化學藥品制劑研發(fā)與申報藥理毒理要求與問題--程魯榕 2011[1]5

1、 程魯榕程魯榕 （僅代表個人觀點）（僅代表個人觀點） n制劑類型制劑類型 國外：國外：10 10 種以上種以上 我國：我國： 普通制劑普通制劑 技術含量技術含量 附加值附加值 如何通過藥物制劑最大程度發(fā)揮藥物潛能？如何通過藥物制劑最大程度發(fā)揮藥物潛能？ 制劑研發(fā)制劑研發(fā) n制約我國制劑發(fā)展關鍵因素制約我國制劑發(fā)展關鍵因素 藥劑學隊伍藥劑學隊伍 政府支持與引導政府支持與引導 企業(yè)投入企業(yè)投入 配套環(huán)節(jié)配套環(huán)節(jié) 如藥用輔料等如藥用輔料等 制劑研發(fā)制劑研發(fā) n新藥研發(fā)熱點新藥研發(fā)熱點 新化學分子實體新化學分子實體 長遠戰(zhàn)略長遠戰(zhàn)略 制劑創(chuàng)新研究制劑創(chuàng)新研究 新型藥物遞送系統(tǒng)新型藥物遞送系統(tǒng) ( dr

2、ug delivery system ( drug delivery system，DDS)DDS) 當下策略當下策略 制劑研發(fā)制劑研發(fā) n安全、有效 臨床使用的最終產品 n服務于臨床 關注臨床使用的需求 制劑研發(fā)目標制劑研發(fā)目標 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法 第十二條新藥申請，是指未曾第十二條新藥申請，是指未曾 在中國境內上市銷售的藥品的注在中國境內上市銷售的藥品的注 冊申請。冊申請。 對已上市藥品改變劑型、改對已上市藥品改變劑型、改 變給藥途徑、增加新適應癥的藥變給藥途徑、增加新適應癥的藥 品注冊按照新藥申請的程序申報。品注冊按照新藥申請的程序申報。 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法

3、n特殊制劑特殊制劑 - - 申報主體：企業(yè)、研究單位申報主體：企業(yè)、研究單位 - - 新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等 - - 監(jiān)測期：特殊劑型監(jiān)測期：特殊劑型- 3- 3年年 鼓勵創(chuàng)新鼓勵創(chuàng)新 政策政策 引導引導 一般制劑一般制劑 n申報主體：生產企業(yè)申報主體：生產企業(yè) n新藥證書、監(jiān)測期：無新藥證書、監(jiān)測期：無 n延長審評時限：延長審評時限：160160日日 n采用新技術：提高質量、安全采用新技術：提高質量、安全 n與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢 避免簡單重復避免簡單重復 政策政策 引導引導 立立 題題 依依 據(jù)據(jù) 必要性必要性 順應性順應

4、性 科學性科學性 審評重點審評重點 1.1.未在國內外上市銷售的藥品：未在國內外上市銷售的藥品： 2.2.改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售 的制劑。的制劑。 3.3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷 售的藥品：售的藥品： 4.4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基 （或者金屬元素），但不改變其藥理作用（或者金屬元素），但不改變其藥理作用 的原料藥及其制劑。的原料藥及其制劑。 5.5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不 改變給藥途徑的制劑。改變給藥途徑的制劑

5、。 6.6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。 化藥化藥 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+ + 18 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+ + 19 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。、急性毒性試驗資料及文獻資料。+ + 20 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。、長期毒性試驗資料及文獻資料。 + + 23 23、致突變試驗資料及文獻資料。、致突變試驗資料及文獻資料。+ + 24 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

6、、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+ + 25 25、致癌試驗資料及文獻資料。、致癌試驗資料及文獻資料。 + + 2727、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+ + 21 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 * * 22 22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力

