從指南更新看臨床抗菌藥物選擇

1、主要內(nèi)容 CAP經(jīng)驗性抗感染治療 1 特殊類型CAP經(jīng)驗性抗感染治療 2 不同場所CAP經(jīng)驗性抗感染治療 喹諾酮類藥物在CAP抗感染治療中地位 CAP經(jīng)驗性抗感染治療原則 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279. 患者 病原體抗菌藥物 充分評估患者病理生理狀態(tài) 年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床特點、實驗室及 影像學(xué)檢查、肝腎功能等 充分評估可能病原體 及耐藥風(fēng)險 結(jié)合患者所在地區(qū)病原 體流行病學(xué)和抗菌藥物 耐藥率情況進行抗菌藥 物選擇 依據(jù)疾病嚴重程度進行 治療 參考藥物PK/PD特點， 指導(dǎo)臨床優(yōu)化抗菌治療 選擇能夠覆蓋病原體的抗 感染藥物 指南對CAP經(jīng)驗性抗

2、感染治療推薦意見 首劑抗感染藥物爭取在診斷CAP后盡早使用，以改善療效，降低病死率， 縮短住院時間 Houck P M, Bratzler D W, Nsa W, et al. Arch Intern Med, 2004, 164(6) 637-644. 一項納入1998年6月-1999年3月18209例年齡65歲住院CAP患者的回顧性研究 比例(%) P=0.005 P=0.03 P=0.003 但需注意：正確診斷是前提，不能為了追求“早”而忽略必要的鑒別診斷(IIB) 不同治療場所CAP經(jīng)驗性抗感染治療方案 門診治療1 住院非ICU治療2 ICU治療3 初始經(jīng)驗性抗感染藥物選擇 門診治療

3、不同人群常見病原體初始經(jīng)驗性抗感染藥物選擇 門診治療 (推薦口服給藥) 無基礎(chǔ)疾病青壯年 肺炎鏈球菌、肺炎支原體、 流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、 流感病毒、腺病毒、卡他莫拉菌 (1)氨基青霉素、青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物 (2)一代、二代頭孢菌素 (3)多西環(huán)素/米諾環(huán)素 (4)呼吸喹諾酮類 (5)大環(huán)內(nèi)酯類 有基礎(chǔ)疾病或老年人 (年齡65歲) 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、 肺炎克雷伯菌等腸桿菌科菌、 肺炎衣原體、流感病毒、 RSV病毒、卡他莫拉菌 (1)青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物 (2)二代、三代頭孢菌素(口服) (3)呼吸喹諾酮類 (4)青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、二代頭孢菌素、 三代頭孢菌素聯(lián)合多

4、西環(huán)素/米諾環(huán)素或者大 環(huán)內(nèi)酯類 呼吸喹諾酮類：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279. 指南更新要點 門診CAP患者 門診輕癥CAP患者 推薦盡量口服給藥 使用生物利用度好的抗感染藥物 大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于肺炎鏈球菌及 肺炎支原體耐藥率低的地區(qū) (B) 呼吸喹諾酮類可用于大環(huán)內(nèi)酯類等藥 物耐藥率較高地區(qū)或藥物過敏/不耐受 患者的替代治療(B) 1 2 3 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279. 抗菌藥物生物利用度比較 藥物口服生物利用度(%) 頭孢菌素類 頭孢呋辛酯36-52

5、頭孢克肟40-50 頭孢地尼16-25 頭孢托侖酯14-16.1 頭孢泊肟酯50-70 氟喹諾酮類 莫西沙星91 大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素- 阿奇霉素37 汪復(fù)主編.實用抗感染治療學(xué)(第二版).北京：人民衛(wèi)生出版社,2012. 對于門診輕癥CAP患者，盡量使用生物利用度好的口服抗感染藥物治療 非典型病原體與肺炎鏈球菌 是門診CAP的主要病原體 n=135 檢出率(%) 一項納入2007年1月1日至2008年1月1日首都醫(yī)科大學(xué)北京世紀壇醫(yī)院6539例發(fā)熱門診患者， 其中確診為CAP患者402例，121例病原檢測陽性，共獲得菌株135株 非典型病原體和肺炎鏈球菌是我國門診CAP主要病原體 其他常見病原

