腎上腺皮質(zhì)激素-12.11.30幻燈片

1、 Regulation of corticosteroid secretion 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類固醇類固醇 (甾甾 體，體，Steroids), 由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成， 分別稱為分別稱為A、B、C、D環(huán)。環(huán)。 活性基團(tuán)：活性基團(tuán)：C3酮基、酮基、 C4 5雙鍵、 雙鍵、C20羰基。羰基。 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較： 可的松可的松 (cotisone)、氫化可的松、氫化可的松 (hydrocortisone)： C17羥基，羥基，C11有氧或羥基有氧或羥基 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效

2、關(guān)系 * C1 2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代 雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代 謝減弱（潑尼松，謝減弱（潑尼松，prednisone; 潑尼松龍，潑尼松龍， prednisolone)； * C9引入氟，引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎甲基或羥基，使糖代謝及抗炎 作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱作用更強(qiáng)、水鹽代謝更弱 （地塞米松，（地塞米松， dexamathasone); Pharmacologic effects and duration of action of some commonly used natural and synthetic corticosteroids. A

3、ctivities are all relative to that of hydrocortisone, which is considered to be 1. 吸收吸收：口服、注射均易吸收；局部大量用藥可致全身作用：口服、注射均易吸收；局部大量用藥可致全身作用. 分布分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（與血漿蛋白結(jié)合（80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白，與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白， （transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)結(jié)合，結(jié)合， 10%與白蛋白結(jié)合），與白蛋白結(jié)合），10%為游離型；為游離型； 代謝代謝：肝臟內(nèi)還原代謝。某些藥物須經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化

4、才有活：肝臟內(nèi)還原代謝。某些藥物須經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化才有活 性。性。 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 可的松可的松 潑尼松潑尼松 在肝臟轉(zhuǎn)化為在肝臟轉(zhuǎn)化為 氫化可的松氫化可的松 潑尼松龍潑尼松龍 生物效應(yīng)生物效應(yīng) 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 glucocorticoids，GC 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 排泄排泄：90%以上在以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中代謝產(chǎn)物為小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中代謝產(chǎn)物為 17-羥皮質(zhì)素、羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素。羥酮皮質(zhì)素。 根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短根據(jù)作用時(shí)間長(zhǎng)短GC分為：分為： （等效口服劑量）（等效口服劑量） 短效短效 36h 地塞米松地塞米松 0.75 *思考題：思考題： 1. 肝臟疾病時(shí)，游離

5、型肝臟疾病時(shí)，游離型GC增加，增加，Why? 2. 合用苯妥英鈉使糖皮質(zhì)激素代謝加速，合用苯妥英鈉使糖皮質(zhì)激素代謝加速，Why? 3. 肝功能不全時(shí)是否可以使用可的松？肝功能不全時(shí)是否可以使用可的松？ 作用作用 生理時(shí)影響正常代謝，維持機(jī)體自生理時(shí)影響正常代謝，維持機(jī)體自 身穩(wěn)定；身穩(wěn)定； 超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫 抑制等藥理作用。抑制等藥理作用。 1. 1. 糖代謝糖代謝：肝糖元：肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促進(jìn)糖異生促進(jìn)糖異生 使葡萄糖分解減慢使葡萄糖分解減慢 減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用 2. 2. 蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分

6、解，抑制合成：促進(jìn)分解，抑制合成 3. 3. 脂肪代謝脂肪代謝： 促進(jìn)分解，抑制合成促進(jìn)分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖 生理效應(yīng)生理效應(yīng) 4. 核酸代謝核酸代謝：影響影響RNA及酶蛋白的合成及酶蛋白的合成 5. 水鹽代謝：水鹽代謝：弱弱 (1)保鈉排鉀保鈉排鉀高血壓、水腫高血壓、水腫 (2)排鈣增加、腸鈣吸收減少排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 6. 允許作用允許作用 增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性, 提高血管張?zhí)岣哐軓?力、維持血壓力、維持血壓 生理效應(yīng)生理效應(yīng) 藥理作用藥理作用 超生理劑量時(shí)超生理劑量時(shí) 1.1.抗

7、炎作用：抗炎作用： 抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥 的血管反應(yīng)性及細(xì)胞反應(yīng)性的血管反應(yīng)性及細(xì)胞反應(yīng)性. . 抗炎癥各個(gè)階段的反應(yīng)抗炎癥各個(gè)階段的反應(yīng) 早期：紅腫熱痛早期：紅腫熱痛 晚期：肉芽組織，疤痕晚期：肉芽組織，疤痕 注意注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能， 也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散， 傷口愈合障礙。傷口愈合障礙。 作用機(jī)制作用機(jī)制 與與GCs受體（受體（GCR）結(jié)合后發(fā)揮作用）結(jié)合后發(fā)揮作用 GCs作用機(jī)制示意圖作用機(jī)