7、學相互影響的試 驗資料及文獻資料。驗資料及文獻資料。 * * 26 26、依賴性試驗資料及文獻資料。、依賴性試驗資料及文獻資料。 * * 化藥化藥 側重介紹側重介紹 化藥化藥1 1類申報要求類申報要求 1.1.未在國內外上市銷售的藥品：未在國內外上市銷售的藥品： （1 1）通過合成或者半合成的方法制得的原料）通過合成或者半合成的方法制得的原料 藥及其制劑；藥及其制劑； （2 2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新 的有效單體及其制劑；的有效單體及其制劑； （3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物 中的光學異構體及其制劑

8、；中的光學異構體及其制劑； （4 4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少 組份的藥物；組份的藥物； （5 5）新的復方制劑；）新的復方制劑； （6 6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均 未批準的新適應癥。未批準的新適應癥。 化藥化藥 n化學藥品注冊分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求 附件附件2 2：四、申報資料項目表及說明：四、申報資料項目表及說明 5.5.對用于育齡人群的藥物，應當根據(jù)其適應癥和作對用于育齡人群的藥物，應當根據(jù)其適應癥和作 用特點等因素報送相應的生殖毒性研究資料。用特點等因素報送相應的生殖

9、毒性研究資料。 6.6.對于臨床預期連續(xù)用藥對于臨床預期連續(xù)用藥6 6個月以上（含個月以上（含6 6個月）或個月）或 治療慢性復發(fā)性疾病而需經常間歇使用的藥物，治療慢性復發(fā)性疾病而需經常間歇使用的藥物， 均應提供致癌性試驗或文獻資料；對于下列情況均應提供致癌性試驗或文獻資料；對于下列情況 的藥物，需根據(jù)其適應癥和作用特點等因素報送的藥物，需根據(jù)其適應癥和作用特點等因素報送 致癌試驗或文獻資料：致癌試驗或文獻資料： （1 1）新藥或其代謝產物的結構與已知致癌物質的）新藥或其代謝產物的結構與已知致癌物質的 結構相似的；結構相似的； （2 2）在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或者對）在長期毒性試驗中

10、發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或者對 某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用的；某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用的； （3 3）致突變試驗結果為陽性的。）致突變試驗結果為陽性的。 化藥化藥 化學藥品注冊分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求 附件附件2 2：四、申報資料項目表及說明：四、申報資料項目表及說明 7.7.作用于中樞神經系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、作用于中樞神經系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、 抑制藥、興奮藥以及人體對其化學結構抑制藥、興奮藥以及人體對其化學結構 具有依賴性傾向的新藥，應當報送藥物具有依賴性傾向的新藥，應當報送藥物 依賴性試驗資料。依賴性試驗資料。 8.8.屬注冊分類屬注冊分類1 1的

11、，一般應在重復給藥毒性的，一般應在重復給藥毒性 試驗過程中進行毒代動力學研究。試驗過程中進行毒代動力學研究。 化藥化藥 n化學藥品注冊分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求 附件附件2 2：四、申報資料項目表及說明：四、申報資料項目表及說明 n10.10.屬注冊分類屬注冊分類1 1中中“由已上市銷售的多組份藥由已上市銷售的多組份藥 物制備為較少組份的藥物物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含，如其組份中不含 本說明本說明6 6所述物質，可以免報資料項目所述物質，可以免報資料項目23232525。 n11.11.屬注冊分類屬注冊分類1 1中中“新的復方制劑新的復方制劑”，應當報，應當

12、報 送資料項目送資料項目2222。 n12.12.屬注冊分類屬注冊分類1 1中中“新的復方制劑新的復方制劑”，一般應，一般應 提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗資料，如提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗資料，如 重復給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶重復給藥毒性試驗顯示其毒性不增加，毒性靶 器官也未改變，可不提供資料項目器官也未改變，可不提供資料項目2727。 n13.13.屬注冊分類屬注冊分類1 1中中“新的復方制劑新的復方制劑”，如其動，如其動 物藥代動力學研究結果顯示無重大改變的，可物藥代動力學研究結果顯示無重大改變的，可 免報資料項目免報資料項目23232525。 化藥化藥 n 化學藥品

