常用的六類結(jié)直腸癌化療藥物

1、常用的六類結(jié)直腸癌化療藥物詳解全網(wǎng)發(fā)布：2012-09-17 12:44:23 發(fā)表者：鄧艷紅 (訪問人次：6163) 2008年全球約有結(jié)直腸癌新發(fā)病例120萬，約占所有新發(fā)癌癥的10%，其相關(guān)死亡人數(shù)超過60萬1。結(jié)直腸癌在北美、西歐、澳大利亞等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)十分常見，粗發(fā)病率達(dá)40/10萬-66/10萬，占所有新發(fā)病例的三分之二以上。在經(jīng)濟(jì)迅速崛起的發(fā)展中國家如中國，結(jié)直腸癌發(fā)病率亦呈逐年迅速上升的趨勢。 雖然結(jié)直腸癌對人們的健康和社會產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)依然沉重，但是近二十年在其治療領(lǐng)域取得了較大進(jìn)展，5年生存率由過去的50%提高到了63%，患者的生活質(zhì)量也得到了顯著改善。上述成績很大程度

2、歸因于結(jié)直腸癌藥物治療方面取得的突破性進(jìn)展以及合理的規(guī)范化用藥。 20世紀(jì)50年代以來，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作為結(jié)直腸癌治療的基本化療藥物廣泛應(yīng)用于臨床。90年代中后期，新的高效化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗和貝伐珠單抗的相繼研發(fā)上市，使得結(jié)直腸癌在藥物治療方面取得了長足進(jìn)步。本文將對上述六種用于結(jié)直腸癌治療的藥物即氟尿嘧啶、卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康、西妥昔單抗和貝伐珠單抗的作用機制、治療方案、劑量用法及相關(guān)臨床研究等方面進(jìn)行概述和總結(jié)，為結(jié)直腸癌的規(guī)范化用藥提供指導(dǎo)和參考。1.1 5-FU 5-FU是尿嘧啶5位上的氫被氟取代

3、的衍生物，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，進(jìn)而阻止脫氧尿苷酸（dUMP）轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP）干擾脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。 Buyse等對25項隨機對照研究將近1000例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)含5-FU的輔助化療比單純手術(shù)治療略有生存優(yōu)勢2。INT0035隨機對照研究入組了1200例II期或III期的結(jié)腸癌患者，隨機分為單純手術(shù)組、左旋咪唑（LEV）組和5-FU/LEV組。結(jié)果顯示：5-FU/LEV較單純手術(shù)可減少40%的復(fù)發(fā)風(fēng)險（P0.0001

4、）和33%的死亡風(fēng)險（P=0.0007）3。因此，5-FU/LEV一度曾作為結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。NSABP C-04研究對接受5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣（LV）和5-FU/LEV輔助化療1年的結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，5-FU/LV組的5年DFS優(yōu)于5-FU/LEV組（65% vs 60%,P=0.04）4?；诖搜芯拷Y(jié)果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作為標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。此外，INT0089研究顯示：5-FU聯(lián)合高劑量LV相比低劑量LV，9-12個月相比6-8個月的輔助化療均未顯示出優(yōu)勢5。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Netwo

5、rk，NCCN）結(jié)腸癌臨床實踐指南推薦6個月的5-FU/LV為低危II期的結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。 5-FU用于晚期結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)超過40余年。其單藥方案療效有限，有效率僅為10%-15%。一項納入18項臨床試驗3300例患者的薈萃分析顯示，5-FU聯(lián)合LV的有效率可從11%提高至21%（P0.0001）6。此外，多項研究探討了5-FU不同給藥方法和劑量對療效和毒性的影響。相關(guān)薈萃分析顯示5-FU靜脈滴注有效率顯著高于靜脈推注（22% vs 14%，P0.0002），消化道毒副反應(yīng)發(fā)生率也更低7-8。因此，NCCN推薦5-FU聯(lián)合LV靜脈持續(xù)滴注作為5-FU的標(biāo)準(zhǔn)給藥方法。表1列舉了一些