8、制示意圖 GCGC-R 結(jié)合結(jié)合 HSP90等蛋白脫離等蛋白脫離 GCGC-R 復(fù)合物（復(fù)合物（活化的活化的GC-R） （1）GCR的活化：的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿 中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、 親免疫蛋白等）結(jié)合成為復(fù)合體。 與特異性與特異性 DNA位點(diǎn)（位點(diǎn)（promoter)結(jié)合結(jié)合 (glucocorticoid response element, GRE; negative glucocorticoid response element, nGRE) 進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi) 基因轉(zhuǎn)錄增加或減少基因轉(zhuǎn)錄增加或減少 mRNA水平改變水平改變

9、 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 改變相關(guān)蛋白的水平改變相關(guān)蛋白的水平 活化的活化的GC-R （2）活化的）活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié) GCs發(fā)揮作用發(fā)揮作用 轉(zhuǎn)錄中介因子轉(zhuǎn)錄中介因子 (transcriptional intermediary factors, TIF) 共調(diào)因子共調(diào)因子 (co-regulators) 或 相互作用相互作用 促進(jìn)靶基因表達(dá)促進(jìn)靶基因表達(dá) 抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(dá)抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(dá) (activator protein-1, AP-1) 減少減少IL-2、IL-4、IL5等表達(dá)等表達(dá) 抑制核因子抑制核因子-k k

10、B (NF-k kB)表達(dá)表達(dá) 減少炎細(xì)胞因子、減少炎細(xì)胞因子、 趨化因子、粘附趨化因子、粘附 因子等表達(dá)因子等表達(dá) 抗炎、抗免疫等效應(yīng)抗炎、抗免疫等效應(yīng) 抗炎作用機(jī)制：抗炎作用機(jī)制： 抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。 （1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放：）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放： 誘導(dǎo)脂皮素誘導(dǎo)脂皮素1的生成的生成 抑制抑制PLA2 AA PGE2、 PGI2、LT生成生成 抗炎；抗炎； 誘導(dǎo)誘導(dǎo)ACE (angiotensin converting enzyme) 促進(jìn)緩激肽促進(jìn)緩激肽 降解降解 血管擴(kuò)張與疼痛血管擴(kuò)張與疼痛 抗炎；抗炎

11、； 粘附分子及趨化因子的表達(dá)粘附分子及趨化因子的表達(dá) 白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附 向炎癥部位的游走與滲出向炎癥部位的游走與滲出 抗炎作用機(jī)制：抗炎作用機(jī)制： （）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生：（）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生： 致炎因子：白細(xì)胞介素致炎因子：白細(xì)胞介素 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；抑制致炎因等；抑制致炎因 子的基因轉(zhuǎn)錄；子的基因轉(zhuǎn)錄； 抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑 (IL-1 receptor antagonist); 促進(jìn)抗

12、炎因子的表達(dá)。促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。 （）抑制（）抑制NOS的活性：的活性： NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。 抑制淋巴組織的作用：誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞抑制淋巴組織的作用：誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA的降解；誘的降解；誘 導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。 2. 免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理 治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異 體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病 的癥狀；的癥狀； 大劑

13、量干擾體液免疫，抗體生成減少；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少； 3. 抗毒作用抗毒作用 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。 （1）穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放）穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放 （2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)性。）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)性。 4. 抗休克抗休克 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下 因素有關(guān)：因素有關(guān)： （1）維持糖皮質(zhì)激素對(duì)兒茶酚胺的）維持糖皮質(zhì)激素對(duì)兒茶酚胺的“允許作用允許作用”，維持血，維持血 壓壓 （2）減少）減少NO的過量生成，促進(jìn)循環(huán)

14、恢復(fù)和穩(wěn)定；的過量生成，促進(jìn)循環(huán)恢復(fù)和穩(wěn)定； （3）升血糖，滿足機(jī)體代謝需要。）升血糖，滿足機(jī)體代謝需要。 5.血液、造血系統(tǒng)血液、造血系統(tǒng) 刺激骨髓造血機(jī)能。刺激骨髓造血機(jī)能。 * 增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞 ； 大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時(shí)間縮短。大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時(shí)間縮短。 * 降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、 嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。 6. 中樞神經(jīng)中樞神經(jīng) 興奮性提高，興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常，可誘發(fā)精神失常， 兒童致驚厥。兒童致驚厥。 其他作用其他作用 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，增加

15、胃酸與胃蛋白酶分泌， 提高食欲，促進(jìn)消化；提高食欲，促進(jìn)消化； 大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。 應(yīng)用應(yīng)用 1.替代療法替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺 危象和危象和Addisons?。┎。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺 次全切除術(shù)后。次全切除術(shù)后。 2.嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染 原則上用于嚴(yán)重感染伴有毒血癥者，原則上用于嚴(yán)重感染伴有毒血癥者， 必須指出：必須指出：GC無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必?zé)o抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必 須須伍用足量的抗生素；伍用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，病毒

16、感染一般不用，無(wú)抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散；無(wú)抗病毒作用，用后感染易擴(kuò)散； 防止某些炎癥的后遺癥，防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。避免粘連影響功能。 3.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)。自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)。 自身免疫性疾?。壕徑獍Y狀，不宜單用自身免疫性疾?。壕徑獍Y狀，不宜單用 過敏性疾?。壕徑獍Y狀，輔助治療過敏性疾?。壕徑獍Y狀，輔助治療 4.抗休克抗休克 感染中毒性休克為首選。有效的抗菌藥物治療感染中毒性休克為首選。有效的抗菌藥物治療 下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素。下，及早、短時(shí)間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素。 5.血液病血液病