13、注冊分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求 附件附件2 2：四、申報資料項目表及說明：四、申報資料項目表及說明 17.17.局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送 相應資料外，應當報送資料項目相應資料外，應當報送資料項目2121，必要，必要 時應當進行局部吸收試驗。時應當進行局部吸收試驗。 化藥化藥 創(chuàng)新藥制劑選擇考慮創(chuàng)新藥制劑選擇考慮 - - 初步藥動學研究初步藥動學研究 配合藥劑學研究配合藥劑學研究 創(chuàng)新藥制劑的選擇依據(jù)創(chuàng)新藥制劑的選擇依據(jù) 根據(jù)制劑體內藥動學特性根據(jù)制劑體內藥動學特性 化藥化藥1類類 選擇最佳劑型和途徑選擇最佳劑型和途徑 例如青霉素

14、在相同劑量下：例如青霉素在相同劑量下： 靜注：瞬間達峰，靜注：瞬間達峰，t t1/2 1/2 0.1h 0.1h 肌注：達峰肌注：達峰 0.75h0.75h，吸收，吸收 8080 ，t t1/2 1/2 0.5h 0.5h 口服（不耐酸）：達峰口服（不耐酸）：達峰3.0h3.0h，吸收，吸收 3 3， t t1/2 1/2 7.5h7.5h 青霉素青霉素V V鉀：鉀：popo不被破壞，達峰不被破壞，達峰0.5-1 h0.5-1 h 吸收吸收6060， t t1/2 1/2 1.0h 1.0h 化藥化藥1類類 擇宜擇宜 創(chuàng)新性風險創(chuàng)新性風險 涉及環(huán)節(jié)多涉及環(huán)節(jié)多 早期早期PK/PDPK/PD 多

15、條路探索多條路探索 制劑選擇原則制劑選擇原則 理化特性理化特性 疾病需求疾病需求 有效安全有效安全 順應性佳順應性佳 難易程度難易程度 創(chuàng)新藥制劑創(chuàng)新藥制劑 選擇原則選擇原則 - 比較不同制劑比較不同制劑/ /劑型（劑型（PKPK）優(yōu)勢）優(yōu)勢 腸道內腸道內 腸道外腸道外- -血管內、肌內、外用血管內、肌內、外用 - 根據(jù)目標確定制劑根據(jù)目標確定制劑/ /劑型劑型 疾病特點與需求疾病特點與需求 - - 人群、部位人群、部位 - - 緩急、輕重緩急、輕重 - - 長、短長、短 - - 安全、有效安全、有效 創(chuàng)新藥制劑創(chuàng)新藥制劑 原則原則 研究用藥研究用藥 制劑？原料藥？制劑？原料藥？ n盡量使用接

16、近臨床使用的藥物盡量使用接近臨床使用的藥物 n盡量為后續(xù)制劑研究提供空間盡量為后續(xù)制劑研究提供空間 原則原則 -須使用制劑進行研究的（同時考察須使用制劑進行研究的（同時考察原料藥）原料藥） n制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收特制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥吸收特 征可產生明顯影響征可產生明顯影響 - 原料藥須在某輔料原料藥須在某輔料/溶酶中溶解溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射劑含特殊溶酶的注射劑 - 含特殊賦形劑的外用制劑含特殊賦形劑的外用制劑 - 含特殊輔料的特殊劑型含特殊輔料的特殊劑型 原則原則 - - 可用原料藥進行研究的可用原料藥進行研究的 n制劑中使用的輔料或溶酶對原料藥制劑中使用

17、的輔料或溶酶對原料藥 的吸收特征不產生明顯影響的吸收特征不產生明顯影響 - - 口服制劑（無特殊輔料）口服制劑（無特殊輔料） - - 無特殊輔料無特殊輔料/ /溶酶的注射制劑溶酶的注射制劑 （通常水或生理鹽水可溶解）（通常水或生理鹽水可溶解） - - 無特殊輔料無特殊輔料/ /賦形劑的外用制劑賦形劑的外用制劑 n制劑無特殊輔料制劑無特殊輔料 水、生理鹽水水、生理鹽水 淀粉、阿拉伯膠淀粉、阿拉伯膠 n 含特殊輔料或載體含特殊輔料或載體 - -環(huán)糊精、納米載體環(huán)糊精、納米載體 乳化劑、乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油聚氧乙烯基蓖麻油 創(chuàng)新藥制劑申報問題淺析創(chuàng)新藥制劑申報問題淺析 創(chuàng)新藥制劑創(chuàng)新藥制劑 適應

