恢復(fù)生理性胰島素分泌PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1 恢復(fù)生理性胰島素分泌恢復(fù)生理性胰島素分泌 第1頁(yè)/共55頁(yè) q第一時(shí)相：快速分泌相 q細(xì)胞接受葡萄糖刺 激,在0.5-1.0分鐘的 潛伏期后,出現(xiàn)快速 分泌峰,持續(xù)5-10分 鐘后減弱.反映細(xì) 胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素 的分泌 q第二時(shí)相：延遲分泌相 q快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激 后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌 300 200 100 0 0 20 40 60 80 時(shí)間(分鐘) 血 漿 胰 島 素 第一 時(shí)相 第二 時(shí)相 葡萄糖= 7.9mmol/L pmmol/L 第2頁(yè)/共55頁(yè) Ward WK et al. Diabetes Care

2、 1984;7:491502 300306090 120 正常人 120 100 80 60 40 20 0 時(shí)間 (分) 血漿胰島素 (U/ml) 葡萄糖 20g 2 型糖尿病 30 0 30 60 90120 時(shí)間(分） 120 100 80 60 40 20 0 葡萄糖 20g 血漿胰島素 (U/ml) 2型糖尿病早期胰島素第一時(shí)相分泌障礙 第3頁(yè)/共55頁(yè) 早相是指進(jìn)餐或OGTT30分鐘左右胰島素的峰值狀態(tài) 早相（30分鐘）胰島素釋放（U/ml） 第4頁(yè)/共55頁(yè) Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177 FPG 8-12

3、 mmol/L FPG 1215 mmol/L FPG 18 mmol/L 正常人 2型糖尿病患者 0.40 1.00 0.80 0.60 胰 島 素 平 均 濃 度 0.20 0 300306090120150180210240 時(shí)間 (分鐘) nmol/L 第5頁(yè)/共55頁(yè) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16) 800 6am 時(shí) 間 10am2pm6pm10pm2am6am 700 600 500 400 300 200 100 健康對(duì)照者(n=14) 胰 島 素 分 泌 速 率 pmol/min 第6頁(yè)/共55頁(yè)

4、2型糖尿病早期 B細(xì)胞對(duì)葡萄糖及非糖（精氨酸有反應(yīng) ）刺激反應(yīng)不同，表明早期病人細(xì)胞功能損傷的可逆 性（包括第一時(shí)相的恢復(fù)） 第7頁(yè)/共55頁(yè) 第8頁(yè)/共55頁(yè) 第9頁(yè)/共55頁(yè) Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 n胰島素原分泌增加 n胰島素分泌逐年減少 第10頁(yè)/共55頁(yè) 第11頁(yè)/共55頁(yè) n 和糖尿病的發(fā)生* n餐時(shí)胰島素分泌對(duì)維持24 小時(shí)血糖控制非常重要 Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905 第12頁(yè)/共5

5、5頁(yè) Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174 *P0.01 ; P0.05 與研究1及3比較 血 漿 胰 島 素 (mU/mL) 研究 I 研究 II 研究 III 60 50 40 30 20 10 0 * 肝 糖 產(chǎn) 生 (mg/kg.min) 0.0 1.0 0.5 2.5 2.0 1.5 * 基礎(chǔ)第一時(shí)相第二時(shí)相 基礎(chǔ)第一時(shí)相第二時(shí)相 第13頁(yè)/共55頁(yè) Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29 56 789 10 11 121 3 0 600 480 120 360 240 30 分

6、 鐘 胰 島 素 濃 度 (pmol/L) 餐后2小時(shí)血糖 (mmol/L) R = -0.75 P 0.0001 56789 10 11 1213 0 1000 800 200 600 400 2 小 時(shí) 胰 島 素 濃 度 (pmol/L) 餐后2小時(shí)血糖 (mmol/L) R = 0.52 P 0.01 2型糖尿病 肥胖（7例） 正常 肥胖（7例） 2型糖尿病 非肥胖（8例） 正常 非肥胖（9例） 第14頁(yè)/共55頁(yè) 0 10 20 30 40 AIR低AIR高 4年糖尿病累積發(fā)病率 N=145 自IGT進(jìn)展為2型糖尿病 Weyer Diabetes Care 24:89-94, 200

7、1 N=254 自正常人進(jìn)展為IGT 0 5 10 15 20 25 30 AIR低AIR高 4年IGT累積發(fā)病率 第15頁(yè)/共55頁(yè) 1,200 1,000 800 600 400 200 0 0246 8 DMIGT NGT AIR (U/ml) M (mg/kg-embs/min) 高胰島素血糖鉗夾技術(shù) 第16頁(yè)/共55頁(yè) Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794 U/ml 500 200 400 300 100 0 023415 DM IGT NGT NGTNGT NGT 無(wú)糖耐量減退者 糖耐量進(jìn)行性減退者 總例數(shù)=23 總例數(shù)=11 快 速 胰 島 素 分 泌

8、總葡萄糖消耗率低濃度胰島素輸注 第17頁(yè)/共55頁(yè) Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381 2型糖尿 病 正常人 fmol/L 60060 120 180 240 300 糖攝入后時(shí)間(分鐘） 60 30 45 血漿胰高糖素 pmol/L 0 120 240 360 60060 120 180 240300 血漿胰島素 mmol/L 60060 120 180 240 300 糖攝入后時(shí)間（分鐘） 5 10 15 20 血漿血糖 mol/kg/min 60060120 180 240 300 8 內(nèi)源性葡萄糖生 成 4 12 第18頁(yè)/共55頁(yè) 第19頁(yè)

