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系及黏多糖和 多糖類藥物的防治動(dòng)脈粥

3、樣硬化作用。 一、血脂與脂蛋白一、血脂與脂蛋白 血脂：血脂： 包括膽固醇（cholesterol, Ch）、三酰甘油 （triglyceride, TG）、磷脂（phospholipid, PL） 和游離脂肪酸（free fatty acid, FFA）等。 脂蛋白：脂蛋白： 血脂與載脂蛋白（apoprotein, apo）結(jié)合形成脂蛋白 （lipoprotein, LP）脂蛋白可分為乳糜微粒 （chylomicron, CM）、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高密

4、度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 表表 27-1 27-1 高脂蛋白血癥的分型高脂蛋白血癥的分型 分型分型脂蛋白變化脂蛋白變化脂質(zhì)變化脂質(zhì)變化 CMTC TG aaLDLTC bVLDL、LDLTC TG IDLTC TG VLDLTG CM、VLDLTC TG 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 二、主要降低二、主要降低TCTC和和LDLLDL的藥物的藥物 （一）他汀類 羥甲基戊二酸甲酰輔酶A（3-hydroxy-3- methylglutaryl CoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑 洛伐他?。╨ovastatin） 辛伐

5、他?。╯imvastatin） 普伐他?。╬ravastatin） 氟伐他?。╢luvastatin） 阿伐他?。╝torvastatin） 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內(nèi)酯型者吸 收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進(jìn)入外周 組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁由腸道出，少部分 由腎排出。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【藥理作用藥理作用】 1調(diào)血脂作用及作用機(jī)制 他汀類與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG- CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數(shù)千倍，對(duì)該 酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，抑制膽固醇合成。

6、 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 2 2非調(diào)血脂作用非調(diào)血脂作用 * 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì) 的反應(yīng)性 * 抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移， 促進(jìn)VSMCs凋亡 * 減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈 粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小 * 降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的 炎性反應(yīng) * 抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能 * 抑制血小板聚集和提高纖溶活性等 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 * 主要用于雜合子家族性和非家族性a、b 和型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和 腎病綜合征引起的高膽固醇血癥。 * 亦可用于腎病綜合征、血

7、管成形術(shù)后再狹窄 預(yù)防心腦血管急性事件及緩解器官移植后的 排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 大劑量應(yīng)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、 皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)；偶見有無癥狀 性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停藥 后即恢復(fù)正常；偶有橫紋肌溶解癥。孕婦及有 活動(dòng)性肝?。ɑ蜣D(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用。原 有肝病史者慎用。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【藥物相互作用藥物相互作用】 與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用，可增強(qiáng)降低血清TC 及LDL-C的效應(yīng)，與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增 強(qiáng)降低TG的效應(yīng)；與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生 素等伍用

8、，能增加肌病的危險(xiǎn)性。與香豆素類 抗凝藥同時(shí)應(yīng)用，使凝血酶原時(shí)間延長。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 （二）膽汁酸結(jié)合樹脂（二）膽汁酸結(jié)合樹脂 此類藥物進(jìn)入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié) 合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量 消耗膽固醇，使血漿TC和LDL-C水平降低。常用 考來烯胺和考來替泊。 【藥理作用藥理作用】 能降低TC和LDL-C，HDL幾無改變 對(duì)TG和VLDL的影響較小。 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 適用于a及b及家族性雜合子 高脂蛋白血癥，對(duì)純合子家族性 高膽固醇血癥無效。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 （二）膽汁酸結(jié)合樹脂（二）膽汁酸結(jié)合樹脂 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】應(yīng)用劑量

9、較大時(shí)，考來烯胺有特殊 的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹 脹、噯氣和食欲減退等；偶可出現(xiàn)短時(shí)的轉(zhuǎn)氨 酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等。 【藥物相互作用藥物相互作用】在腸腔內(nèi)與他汀類、氯噻嗪、 保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、 口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、 葉酸及鐵劑等結(jié)合，影響這些藥物的吸收。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 （三）?；o酶（三）?；o酶A A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥 甲亞油酰胺（melinamide）抑制酰基輔酶A膽固 醇?；D(zhuǎn)移酶（acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase, ACA

10、T)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽 固醇酯的轉(zhuǎn)化，減少外源性膽固醇的吸收，阻滯 膽固醇在肝形成VLDL，并且阻滯外周組織膽固醇 酯的蓄積和泡沫細(xì)胞的形成，有利于膽固醇的逆 化轉(zhuǎn)運(yùn)，使血漿及組織膽固醇降低。適用于型 高脂蛋白血癥。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 二、主要降低二、主要降低TGTG及及VLDLVLDL的藥物的藥物 （一）貝特類 (fibrates，苯氧芳酸衍生物） 目前常用的貝特類： 吉非貝齊（gemfibrazil） 苯扎貝特（benzafibrate） 非諾貝特（fenofibrate）等。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 貝特類貝特類 (fibrates(fibrates） 【體內(nèi)過程