18、證：腫瘤適應證：腫瘤 制劑選擇：局部注射制劑選擇：局部注射 疾病特點？疾病特點？ 臨床治則？臨床治則？ 潛在隱患？潛在隱患？ 制制 劑劑 與與 疾疾 病病 擬開發(fā)擬開發(fā)一類創(chuàng)新藥制劑一類創(chuàng)新藥制劑 適應證：慢性全身性疾病適應證：慢性全身性疾病 制劑選擇：外用制劑制劑選擇：外用制劑 安全安全 療效療效 ？ 研發(fā)重點：研發(fā)重點： 制劑優(yōu)勢制劑優(yōu)勢- - 吸收程度？吸收程度？ - - 已有藥物背景已有藥物背景 - - 本藥物優(yōu)勢？本藥物優(yōu)勢？ 制制 劑劑 與與 療療 效效 一類創(chuàng)新藥制劑一類創(chuàng)新藥制劑 適應證：急癥適應證：急癥 制劑選擇：注射劑制劑選擇：注射劑 安全性：安全性： 臨床可接受性：安全窗

19、窄臨床可接受性：安全窗窄 靶器官靶器官- - 腎臟等腎臟等 評價評價 - - 安全安全 ？ 制制 劑劑 與與 安安 全全 XXX XXX 注射液注射液 1.1.改善急性腦梗死的神經癥狀和功能障礙改善急性腦梗死的神經癥狀和功能障礙 2.2.急性顱腦損傷急性顱腦損傷 動物藥效：藥效作用較弱動物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率給藥組死亡率 模型組模型組 遠期效果：缺乏藥效試驗遠期效果：缺乏藥效試驗 立題依據(jù)？立題依據(jù)？ 適應癥特征：急癥及其治則適應癥特征：急癥及其治則 作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ 綜綜 合合 評評 價價 范范 例例 nFDA 20

20、06FDA 2006年批準植物藥年批準植物藥VeregenVeregen 19061906年頒布藥品法后首個上市年頒布藥品法后首個上市局部治療局部治療 外用植物藥外用植物藥軟膏軟膏 n用于用于1818歲及以上年齡、免疫力正常歲及以上年齡、免疫力正常并患并患 有外生殖器和肛周尖銳濕疣有外生殖器和肛周尖銳濕疣 n主要有效成分：綠茶葉水提物（主要有效成分：綠茶葉水提物（15%15%），）， 一種兒茶素類一種兒茶素類- - 占總有效成分的占總有效成分的85-95%85-95% （重量），其他為綠茶組分的混合物。（重量），其他為綠茶組分的混合物。 化藥化藥2 2類申報要求類申報要求 改變給藥途徑且尚未在

21、國內外上市銷售的制劑。改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。 n化學藥品注冊分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求 附件附件2 2：四、申報資料項目表及說明：四、申報資料項目表及說明 14.14.屬注冊分類屬注冊分類2 2的，其藥理毒理研究所采用的給的，其藥理毒理研究所采用的給 藥途徑應當與臨床擬用途徑一致。一般情況下藥途徑應當與臨床擬用途徑一致。一般情況下 應當提供與原途徑比較的藥代動力學試驗和應當提供與原途徑比較的藥代動力學試驗和/ / 或相關的毒理研究資料（如重復給藥毒性試驗或相關的毒理研究資料（如重復給藥毒性試驗 和和/ /或局部毒性試驗）?；蚓植慷拘栽囼灒?。 化藥化藥2

22、 2類類 關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要 求的通知求的通知 國食藥監(jiān)注20087號 附件：附件：1 1化學藥品注射劑基本技術要求（試行）化學藥品注射劑基本技術要求（試行） 一、化學藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性一、化學藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性 （一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性 （二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則 二、化學藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性二、化學藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性 （一）未在國內外上市的