6、常用的5-FU給藥劑量和方法。表1 常用5-FU給藥方案方案名稱給藥方法（所有藥物均采用靜脈給藥方式）Roswell Park5LV 500mg/m2靜脈滴注2小時，每周1次65-FU 500mg/m2在LV滴注開始1小時候靜脈推注，每周1次6每8周重復(fù)AIO9LV 500 mg/m2靜脈滴注2小時,隨后5-FU 2600mg/m2持續(xù)靜脈滴注24小時，每1周重復(fù)de Gramont10LV 200 mg/m2靜脈滴注2小時，第1和2天隨后5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1和2天然后5-FU 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22小時, 第1和2天每2周重復(fù)sLV5FU211LV 400

7、mg/m2靜脈滴注2小時，第1天隨后5-FU 400 mg/m2靜脈推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天2天持續(xù)靜脈滴注46-48小時每2周重復(fù)1.2 卡培他濱 卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類藥物，可被腫瘤組織中較高表達(dá)的胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU。利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特性，達(dá)到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大限度發(fā)揮腫瘤殺傷作用以及降低對正常人體細(xì)胞的損害。同時2次/日的給藥模式可模擬持續(xù)灌注的5-FU，以在藥物作用部位提供穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。 X-ACT研究納入了1987例術(shù)后的III期結(jié)腸癌患者，隨機分為卡培他濱組和5-FU/LV組，結(jié)果顯示，卡培他濱組的無疾病

8、生存期（Disease-free survival，DFS）至少與5-FU/LV組相當(dāng)，且毒副反應(yīng)更低（P0.001）12。因此，卡培他濱單藥方案也可作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。NCCN推薦卡培他濱1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重復(fù)，共24周作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療方案。 Van Cutsem等綜合分析了兩項比較卡培他濱單藥與5-FU/LV靜脈推注方案用于晚期結(jié)直腸癌的III期臨床研究，發(fā)現(xiàn)卡培他濱單藥具有更高的有效率（25.7% vs 16.7%，P0.0002），在疾病進(jìn)展時間和總生存時間方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義13?？ㄅ嗨麨I單藥用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑

9、量為2000-2500mg/m2/日,分2次口服，第1-14天，隨后休息7天，每3周重復(fù)。1.3 奧沙利鉑 奧沙利鉑為新型第3代鉑類化療藥物，與其他鉑類藥物相同，均以DNA為作用部位，鉑原子與DNA鏈形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑和DNA結(jié)合較快，對RNA亦有一定作用。體內(nèi)和體外試驗均表明其與順鉑、卡鉑等無交叉耐藥，此外其骨髓抑制輕微，因此更易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。 歐洲的國際多中心MOSAIC研究第一次證明了奧沙利鉑聯(lián)合5-FU化療即FOLFOX方案6個月輔助化療優(yōu)于5-FU/LV方案。該研究共入組2246例II期或III期結(jié)腸癌患者。結(jié)果顯示FOLFOX組的III期

10、患者其5年DFS絕對值提高了7.5%（P=0.005）14。NSABP-C07研究進(jìn)一步肯定了奧沙利鉑在輔助治療中的作用。2047例II期、III期結(jié)腸癌患者術(shù)后隨機接受FOLX或5-FU/LV方案輔助化療，兩組4年DFS分別為73.2%和67.0%（P0.004）15。目前NCCN推薦奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV 的FOLFOX或FLOX方案用于除IIA期（無高危因素）以外的根治術(shù)后的II或III期結(jié)直腸癌的輔助治療。 N9741隨機III期研究比較了FOLFOX4、伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV（IFL）方案及奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康（IROX）方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。FOLFOX方

11、案在有效率、PFS和總生存時間（overall survival，OS）方面均優(yōu)于后兩種方案16。NCCN推薦FOLFOX可作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前廣泛使用的mFOLFOX6方案，奧沙利鉑采用85mg/m2第一天靜脈滴注2小時，每2周重復(fù)的給藥方法。NO16966A III期研究對2034例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的CapeOX方案和FOLFOX方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的中位PFS相似（8.0個月 vs 8.5個月），表明在晚期結(jié)直腸癌的一線治療中，CapeOX方案不劣于FOLFOX方案17。1.4 伊立替康 伊立替康是一種天然喜樹堿的半合成衍生