6、體包括流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌；但銅綠假單胞菌、 鮑曼不動桿菌少見 Bao Z, Yuan X, Wang L, et al. Exp Biol Med (Maywood),2012,237(11)1256-1261. *非典型病原體主要包括肺炎衣原體、肺炎支原體、嗜肺軍團菌等 2015版抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 提倡優(yōu)先選用口服給藥 2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則.國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)201543 號附件 我國肺炎鏈球菌對二代頭孢耐藥嚴重 2012年CARTIPS耐藥監(jiān)測顯示肺炎鏈球菌: 對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥嚴重，如對阿奇霉素耐藥率超過90% 對二代頭孢菌素類耐藥率較高 對莫西沙星的

7、耐藥率0.05，無統(tǒng)計學(xué) 意義；若95%CI不包含1，等價于p37.5)% 時間(天) 41235 莫西沙星 頭孢曲松紅霉素 一項在歐洲進行的前瞻性、多中心、多國、隨機、開放、對照研究，對初始需靜脈給藥的397例CAP患者，采用 莫西沙星(序貫)和頭孢曲松紅霉素給藥，比較兩組藥物的療效、安全性及退熱時間。莫西沙星400mg qd，靜 脈或序貫口服，頭孢曲松2g, qd, 靜脈 紅霉素1g tid或qid, 靜脈 在治療的1-5天中，與頭孢曲松紅霉素相比，莫西沙星退熱速度更快，兩者 退熱天數(shù)的中值分別為4.0天和3.0天，顯著縮短1.0天 不同藥物治療CAP的平均住院時間 Welte T et

8、al.Clinical Infectious Diseases.2005;41:1697-1705 一項在歐洲進行的前瞻性、多中心、多國、隨機、開放、對照研究，對初始需靜脈給藥的CAP患者，采用莫西沙星 (序貫)和頭孢曲松紅霉素給藥，比較兩組藥物的療效、安全性及退熱時間。莫西沙星400mg qd, 靜脈或序貫口服， 頭孢曲松2g, qd, 靜脈 紅霉素1g tid或qid, 靜脈 與頭孢曲松紅霉素相比，莫西沙星顯著縮短CAP患者平均住院時間1.3天 不同治療場所的CAP經(jīng)驗性抗感染治療方案 門診治療1 住院非ICU治療2 ICU治療3 初始經(jīng)驗性抗感染藥物選擇 ICU治療 不同人群常見病原體初

9、始經(jīng)驗性抗感染藥物選擇 需入住ICU (推薦靜脈給藥) 無基礎(chǔ)疾病青壯年 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球 菌、流感病毒、腺病毒、軍 團菌 (1)青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、三代頭孢 菌素、頭霉素類、氧頭孢烯類、厄他培南 聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類 (2)呼吸喹諾酮類 有基礎(chǔ)疾病或老年人 (年齡65歲) 肺炎鏈球菌、軍團菌、肺炎 克雷伯菌等腸桿菌科菌、金 黃色葡萄球菌、厭氧菌、流 感病毒、RSV病毒 (1)青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、三代頭孢 菌素或其酶抑制劑的復(fù)合物、厄他培南等 碳青霉烯類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類 (2)青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、三代頭孢 菌素或其酶抑制劑復(fù)合物、厄他培南等碳 青霉烯類聯(lián)合呼吸喹諾酮類 呼吸喹

10、諾酮類：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279. 指南更新要點 需入住ICU的重癥CAP患者 無基礎(chǔ)病青壯年重癥CAP患者推薦： 青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物、三代頭孢菌素、厄 他培南聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類 或單用呼吸喹諾酮類靜脈治療(B) 老年人或有基礎(chǔ)病患者推薦聯(lián)合用藥(B) 1 2 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279. 肺炎鏈球菌和軍團菌 是重癥CAP主要病原體之一 一項來自智利前瞻性研究，對2005-2006年納入的104名入住ICU的重癥CAP患者進行 流調(diào)研究，其中有62名重