23、藥物規(guī)格確定的一般原則（一）未在國內外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則 （二）在國外和（二）在國外和/ /或國內已上市藥物規(guī)格確定的一或國內已上市藥物規(guī)格確定的一 般原則般原則 化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求 （二）由其他給藥途徑改為注射途徑（二）由其他給藥途徑改為注射途徑 由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產 物和物和/ /或雜質的產生，可能帶來新的安全性擔憂?；螂s質的產生，可能帶來新的安全性擔憂。 在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動力 學特征明確的前提下，首

24、先應進行注射給藥與原給學特征明確的前提下，首先應進行注射給藥與原給 藥途徑藥途徑比較藥代比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結合原研究，根據(jù)藥代特征變化，結合原 給藥途徑已有的安全性信息，合理設計與原給藥途給藥途徑已有的安全性信息，合理設計與原給藥途 徑徑比較毒理比較毒理試驗試驗 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+ + 18 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+ + 19 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。、急性毒性試驗資料及文獻資料。+ + 20 2

25、0、長期毒性試驗資料及文獻資料。、長期毒性試驗資料及文獻資料。+ + 23 23、致突變試驗資料及文獻資料。、致突變試驗資料及文獻資料。 + + ？ 24 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 + + ？ 25 25、致癌試驗資料及文獻資料。、致癌試驗資料及文獻資料。 + + ？ 27 27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+ + 2121、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與

26、局部、全身給藥相 關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 * * 22 22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試 驗資料及文獻資料。驗資料及文獻資料。 * * 26 26、依賴性試驗資料及文獻資料。、依賴性試驗資料及文獻資料。 * * 化藥化藥2 2類類 途徑與有效性途徑與有效性 n 給藥途徑對給藥途徑對ADMEADME的可能影響的可能影響? ? - - 藥效影響？藥效影響？ 硫酸鎂硫酸鎂 口服口服- - 導瀉導瀉 靜注靜注- - 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜 途徑與安全性途徑與安全性 n硫酸慶大霉素不同給藥途徑

27、比較硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較 - - 致耳毒性、發(fā)生率致耳毒性、發(fā)生率 83 83例靜滴和例靜滴和7777例肌注例肌注- - 常規(guī)劑量常規(guī)劑量 隨訪期間隨訪期間- 肌注比靜滴聽力損害嚴重（高頻區(qū)）肌注比靜滴聽力損害嚴重（高頻區(qū)） 夜間給藥聽力損傷的可能性更大夜間給藥聽力損傷的可能性更大 n 亞硝胺亞硝胺: :途徑不同途徑不同 誘發(fā)的腫瘤部位不同誘發(fā)的腫瘤部位不同 制劑選擇原則制劑選擇原則 理化特性理化特性 疾病需求疾病需求 比較優(yōu)勢比較優(yōu)勢 順應性佳順應性佳 改變給藥途徑的優(yōu)勢改變給藥途徑的優(yōu)勢 例如：例如： - - 生物利用度（提高療效）生物利用度（提高療效） （首過效應）（首過效應）

28、- - 安全性范圍（安全性范圍（PKPK優(yōu)化）優(yōu)化） - - 臨床順應性臨床順應性 立題依據(jù) 研究思路可分步研究思路可分步 比較生物利用度或藥動學比較生物利用度或藥動學 分析兩者的差異分析兩者的差異 藥理、毒理研究藥理、毒理研究 化藥化藥2 2類類 改變途徑的理由改變途徑的理由 研究分析：研究分析： 藥動學藥動學/ /生物利用度無明顯差異生物利用度無明顯差異 基本代謝特征一致基本代謝特征一致 減免藥效、其他研究？減免藥效、其他研究？ 毒理搭橋研究毒理搭橋研究 敏感動物的重復給藥毒性試驗？敏感動物的重復給藥毒性試驗？ 有差異有差異分析可能影響分析可能影響研究內容？研究內容？ 化藥化藥2 2類類