12、物，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮細(xì)胞毒作用。其能選擇地作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，對DNA空間構(gòu)型、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過程具有十分重要的干預(yù)功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。 CALGB 89803研究比較了伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV（IFL）方案和單用5-FU/LV治療III期結(jié)腸癌的療效。結(jié)果顯示IFL組的OS（P=0.74）或DFS（P=0.84）均沒有提高，并且IFL組發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和死亡的風(fēng)險更大18。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合靜脈滴注的5-FU/LV（FOLFIRI）方案用于結(jié)腸癌輔助化療并不優(yōu)于5-F

13、U/LV方案19-20。因此，含伊立替康的方案不適用于結(jié)直腸癌的輔助化療。 FOLFIRI方案一線治療晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFOX相對的證據(jù)來自GERCOR交叉研究。在這項研究中，患者開始治療時用FOLFIRI或FOLFOX方案，當(dāng)病情進(jìn)展時換用另一方案。結(jié)果顯示這兩種方案作為一線治療時其緩解率（56% vs 54%）和疾病進(jìn)展時間（progression-free survival,PFS）（8.5個月 vs 8.0個月，P=0.26）相似21。Colucci等的III期臨床研究進(jìn)一步支持了這個結(jié)論，該研究比較了FOLFOX和FOLFIRI方案治療初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和毒性。兩組患者

14、在緩解率、PFS和OS方面均沒有顯著差異22。基于上述證據(jù)，NCCN推薦FOLFIRI方案（伊立替康180mg/m2靜脈滴注，第一天；LV 400 mg/m2靜脈滴注2小時，第1天，隨后5-FU 400 mg/m2靜脈推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天2天持續(xù)靜脈滴注46-48小時；每2周重復(fù)）用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息化療。1.5 西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種以人EGFR作為靶點的IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體?？梢愿偁幮砸种艵GFR與其配體的結(jié)合，通過抑制與受體相關(guān)的酪氨酸激酶的活化而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endo

15、thelial growth factor，VEGF) 的產(chǎn)生，降低腫瘤血管生成、細(xì)胞的遷移和侵襲。其次，西妥昔單抗還具有激發(fā)補體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷效應(yīng)發(fā)揮間接抗腫瘤作用。大量文獻(xiàn)報道KRAS基因的第12或13密碼子突變的腫瘤對EGFR抑制劑西妥昔單抗治療不敏感23、24。因此，對于已知有KRAS基因第12或13密碼子突變的患者，不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合，均不應(yīng)使用西妥昔單抗。 CRYSTAL試驗證明了西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的作用。患者隨機接受FOLFIRI加或不加西妥昔單抗。結(jié)果顯示,對于KRAS野生型的患者，西妥昔單抗的加入使得PFS得到了顯著改

16、善（9.9個月 vs 8.7個月，P=0.02）25。對隨機II期試驗OPUS數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對于KRAS野生型的患者，與單用FOLFOX相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX能使客觀緩解率提高（57% vs 34%，P=0.0027）和PFS（8.3個月 vs 7.2個月，P=0.0064）顯著提高26。值得注意的是，近期一些臨床試驗結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的化療一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌并未帶來任何的額外獲益。III期研究NORDIC-VII顯示，西妥昔單抗加入FLOX方案并未帶來PFS或OS的獲益27。此外，COIN研究也發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或CapeOX

17、一線治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗并未延長患者OS（17.0個月 vs 17.9個月,P=0.67）或PFS（8.6個月 vs 8.6個月，P=0.60）28。目前NCCN指南推薦FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗（首次400mg/m2，之后500mg/m2，每2周重復(fù)）用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。1.6貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是一種針對VEGF-A的149KD的重組人類單克隆IgG1抗體。其可以選擇性結(jié)合循環(huán)血中VEGF，避免VEGF與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制微血管生成，限制腫瘤細(xì)胞的血供，降低組織間隙壓，增加血管通透性，加速化療藥物的運輸，促進(jìn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。 AVF2107研究是一項比較單用IFL方案和IFL加用貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期臨床研究。結(jié)果顯示：IFL聯(lián)合貝伐珠單抗比單用IFL方案有效率（44.8% vs 34.8%，P=0.004）、PFS（10.6個月 vs 6.2個月，P0.001）和OS（20.3個月 vs 15.6個月，P0.001）均有顯著提高29?；诖搜芯拷Y(jié)果2004年美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了貝伐珠單抗用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康一線治