11、癥CAP患者病原學(xué)呈陽性反應(yīng) 檢出率(%) Arancibia F, et al. Chest. 2014 Feb;145(2):290-6 肺炎鏈球菌和軍團菌是重癥CAP主要病原體，檢出率分別為26%和8.6% 不同藥物治療中重度CAP的細菌學(xué)清除率 細菌學(xué)清除率(%) 45/5446/54 Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509. 95%CI: -15.4 to 11.8 治療結(jié)束后，莫西沙星組細菌學(xué)清除率與頭孢曲松(2g，1次/天)+左氧氟沙星 (500mg，靜脈/口服，2次/天) 聯(lián)合用藥相當，兩組

12、的細菌學(xué)清除率分別為83.3% 和85.1%(95%CI: -15.4 to 11.8) MOTIV研究：針對中重度CAP患者的前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照、非劣效性研究。研究涉及 17個國家的69個醫(yī)療中心，自2004年1月至2005年7月完成，共納入738例患者 不同藥物治療中重度CAP的臨床治愈率 臨床治愈率(%) 253/291250/278 Torres A, et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509. *PP人群：按治療方案完成研究的人群 95%CI: -8.1 to 2.2 治愈訪視時，莫西沙星組單藥治療PP

13、*人群與頭孢曲松(2g，1次/天)+左氧氟沙星 (500mg，靜脈/口服，2次/天) 聯(lián)合用藥臨床治愈率相當(95%CI: -8.1 to 2.2) MOTIV研究：針對中重度CAP患者的前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照、非劣效性研究。研究涉及 17個國家的69個醫(yī)療中心，自2004年1月至2005年7月完成，共納入738例患者 初始經(jīng)驗性抗感染藥物選擇 有銅綠假單胞菌感染危險因素住院或ICU治療 不同人群常見病原體初始經(jīng)驗性抗感染藥物選擇 有銅綠假單胞菌感染危險因素CAP，需住院或者入住ICU (推薦靜脈給藥) 有結(jié)構(gòu)性肺病患者 銅綠假單胞菌，肺炎鏈球菌、 軍團菌、肺炎克雷伯菌等腸桿 菌科菌

14、、金黃色葡萄球菌、 厭氧菌、流感病毒、RSV病毒 (1)具有抗假單胞菌活性的-內(nèi)酰胺類 (2)有抗假單胞菌活性的喹諾酮類 (3)具有抗假單胞菌活性的-內(nèi)酰胺類聯(lián)合有 抗假單胞菌活性的喹諾酮類或氨基糖苷類 (4)具有抗假單胞菌活性的-內(nèi)酰胺類、氨基 糖苷類、喹諾酮類三藥聯(lián)合 2016版中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南 呼吸喹諾酮類：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星 主要內(nèi)容 CAP經(jīng)驗性抗感染治療 1 特殊類型CAP經(jīng)驗性抗感染治療 2 不同場所CAP經(jīng)驗性抗感染治療 喹諾酮類藥物在CAP抗感染治療中地位 所有的呼吸喹諾酮都是一樣的嗎？ 呼吸喹諾酮該如何選擇？ 在指南的抗感染治療藥物選擇中，呼

15、吸喹諾酮類占有重要地位 指南推薦：門診，住院，ICU CAP患者均推薦了呼吸喹諾酮類治療 1.中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2009;32(9):646-654. 2.Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72 呼吸喹諾酮2 Title 左氧氟沙星 (750mg) 莫西沙星 (400mg) Title 吉米沙星 (320mg) 在抗菌活性和藥代動力學(xué)方面能夠較好滿足社區(qū)獲得性下呼吸道感染 治療需要的新型喹諾酮，常被統(tǒng)稱為“呼吸喹諾酮”1 什么是呼吸喹諾酮？ IDSA/ATS 指南指出 2007版IDS