29、化藥化藥2 2類申報問題淺析類申報問題淺析 口服口服注射液注射液 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 n潛在：光毒性潛在：光毒性 n文獻：光不穩(wěn)定較口服高文獻：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產倍，易產 生降解產物（結構生降解產物（結構/ /毒性不清）毒性不清） n國內臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性國內臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性 n生物利用度：口服生物利用度：口服BA 90 %BA 90 % n同類藥物：已有更安全的注射液同類藥物：已有更安全的注射液 藥藥 物物 特特 點點 疾疾 病病 特特 點點 疾疾 病病 特特 點點 注射液注射液 口服口服 n藥物性質：水不溶藥物性質：水不溶 n口服吸收：生物利用度低口服吸收：生物利用度

30、低 n試驗：未提供相關的動物比較試驗試驗：未提供相關的動物比較試驗 未與注射液比較生物利用度未與注射液比較生物利用度 結論：無法對本品進行評價結論：無法對本品進行評價 技技 術術 支支 持持 注射劑注射劑 噴霧劑噴霧劑 n適應證：抗病毒適應證：抗病毒 n用量遠低于原制劑劑量用量遠低于原制劑劑量 n藥效學：較高劑量才有效藥效學：較高劑量才有效 n急毒和刺激性：毒性明顯急毒和刺激性：毒性明顯 n過敏試驗：類過敏反應過敏試驗：類過敏反應 n聚山梨酯聚山梨酯8080量大量大- - 黏膜毒性？黏膜毒性？ n注射劑：臨床注射劑：臨床ADRADR報道較多報道較多 n有效性、安全性支持？有效性、安全性支持？

31、綜綜 合合 評評 價價 臨臨 床床 順順 應應 性性 化藥化藥3 3類申報要求類申報要求 制制 劑劑 仿仿 創(chuàng)創(chuàng) 國內國內6 國外國外 3.3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品 （1 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/ /或或 改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （2 2）已在國外上市銷售的復方制劑，和）已在國外上市銷售的復方制劑，和/ /或改變該或改變該 制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （3 3）改變給藥

32、途徑并已在國外上市銷售的制劑；）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （4 4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適 應癥。應癥。 化藥化藥3類類 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 17 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 18 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 19 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。、急性毒性試驗資料及文獻資料。 20 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。、長期毒性試驗資料及文獻資料。 23 23、致突變試驗資料及文獻資料

33、。、致突變試驗資料及文獻資料。 24 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 27 27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 21 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身 給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。 22 22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影 響的試驗資料

34、及文獻資料。響的試驗資料及文獻資料。 2525、致癌試驗資料及文獻資料。、致癌試驗資料及文獻資料。 2626、依賴性試驗資料及文獻資料。、依賴性試驗資料及文獻資料。 化藥化藥3類類 對對 有有 效效 安安 全全 的的 影影 響響 ？ 16、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。、主要藥效學試驗資料及文獻資料。 +？ 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻資料。、急性毒性試驗資料及文獻資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻資料。、長期毒性試驗資料及文獻資料。 +？ 23、致突變試驗資

35、料及文獻資料。、致突變試驗資料及文獻資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。、生殖毒性試驗資料及文獻資料。 27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。 +？ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘 膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究 和文獻資料。和文獻資料。 22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試

36、驗資料及 文獻資料。文獻資料。 25、致癌試驗資料及文獻資料。、致癌試驗資料及文獻資料。 26、依賴性試驗資料及文獻資料。、依賴性試驗資料及文獻資料。 化藥化藥3類類 化藥化藥3 3類申報問題淺析類申報問題淺析 原料藥的合法性原料藥的合法性 n注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉 確認原料藥來源的合法性確認原料藥來源的合法性 - - 購置的混粉原料無批準文號購置的混粉原料無批準文號 原料藥的合法性原料藥的合法性 n可能引起制劑安全性問題可能引起制劑安全性問題 - - 輔料種類、質量符合相應制劑要求輔料種類、質量符合相應制劑要求 - - 輔料用量超過已知安全范圍輔料用量超過已知安全范