11、體內(nèi)過程】 口服吸收快而完全，在血液中與血 漿蛋白結(jié)合，不易分布到外周組織。最后大部 在肝與葡萄糖醛酸結(jié)合，少量以原形經(jīng)腎排 出。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【藥理作用及機(jī)制藥理作用及機(jī)制】 貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降 低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL- C。非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用 等。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【貝特類貝特類調(diào)血脂調(diào)血脂作用機(jī)制作用機(jī)制】 * 抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入 肝合成TG及VLDL * 增強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝 * 增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固

12、醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn) * 促進(jìn)LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活類固醇 激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體 （peroxisome proliferator activated receptor-, PPAR-），調(diào)節(jié)LPL、apoC、apoAI等基因的表達(dá)， 降低apo C轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI的生成。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 用于原發(fā)性高TG血癥，對(duì)型高脂蛋白血 癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效， 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹 等其次為乏力、頭痛

13、、失眠、皮疹、陽痿等。 偶有肌痛、尿素氮加、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可 恢復(fù)?；几文懠膊　⒃袐D、兒童及腎功不全者 禁用。貝特類增強(qiáng)口服抗凝藥的抗凝活性。與 他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 煙酸（煙酸（nicotinic acidnicotinic acid） 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服吸收迅速而完全，生物利用度口服吸收迅速而完全，生物利用度 95%95%，t tpeak30peak306060分分。血漿蛋白結(jié)合率低。血漿蛋白結(jié)合率低, , 迅迅 速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經(jīng)速被肝、腎和脂肪組織攝取，代謝物及原形經(jīng) 腎排出，腎排出，t t1/2 1/2

14、20 204545分。分。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 煙酸（煙酸（nicotinic acidnicotinic acid） 【藥理作用藥理作用】 降低血漿TG和VLDL，降低LP（a） 【作用機(jī)制作用機(jī)制】 煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪 酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分 解出 FFA, 肝合成TG的原料不足，減少VLDL的合成 和釋放, 使LDL來源減少。煙酸還抑制TXA2的 生成，增加PGI2的生成，發(fā)揮抑制血小板聚集 和擴(kuò)張血管的作用。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 煙酸（煙酸（nicotinic acidnicotinic acid） 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 廣譜調(diào)血脂

15、藥，對(duì)b和型最 好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL 血癥及高LP（a）血癥。 【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】皮膚潮紅及瘙癢，刺 激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功 異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖 尿病及肝功異常者禁用。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 阿西莫司（阿西莫司（acipimoxacipimox） 作用類似煙酸，可使血漿TG明顯降低，HDL2升高 除用于b、和型高脂血癥外，也適用高LP （a）血癥及2型糖尿病伴有高脂血癥患者。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 三、降低三、降低 LPLP（a a）的藥物）的藥物 降低血漿 LP（a）水平，可防治動(dòng)脈粥

16、 樣硬化 。煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸 生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑 嗪等可降低血漿 LP（a）。 第二節(jié)第二節(jié) 抗氧化劑抗氧化劑 普羅布考（丙丁酚，普羅布考（丙丁酚，probucolprobucol） 【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】 口服吸收不規(guī)則，飯后服可增加吸 收。血清中濃度較低，tpeak為24小時(shí), 長期服用 34個(gè)月達(dá)Css。 第二節(jié)第二節(jié) 抗氧化劑抗氧化劑 普羅布考普羅布考 【藥理作用及機(jī)制藥理作用及機(jī)制】 阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂 質(zhì)過氧化物（lipid peroxidates, LPO）的產(chǎn) 生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變。作用機(jī)制與抗氧 化作用、調(diào)血脂作用及影響動(dòng)脈粥樣硬化病變 等有關(guān)。

17、 第二節(jié)第二節(jié) 抗氧化劑抗氧化劑 普羅布考普羅布考 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 用于各型高膽固醇血癥，包括純合子和雜合 子家族性高膽固醇血癥。對(duì)繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型 脂蛋白血癥也有效。并可預(yù)防PTCA后的再狹窄。 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)少而輕，以胃腸道反應(yīng)為主，如腹 瀉、腹脹、腹痛、惡心等，偶有嗜酸性細(xì)胞增多、肝功異常、 高尿酸血癥、高血糖、血小板減少、肌病、感覺異常等。 第三節(jié)第三節(jié) 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 一、一、n-3n-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA） 二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA） 【藥理作用與機(jī)制藥理作用與機(jī)制】 1調(diào)血脂作用 2非調(diào)血脂作用 第三節(jié)第三節(jié) 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 n-3n-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 適用于高TG性高脂血癥。對(duì)心肌 梗死患者的預(yù)