9、/共55頁(yè) 早相胰島素分泌模式受損 餐后高血脂癥延遲的胰島素高分 泌 餐后高血 糖 血脂代謝異常細(xì)胞耗竭血管受損 代謝綜合癥 第20頁(yè)/共55頁(yè) 第21頁(yè)/共55頁(yè) 第22頁(yè)/共55頁(yè) Glucose Insulin BG Monitor 第23頁(yè)/共55頁(yè) 第24頁(yè)/共55頁(yè) Glucose level Glucose infusion rate (GIR) Insulin Injecting insulin usually reduces glucose levels In a clamp study, glucose levels are kept constant by infusin

10、g glucose The rate that glucose has to be supplied to keep levels constant is a measure of insulin action at a given time 第25頁(yè)/共55頁(yè) 第26頁(yè)/共55頁(yè) 第27頁(yè)/共55頁(yè) 第28頁(yè)/共55頁(yè) N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. Pfeiffer Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400 第29頁(yè)/共55頁(yè) Rudovich NN et al.

11、 Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第30頁(yè)/共55頁(yè) 性別（男/女）1/10 年齡（年）57.91 (42- 66) 體重（公斤）96.7 (63-135.2) 體重指數(shù)（kg/m2)32.19 (23.4-45) 糖尿病病程（年）8.2 (0.2-15) HbA1c (%)7.6 (6.1-10) Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第31頁(yè)/共55頁(yè) 瑞格列奈1mg tid+ 二甲雙胍850mg tid 安慰劑二甲雙胍850mg

12、tid 安慰劑二甲雙胍850mg tid 瑞格列奈1mg tid+ 二甲雙胍850mg tid （1周） （1周） 于第一周末及第二周末進(jìn)行高葡萄糖和 高胰島素血癥,正常葡萄糖鉗夾 Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第32頁(yè)/共55頁(yè) Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第33頁(yè)/共55頁(yè) 胰島素晚期時(shí)相分泌 （AUC 25180分） 服 藥 服 藥 Rudovich NN et al. Exp C

13、lin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第34頁(yè)/共55頁(yè) Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第35頁(yè)/共55頁(yè) Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第36頁(yè)/共55頁(yè) 服 藥 服 藥 Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第37頁(yè)/共55頁(yè) 服 藥 服 藥

14、Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. C肽濃度進(jìn)行性下 降，諾和龍的親 細(xì)胞作用依賴于 實(shí)際血葡萄糖濃 度 第38頁(yè)/共55頁(yè) Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400. 第39頁(yè)/共55頁(yè) MR Rizzo, M Barbieri, R Grella, N Passariello, M Barone, G Paolisso Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 第40頁(yè)/共55頁(yè) 瑞

15、格列奈1mg bid 格列美脲 2mg/d （4周）（4周） 于每個(gè)治療期末進(jìn)行進(jìn)餐試驗(yàn)和高葡萄糖鉗 夾試驗(yàn) 瑞格列奈1mg bid 格列美脲 2mg/d 2周低熱 量飲食入選 期 2周清洗期 MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 第41頁(yè)/共55頁(yè) 瑞格列奈瑞格列奈 P 格列美脲格列美脲 第一相胰島素 (pmol/L) 129.1123.6 0.010 106.8418.6 第二相胰島素 (pmol/L) 189.4234.4 0.003 144.2137.3 穩(wěn)態(tài)胰島素 (pmol/L) 177.9433.7 0.002 131.68

16、37.3 第一相C肽 (nmol/L) 2.80.5 0.21 2.50.5 第二相C肽 (nmol/L) 4.10.5 0.021 3.50.5 穩(wěn)態(tài)C肽 (nmol/L) 4.00.4 0.006 3.40.5 SI鉗夾mgKg60/U/mL 41.1 0.046 3.20.9 MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 第42頁(yè)/共55頁(yè) 黑圈：瑞格列奈 組 白圈：格列美脲 組 高糖鉗夾試驗(yàn) MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 第43頁(yè)/共55頁(yè) 黑圈：瑞格列奈組 白圈：格列美脲組

17、 瑞格列奈治療的患者 1相及2相胰島素分泌均顯著優(yōu)于格列美脲 MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 第44頁(yè)/共55頁(yè) MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 進(jìn)餐試驗(yàn)結(jié)果 第45頁(yè)/共55頁(yè) MR Rizzoet al. Diabetes Metab 2004; 30: 81-89. 第46頁(yè)/共55頁(yè) 7 6 5 4 3 2 1 與安慰劑比較的改變 0 Van Gaal L et al. Diab Res Clin Pract 2001; 53: 141 Goldberg RB e

18、t al. Diabetes Care 1998; 21: 1897 HbA1c (%) FPG (mmol/L) PPG (mmol/L) Jovanovic L et al. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49 第47頁(yè)/共55頁(yè) 平均HbA1c(%) 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 基線治療期 0136912 格列本脲-以前接受過(guò)治療諾和龍 -以前接受過(guò)治療 格列本脲-新患者諾和龍 -新患者 劑 量 調(diào) 整 維持期 月 Diabetes Research and Clinical Practice 43(1999)155166 從基線至試驗(yàn)結(jié)束HbA1c的變化 第48頁(yè)/共55頁(yè) DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004 第49頁(yè)/共55頁(yè) DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004 第50頁(yè)/共55頁(yè) 77接受那格列奈治療的患者已使用至推薦的最大劑量即360mg/天， 瑞格列奈組只有12的患者使用至最大劑量16mg/天 77% 12% 達(dá)至最大劑量患者的