粒細胞缺乏伴發(fā)熱指南

1、 2012年中國中性粒細胞缺年中國中性粒細胞缺 乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床 應用指南應用指南 安陽地區(qū)安陽地區(qū)醫(yī)院醫(yī)院 血液內(nèi)科血液內(nèi)科 孟君霞孟君霞 定義 n中性粒細胞缺乏指外周血中性粒細胞絕對 計數(shù)(ANC)0.5l09/L，或預計48 d后 ANC0.5l09/L；嚴重中性粒細胞缺乏指 ANC0.1l09/L n發(fā)熱：指單次口腔溫度測定38.3，或 38.0持續(xù)超過1 h 定義 n粒缺間避免測定直腸溫度 n患者的臨床表現(xiàn)差異較大，不能滿足上述 定義，仍需仔細甄別尤其是老年人 粒缺伴發(fā)熱患者感染的特點粒缺伴發(fā)熱患者感染的特點 n 病情兇險，死亡率高病情兇險，死亡率高

2、n感染易擴散，敗血癥、肺炎等嚴重感染發(fā)生率感染易擴散，敗血癥、肺炎等嚴重感染發(fā)生率 高，混合感染多高，混合感染多 n 臨床表現(xiàn)常不典型，不易形成局部化膿病灶臨床表現(xiàn)常不典型，不易形成局部化膿病灶 n 常規(guī)抗菌治療效果差常規(guī)抗菌治療效果差 n 早期診斷難，細菌培養(yǎng)陽性率低，難以快速早期診斷難，細菌培養(yǎng)陽性率低，難以快速 準確地檢出真正的致病菌準確地檢出真正的致病菌 常見細菌病原體常見細菌病原體 nG-：大腸埃希菌、肺炎克雷伯、銅綠假單 胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌 nG+:凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌 （包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈 球菌屬 治療流程治療流程 n評估病情

3、評估病情 n尋找感染灶尋找感染灶 n病原體病原體 n排除非感染性因素排除非感染性因素 n立即開始適當治療立即開始適當治療 風險評估：高?；颊撸ㄈ魏我豁棧?n嚴重中性粒細胞缺乏(ANC0.1l09/L)或 預計中性粒細胞缺乏持續(xù)7 d。 n肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平5倍正常 上限）或腎功能不全（定義為肌酐清除率 30 ml/min）。 高危患者： 風險評估：高?；颊?n有以下任一種臨床合并癥（包括但并不限 于）： 血流動力學不穩(wěn)定； 口腔或胃腸 道黏膜炎，吞咽困難； 胃腸道癥狀，包括腹痛、 惡心、嘔吐或腹瀉； 新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或 精神癥狀； 血管內(nèi)導管感染，尤其是導管隧 道感染； 新發(fā)的肺部

4、浸潤或低氧血癥，或有 潛在的慢性肺部疾病。符合以下任一項標準均被 認為是高危患者 風險評估：低?；颊?n低危患者：中性粒細胞缺乏預計在7d內(nèi)消 失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正常 或損害較輕并且穩(wěn)定（ 需要注意的是：不符合上述低危 標準的患者在臨床上均應按照高?；颊咧改线M行治療） 實驗室檢查 n應包括完整血細胞計數(shù)(CBC)、血肌酐和尿 素氮水平、電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅 素測定等。并應至少每3d進行復查。 1、追問感染相關(guān)的病史 n最后一次化療的時間最后一次化療的時間 n既往感染病史既往感染病史 n近期抗生素治療近期抗生素治療 n其他具有相似癥狀的家庭成員其他具有相似癥狀的家庭成員 n寵

5、物寵物 n結(jié)核暴露結(jié)核暴露 n旅行旅行 尋找感染灶 nHIV狀態(tài)狀態(tài) n輸血史輸血史 n其他藥物其他藥物 n血管內(nèi)插管血管內(nèi)插管 n皮膚皮膚 n肺和竇道肺和竇道 n消化道消化道 n陰道周圍陰道周圍/肛周肛周 尋找感染灶 2、可能發(fā)生感染的特殊部位 3、化驗室/影像學檢查判定 n全血細胞計數(shù)、血分片、血小板、全血細胞計數(shù)、血分片、血小板、BUN、 Cr、電解質(zhì)電解質(zhì)和和肝功能肝功能 n有呼吸道癥狀行有呼吸道癥狀行胸部胸部CT檢查，以排除肺炎。檢查，以排除肺炎。 有有其他其他臨床指征時，應對其他部位（頭、鼻臨床指征時，應對其他部位（頭、鼻 竇、腹部和盆腔）進行竇、腹部和盆腔）進行CT檢查。檢查。