16、A指南中考慮到肺炎鏈球菌對左氧氟沙星500mg/d耐藥，已有多例治療失敗的報道， 耐藥危害嚴重，因此，將左氧氟沙星的劑量提高到750mg/d 指南指出：左氧氟沙星750mg為呼吸喹諾酮 2耐藥機制 PK/PD特點 1 3 呼吸喹諾酮類藥物特點比較 臨床療效 呼吸喹諾酮類是濃度依賴性抗菌藥物 0 AUC:MIC 濃度 時間(小時) MIC 1.Owens R C Jr et al. Diagn Microbiol Infect Dis, 2007, 57(3 Suppl)_ 77S-83S 2.劉又寧,佘丹陽.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育.2007;21(27):13-15. 濃度依賴性抗菌藥物(如氨基糖苷類、

17、喹諾酮類)的殺菌效果隨藥物濃度升高而 增加，藥物峰濃度越高效果越好1 體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率AUIC(AUC/MIC)、Cmax/MIC呈正相關(guān)2 PK/PD 不同呼吸喹諾酮類藥物的AUIC值 與左氧氟沙星(500 mg)比較，莫西沙星AUIC值高，抗肺炎鏈球菌活性強1 1.Wise R. J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:37-42. 2.劉又寧,佘丹陽.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育.2007;21(27):13-15. (192400) (2448) 50 100 150 200 250 AUC/MIC100，預(yù)防耐藥2 游離AUC/MIC 300

18、 350 400 AUC/MIC35，有效殺菌2 左氧氟沙星組 500 mg qd1 莫西沙星組 400 mg qd1 PK/PD 不同呼吸喹諾酮類藥物的組織穿透力 *穿透指數(shù)=組織濃度/血漿濃度 ；*左氧氟沙星500mg，1劑；#：500mg/750mg qd 5劑 肺泡巨噬細胞峰濃度均值：123.25mg/kg；取樣情況：8h 口服多次給藥16例接受支氣管鏡檢查的老年患者 上皮細胞襯液峰濃度均值：20.7mg/L；取樣情況：2h 口服單次給藥19例支氣管鏡檢查患者 支氣管粘膜峰濃度均值：5.36mg/kg；取樣情況：2h 口服單次給藥19例支氣管鏡檢查患者 1.Burkhardt O et

19、 al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668. 2.Zhanel GG et al.Drugs.2002;62(1):13-59. 穿透指數(shù)* * # PK/PD 呼吸喹諾酮類藥物的作用靶位 抗G+菌：拓撲異構(gòu)酶II/IV 抗G-菌：DNA促旋酶 傳統(tǒng)氟喹諾酮作用位點 莫西沙星 莫西沙星 傳統(tǒng)氟喹諾酮(左氧氟沙星)主要作用于拓補異構(gòu)酶IV，對產(chǎn)生第一步突變的菌 株無效 莫西沙星同時作用于拓撲異構(gòu)酶II(DNA解旋酶)和IV，對已出現(xiàn)第一步突變的 菌株仍然有效 Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infec

20、t Ther.2009;7(6):645-668. 耐藥 不同呼吸喹諾酮類耐藥水平 與菌株基因點突變數(shù)量關(guān)系 Zhang G, Wang C,et al. J Antimicrob Chemother. 2015 Jun 1. pii: dkv134. 肺炎鏈球菌R6菌株基因點突變數(shù)量與 不同藥物耐藥水平之間的關(guān)系 莫西沙星的耐藥突變發(fā)展過 程中，Lineages 2和 Lineages 4出現(xiàn)5個位點突 變達到了高水平耐藥，而在 左氧氟沙星中，Lineages 2 中僅3個位點突變即達到了 MIC32mg/l 耐藥 莫西沙星需出現(xiàn)5個位點突變方可達到高水平耐藥，在左氧氟沙星中僅3個位點 突變