37、圍 - - 活性成分生物利用度活性成分生物利用度 上市藥品上市藥品 從安全考慮從安全考慮 - - 動物試驗？動物試驗？ XXXXXX - - 腹膜透析液腹膜透析液 n內包材：內包材：PVCPVC（可能導致（可能導致DEHPDEHP遷移到腹遷移到腹 膜透析液中，存在一定安全隱患）膜透析液中，存在一定安全隱患） n動物試驗：動物試驗：DEHPDEHP潛在致癌性等毒性潛在致癌性等毒性 n已有其他可替代材料已有其他可替代材料 例例 XXXXXX降壓藥降壓藥 （19881988年僅一國上市）年僅一國上市） 補充：遺傳毒性和致癌性文獻補充：遺傳毒性和致癌性文獻 遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗遺傳毒性：未提供

38、常規(guī)組合試驗 致癌性試驗：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加致癌性試驗：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 - - 具體劑量？具體劑量？ 提供了相似結構藥品的相關資料，但兩者安全提供了相似結構藥品的相關資料，但兩者安全 范圍的可借鑒程度？范圍的可借鑒程度？ 評價：藥理毒理支持臨床研究的安全性？評價：藥理毒理支持臨床研究的安全性？ 擇擇 優(yōu)優(yōu) 原原 則則 復方復方XXXXXX軟膏（軟膏（3.2)3.2) n國外：國外：A XXXA XXX磷酸酯磷酸酯 + B+ B n國內：國內：A A 鹽酸鹽酸XXX + BXXX + B nA A 結構不同，理化性質可能不同。通常磷酸結構不同，理化性質可能不同。通常磷酸 酯的溶解

39、度、親脂性、滲透性等優(yōu)于鹽酸鹽酯的溶解度、親脂性、滲透性等優(yōu)于鹽酸鹽 n體內藥效、藥代比較？體內藥效、藥代比較？ n皮膚外用制劑：鹽酸鹽的依據(jù)？皮膚外用制劑：鹽酸鹽的依據(jù)？ n適應證特點和劑型分析：通常凝膠劑優(yōu)于軟適應證特點和劑型分析：通常凝膠劑優(yōu)于軟 膏劑膏劑 本劑型選擇的依據(jù)？本劑型選擇的依據(jù)？ 例例 仿仿 創(chuàng)創(chuàng) 的的 依依 據(jù)據(jù) XXXXXX n仿制國外仿制國外 n國外上市：國外上市：19871987年年 n藥效：國內臨床分離菌體外藥效：國內臨床分離菌體外/ /內試驗內試驗 - - 敏感程度？敏感程度？ - - 耐藥性？耐藥性？ n體外抗菌試驗：體外抗菌試驗：10001000株以上株以上

40、 耐藥變異株耐藥變異株 n體內抗菌試驗：針對適應證體內抗菌試驗：針對適應證 22株株 例例 必必 要要 的的 試試 驗驗 毒性試驗結果的評價毒性試驗結果的評價 原發(fā)者原發(fā)者: :結晶型結晶型 申報者申報者: :無定形無定形 比較比較: : 無定形組無定形組: :高劑量組雌性動物腎臟、腸系膜高劑量組雌性動物腎臟、腸系膜 淋巴結病理等改變發(fā)生率高于結晶型淋巴結病理等改變發(fā)生率高于結晶型 - - 毒代：毒代： 在在0 0、8484天，無定形高劑量組比結晶型組血天，無定形高劑量組比結晶型組血 漿暴露量高漿暴露量高1.31.3 4.84.8倍倍 結論：無定形暴露量高于結晶型，與毒性增結論：無定形暴露量高

41、于結晶型，與毒性增 加有關加有關 n臨床用法用量的調整？臨床用法用量的調整？ n人體藥代動力學與結晶型的比較？人體藥代動力學與結晶型的比較？ 必必 要要 的的 試試 驗驗 化藥化藥5 5類申報要求類申報要求 5.5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，改變國內已上市銷售藥品的劑型， 但不改變給藥途徑的制劑但不改變給藥途徑的制劑。 1616、藥理毒理研究資料綜述。、藥理毒理研究資料綜述。+ + 化藥化藥 化學藥品注冊分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求 附件附件2 2：四、申報資料項目表及說明：四、申報資料項目表及說明 18. 18.對于存在明顯安全性擔憂（如安對于存在明顯安全性擔憂（如安