6、尋找感染灶 明確病原體 n足量是關(guān)鍵足量是關(guān)鍵 n從從2個不同的部位取樣（中心靜脈導管個不同的部位取樣（中心靜脈導管CVC 和外周或者和外周或者2個外周部位）個外周部位） 如果無如果無CVC，應采集不同部位靜脈的兩套，應采集不同部位靜脈的兩套 血標本進行培養(yǎng)。血標本進行培養(yǎng)。 血培養(yǎng)組（組包括瓶） 尿培養(yǎng) n若有尿路感染癥狀若有尿路感染癥狀 n若有導尿管留置若有導尿管留置 n若發(fā)現(xiàn)異常尿檢結(jié)果若發(fā)現(xiàn)異常尿檢結(jié)果 特殊部位培養(yǎng) n腹瀉（艱難梭狀芽胞桿菌，腸道保護菌群）腹瀉（艱難梭狀芽胞桿菌，腸道保護菌群） n皮膚（抽吸皮膚（抽吸/活檢皮膚病損或傷口）活檢皮膚病損或傷口） n血管通路的表皮部位炎癥

7、（常規(guī)血管通路的表皮部位炎癥（常規(guī)/真菌真菌/分枝桿分枝桿 菌）菌） n腦脊液培養(yǎng)腦脊液培養(yǎng) 明確病原體 明確病原體 n胸部影像學檢查有病因不明浸潤病灶的患者，推胸部影像學檢查有病因不明浸潤病灶的患者，推 薦經(jīng)支氣管肺泡灌洗薦經(jīng)支氣管肺泡灌洗(BAL)留取下呼吸道灌洗標留取下呼吸道灌洗標 本。本。 n病毒培養(yǎng)病毒培養(yǎng) 粘膜或表皮水皰粘膜或表皮水皰/潰瘍損害潰瘍損害 咽喉或鼻咽部（呼吸道病毒感染季節(jié)性爆發(fā)咽喉或鼻咽部（呼吸道病毒感染季節(jié)性爆發(fā) 和伴有呼吸道癥狀時）和伴有呼吸道癥狀時） 初始治療： n感染危險評估感染危險評估 n潛在感染病原體潛在感染病原體 n感染部位感染部位 n局部抗生素敏感性局

8、部抗生素敏感性 n器官功能障礙器官功能障礙/藥物過敏藥物過敏 n廣譜活性廣譜活性 n繼往抗生素治療繼往抗生素治療 初始治療的選擇取決于初始治療的選擇取決于 初始經(jīng)驗性治療高危 n選藥原則：殺菌活性、抗假單胞菌活性和良好安全性的藥 物。 選可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣 譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌內(nèi)酰胺類藥物， 包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類 （亞胺培南-西司他丁或美羅培南）或帕尼培南-倍他米 ?。㈩^孢吡肟或頭孢他啶。當有并發(fā)癥例如低血壓和 （或）肺炎、疑有或確診為耐藥菌感染時，可加用其他抗 菌藥物。 n盡管革蘭陽性菌為發(fā)熱伴中性粒細胞缺乏期間血流感染

9、的 主要原因，但初始治療加用萬古霉素并不能使發(fā)熱時間縮 短或總病死率明顯降低。 初始經(jīng)驗性治療低危 n初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗性 抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和 阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙 星。 初始經(jīng)驗性治療高危 n需加抗G+菌藥物：血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重血 流感染證據(jù)；X線影像學確診的肺炎；在最終鑒定結(jié) 果及藥敏試驗結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；臨床 疑有嚴重導管相關(guān)感染（例如經(jīng)導管輸液時出現(xiàn)發(fā)冷或寒 顫以及導管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導管血培養(yǎng)陽性結(jié)果 出現(xiàn)時間早于同時抽取的外周血標本）；任一部位的皮 膚或軟組織感染；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古 霉

10、素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；已預防應用氟 喹諾酮類藥物且經(jīng)驗性應用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴重黏膜 炎?？梢赃x擇的藥物包括萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺。 抗菌藥物的調(diào)整 n經(jīng)驗性抗菌藥物治療24天判斷療效。 在 接受經(jīng)驗性抗菌藥物治療后，如果患者反 復或持續(xù)發(fā)熱3 d時，應再次進行全面的 檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和根據(jù)相 應癥狀進行相關(guān)的檢查以尋找感染源。 抗菌藥物的調(diào)整 n正在接受經(jīng)驗性口服或靜脈治療的低危門 診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48 h內(nèi)無 好轉(zhuǎn)，應該住院重新評估，并開始靜脈應 用廣譜抗菌藥物治療。 抗菌藥物的調(diào)整 n對于病情穩(wěn)定卻有無法解釋的發(fā)熱患者很少需要更換抗菌 藥物，

11、如果發(fā)現(xiàn)感染進展，則需相應地調(diào)整抗菌藥物 n對于臨床或微生物學檢查明確的感染患者，應根據(jù)感染部 位和分離細菌的藥物敏感報告來調(diào)整初始經(jīng)驗性抗菌藥物 n對于初始應用萬古霉素或其他抗革蘭陽性菌的抗菌藥物治 療的患者，如果未發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌感染證據(jù)，應盡早停用 n有持續(xù)性發(fā)熱但無明確來源、血液動力學不穩(wěn)定的中性粒 細胞缺乏患者，應將其抗菌方案擴展至能夠覆蓋耐藥性革 蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及厭氧菌和真菌。可將初始用頭 孢菌素類改為碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南），也可 以加用一種氨基糖苷類藥物、環(huán)丙沙星、氨曲南或萬古霉 素 抗菌藥物的調(diào)整 n初始使用碳青霉烯類抗菌藥物療效不佳者，除了 考慮真菌和耐藥革蘭