21、即達到了MIC32mg/l，莫西沙星較左氧氟沙星更不易發(fā)生耐藥 喹諾酮類藥物的防耐藥變異能力 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.中國結(jié)核和呼吸雜志.2009;32(9):646-654. MSW#：介于MIC和MPC之間的抗菌藥物 血藥濃度差范圍，是藥物的“危險地帶” 用藥后時間 MPC*：能防止耐藥突變株被選擇性 富集生長所需的最低抗菌藥物濃度 MIC：最低抑菌濃度 血清或組織藥物濃度 *MPC：防突變濃度 #MSW：突變選擇窗 耐藥 莫西沙星：血藥濃度MPC時間24小時左氧氟沙星：血藥濃度MPC時間約3-4小時 MSW越窄可減少耐藥突變株生成，與左氧氟沙星比較，莫西沙星MSW更窄 Blond

22、eau JM et al. January of Chemothrapy.2004;16(3):1-19 MIC90 = 0.25 mg/L MPC90 = 1 mg/L 時間(h) MPC90 = 4 mg/L 時間(h) 0 1 2 3 4 5 16121824 0 1 2 3 4 5 16121824 MIC90 = 1 mg/L 血清濃度(mg/L) 血清濃度(mg/L) 6 MSW窄，可有效延緩耐藥 耐藥 呼吸喹諾酮類藥物治療呼吸道感染 細菌清除率 黃玉斌.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué).2010 ;1 (1):74-80 細菌清除率(%) P0.0001 應(yīng)用RevMan5軟件對國內(nèi)1998-2

23、008年發(fā)表的運用莫西沙星治療呼吸道感染 的隨機對照試驗進行meta分析，包括1392例患者，左氧氟沙星為對照組， 結(jié)果指標包括臨床總有效率、細菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率 449/486 398/475 莫西沙星治療呼吸道感染細菌清除率達92.4%，顯著高于左氧氟沙星組 療效 呼吸喹諾酮類藥物治療老年CAP 臨床癥狀緩解率 P=0.01 95%CI (1.7 to 14.1) 臨床癥狀緩解率(%) 138/141126/140 一項前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬、多中心對照研究，從2002年11月到2004年4月美國47個 中心老年CAP患者，比較莫西沙星(靜脈/口服400mg，療程7-14天)與左

24、氧氟沙星(靜脈/口服 500mg，療程7-14天)治療老年CAP患者的療效和安全性 Anzueto A , et al. Clinical Infectious Diseases.2006;42:73-81 莫西沙星治療老年CAP起效快速，3-5天臨床癥狀緩解率達97.9%，顯著高于 左氧氟沙星組 療效 莫西沙星單藥治療伴有吸入危險因素CAP患者臨床治愈率比左氧氟沙星聯(lián)合 甲硝唑組高25% 臨床治愈率(%) P=0.045 PRATA研究，符合入選標準77例，莫西沙星組37例，給予莫西沙星400mg 靜脈序貫口服 qd；左 氧氟沙星+甲硝唑組40例，給予左氧氟沙星500mg 靜脈 qd+甲硝唑

25、500mg 靜脈 bid，后轉(zhuǎn)為左 氧氟沙星400mg 口服 qd+甲硝唑200mg 口服 tid Sun Tieying, Chinese Medical Journal . 2014;127(7):1201-1205. 臨床治愈：即感染相關(guān)急性癥狀和體征消失，不需要進一步抗菌藥物治療 呼吸喹諾酮類藥物治療伴有吸入危險因素CAP 臨床治愈率 療效 優(yōu)化PK/PD，增強抗菌活性 雙重作用靶位，有效延緩耐藥 快速緩解癥狀，臨床療效顯著 1 2 3 與其他呼吸喹諾酮類藥物相比 莫西沙星是CAP初始經(jīng)驗性治療的優(yōu)化選擇 主要內(nèi)容 CAP經(jīng)驗性抗感染治療 1 特殊類型CAP經(jīng)驗性抗感染治療 2 不同場所CAP經(jīng)驗性抗感染治療 喹諾酮類藥物在CAP抗感染治療中地位 軍團菌肺炎的治療 1 2 3 對于免疫功能正常的輕、中度軍團菌肺炎患者，可采用 大環(huán)內(nèi)酯類、呼吸喹諾酮類或多西環(huán)素單藥治療 當喹諾酮類藥