17、急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少，急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少， 血小板減少癥等。血小板減少癥等。 6.局部應(yīng)用局部應(yīng)用 皮膚，眼皮膚，眼, 呼吸道。呼吸道。 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1.長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起：長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起： (1) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（ 柯興氏征，柯興氏征， cushing syndrome） (2) 誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重感染 (3) 誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔 (4) 心血管系統(tǒng)：高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化心血管系統(tǒng)：高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化 (5) 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢， 發(fā)育

18、障礙，致畸胎發(fā)育障礙，致畸胎 (6) 精神失常精神失常 2. 停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) (1) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 * 長(zhǎng)期應(yīng)用長(zhǎng)期應(yīng)用GCs 下丘腦下丘腦-垂體垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制 ACTH 分泌分泌 腎上腺皮質(zhì)功能腎上腺皮質(zhì)功能 * 注意：注意：不要突然停藥，不要突然停藥，盡量降低每日維持量或采盡量降低每日維持量或采 用隔日給藥，用隔日給藥，停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的停藥數(shù)月后遇應(yīng)激情況要給予足量的 GC。 反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原 發(fā)病復(fù)發(fā)或加重。發(fā)病復(fù)發(fā)或加重。 停藥癥

19、狀：出現(xiàn)原來(lái)沒有的癥狀肌痛、乏力、發(fā)停藥癥狀：出現(xiàn)原來(lái)沒有的癥狀肌痛、乏力、發(fā) 熱、情緒低沉等。熱、情緒低沉等。 (2) 反跳現(xiàn)象及停藥癥狀反跳現(xiàn)象及停藥癥狀 療程與用法療程與用法 大劑量突擊療法大劑量突擊療法：危重病人的搶救；：危重病人的搶救； 一般劑量長(zhǎng)程療法一般劑量長(zhǎng)程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作，腎病綜合征、：慢性疾病反復(fù)發(fā)作，腎病綜合征、 支氣管哮喘、結(jié)締組織病等；支氣管哮喘、結(jié)締組織病等； 局部應(yīng)用：局部應(yīng)用：用于皮膚病用于皮膚病 眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等 小劑量替代療法：小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退，阿狄森氏病等用于垂體前葉功能減退，阿狄

20、森氏病等 隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一隔日療法：根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一 日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。 鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮醛固酮 (aldosterone) 影響水鹽代謝，保影響水鹽代謝，保Na+排排K+的作用。的作用。 受腎素受腎素-血管緊張素血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié) 臨床與氫化可的松合用作為替代療法，治療慢臨床與氫化可的松合用作為替代療法，治療慢 性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 糖

21、皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有兩大類：糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)有兩大類： 1. 長(zhǎng)期大量應(yīng)用所引起的不良反應(yīng)長(zhǎng)期大量應(yīng)用所引起的不良反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（柯興綜合癥）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（柯興綜合癥） 誘發(fā)或加重潰瘍誘發(fā)或加重潰瘍 并發(fā)感染并發(fā)感染 骨質(zhì)疏松及骨壞死骨質(zhì)疏松及骨壞死 抑制創(chuàng)口愈合及兒童生長(zhǎng)發(fā)育抑制創(chuàng)口愈合及兒童生長(zhǎng)發(fā)育 其他其他 精神癥狀、過敏反應(yīng)精神癥狀、過敏反應(yīng) 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 2.2.停藥反應(yīng)停藥反應(yīng) (1) (1) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 在機(jī)體處于在機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)更易出現(xiàn)。時(shí)更易出現(xiàn)。 注意：注

22、意：不要突然停藥；不要突然停藥；應(yīng)用應(yīng)用ATCHATCH；停藥數(shù)月停藥數(shù)月 后遇應(yīng)激情況要給予足量的后遇應(yīng)激情況要給予足量的GCGC。 (2) (2) 反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象 長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā) 或加重或加重“反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象”。 （3 3）停藥綜合癥停藥綜合癥 短期內(nèi)大劑量應(yīng)用激素，突然停藥后出現(xiàn)一些原來(lái)短期內(nèi)大劑量應(yīng)用激素，突然停藥后出現(xiàn)一些原來(lái) 沒有的癥狀。沒有的癥狀。 下丘腦下丘腦- -垂體垂體- -腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂。腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂。 【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 【療程與用法】【療程與用法】 大劑量突擊療法：危重病人的搶救；大劑量突擊療法：危重病人的搶救； 一般劑量長(zhǎng)程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作；一般劑量長(zhǎng)程療法：慢性疾病反復(fù)發(fā)作； 隔日療法：根據(jù)晝夜節(jié)律性，早晨給藥；隔日療法：根據(jù)晝夜節(jié)律性，早晨給藥； 小劑量替代療法：垂體前葉功能減