12、陽性球菌感染以外，還要考 慮對碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細菌（包括非發(fā)酵 菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較 好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦等。 n應用廣譜抗菌藥物治療47 d后仍有持續(xù)或反復 發(fā)熱的高危患者和預計中性粒細胞缺乏持續(xù)10 d的患者建議加用經(jīng)驗性抗真菌治療。 治療原則治療原則 n及時、足量、廣譜及時、足量、廣譜/聯(lián)合聯(lián)合 n猛擊（猛擊（hitting hard) nStep Down Method 最初經(jīng)驗治療（最初經(jīng)驗治療（empiric therapy)選用的抗生素應盡量選用的抗生素應盡量 覆蓋可能的病原體覆蓋可能的病原體 如果延遲使用足量（廣譜、劑量）的抗生素治療，容如果

13、延遲使用足量（廣譜、劑量）的抗生素治療，容 易誘導細菌耐藥，增加治療難度及病死率易誘導細菌耐藥，增加治療難度及病死率 細菌培養(yǎng)目的主要是為了確認臨床診斷和其后改用窄細菌培養(yǎng)目的主要是為了確認臨床診斷和其后改用窄 譜抗生素（譜抗生素（Target Therapy)提供依據(jù)提供依據(jù) 抗菌藥物治療的療程 n 適當?shù)目咕幬镉弥琳麄€中性粒細胞缺乏期間（直至 ANC0.5l09/L），如需要，可適當延長。 n對于有臨床或微生物學感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和 感染部位：如存在深部組織感染、心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎或 接受適當抗菌藥物治療拔除導管后仍有持續(xù)性血流感染72小時的患 者，抗菌藥物

14、治療療程需要4周或至病灶愈合、癥狀消失；對于由 金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或分枝桿菌所引起的導管相關(guān)性血流 感染，在拔除導管的同時全身應用抗菌藥物治療至少需要14 d；對 MRSA血流感染，使用糖肽類藥物、達托霉素等治療至少14 d，合并 遷徙性病灶者還要適當延長；對耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌或 腸球菌引起的血流感染，體溫正常后需持續(xù)抗菌藥物治療57 d。 n 對無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至血細胞有明顯的恢復跡 象；一般在ANC0.5l09/L時停藥。 如果癥狀控制，仍粒缺可考慮執(zhí) 行預防性用藥方案至血細胞恢復。 抗菌藥物預防給藥 n嚴重粒缺 ANC0.1109/L或持續(xù)時間較

15、長（超過7d）的 高危患者，考慮氟喹諾酮類藥物預防性用藥。(左氧氟沙 星 口腔黏膜炎相關(guān)的侵襲性草綠色鏈球菌感染高危險患 者)。 n推薦從粒缺用至ANC0.5109/L或出現(xiàn)明顯的血細胞恢 復的證據(jù)。 通常不推薦在氟喹諾酮預防性用藥的同時合 并使用抗革蘭陽性菌藥物。 n 對于預計中性粒細胞缺乏7d的低危患者，不推薦預防性 應用抗菌藥物。 治治 療療 后后 三三 天天 仍仍 持持 續(xù)續(xù) 發(fā)發(fā) 熱熱 病因不明病因不明 細菌感染細菌感染 繼用原抗菌素繼用原抗菌素已用萬古霉素已用萬古霉素未用萬古霉素未用萬古霉素 加用提高免疫功能藥加用提高免疫功能藥 丙球胸腺肽丙球胸腺肽 升升ANCANC藥藥G-CSFG-CSF，GM-CSFGM-CSF 停用萬古霉素停用萬古霉素 改用碳青霉烯改用碳青霉烯 加用萬古霉素加用萬古霉素 治治 療療 后后 三三 天天 仍仍 持持 續(xù)續(xù) 發(fā)發(fā) 熱熱 病因明確病因明確 病因不明病因不明 無感染灶及細菌學證據(jù)無感染灶及細菌學證據(jù) 有變態(tài)反應表現(xiàn)有變態(tài)反應表現(xiàn) 停藥停藥24-4824-48小時小時 有病毒感染證據(jù)有病毒感染證據(jù) 抗病毒治療抗病毒治療 細菌感染細菌感染不典型感染不典型感染 細胞內(nèi)感染細胞內(nèi)感染卡肺、嗜麥芽卡肺、嗜麥芽 紅霉素紅霉素+ +利福平利福平SMZco 針對性治療針對性治療 應注意原發(fā)病發(fā)熱的可能應注意原發(fā)病發(fā)熱的可能 治