42、 全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加） 的緩、控釋制劑，一般應當提供與已的緩、控釋制劑，一般應當提供與已 上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單 次給藥的動物藥代動力學研究資料。次給藥的動物藥代動力學研究資料。 化藥化藥 化藥化藥5 5類類 n化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求 新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改 為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等 情況，除應針對制劑進行相應的毒理研究

43、外，尚應情況，除應針對制劑進行相應的毒理研究外，尚應 通過輔料的相關毒理研究獲取信息。通過輔料的相關毒理研究獲取信息。 特殊安全試驗關注點：特殊安全試驗關注點： 血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血 關注：濃度是否不低于臨床擬用濃度關注：濃度是否不低于臨床擬用濃度 給藥次數(shù)、容積、速度等給藥次數(shù)、容積、速度等 重視：刺激性試驗的病理組織學重視：刺激性試驗的病理組織學 過敏試驗陽性對照組試驗結果過敏試驗陽性對照組試驗結果 出現(xiàn)陽性結果：采用已上市的同類藥物對比出現(xiàn)陽性結果：采用已上市的同類藥物對比 n化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求化學藥品注射劑非臨床安全

44、性評價的技術要求 （四）特殊注射制劑的安全性評價（四）特殊注射制劑的安全性評價 脂質體、微球、微乳脂質體、微球、微乳等制劑特性可能導致其與普 通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除 等藥代動力學發(fā)生改變藥代動力學發(fā)生改變，從而帶來毒性性質和程 度的變化。 在普通注射劑型的基礎上研制特殊劑型普通注射劑型的基礎上研制特殊劑型時，首先 應進行二者的比較藥代比較藥代，根據(jù)結果，根據(jù)結果確定進一步的確定進一步的 毒理研究毒理研究。 制劑可能影響有效、安全的因素制劑可能影響有效、安全的因素 n多晶型多晶型 n異構體異構體 n治療窗窄治療窗窄 n特殊制劑特殊制劑 n難溶性藥物難溶性藥物 藥理毒理研究藥理

45、毒理研究 含特殊輔料或載體：含特殊輔料或載體： - -環(huán)糊精、納米載體環(huán)糊精、納米載體 比較比較 PK PK 特征特征 - - 療效特點療效特點 - - 毒性差別毒性差別 - - 特殊輔料對照特殊輔料對照 - - 陰性對照組陰性對照組 新技術的發(fā)展新技術的發(fā)展 - - 藥理毒理試驗？藥理毒理試驗？ n納米載體納米載體 納米粒（納米粒（0.1nm 0.1nm 100nm100nm）改善難溶藥口服吸收，）改善難溶藥口服吸收， 具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點。具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點。 安全與其粒徑有關安全與其粒徑有關 當粒徑降低到一定程度，原當粒徑降低到一定程度，原 無毒、低毒的可能出現(xiàn)

46、毒性或毒性增強，如某些無毒、低毒的可能出現(xiàn)毒性或毒性增強，如某些 納米材料可穿過血腦屏障，胎盤屏障等，并在某納米材料可穿過血腦屏障，胎盤屏障等，并在某 些器官如肝、腎、骨髓分布增加些器官如肝、腎、骨髓分布增加 - - 特殊毒性特殊毒性 可能改變體內分布、代謝的特殊制劑可能改變體內分布、代謝的特殊制劑 - 脂質體、乳劑、微囊（球）等脂質體、乳劑、微囊（球）等 n質量和活性成分的體內行為受處方和質量和活性成分的體內行為受處方和 工藝的影響較大工藝的影響較大 n潛在體內分布和消除等方面的差異潛在體內分布和消除等方面的差異 n非臨床研究非臨床研究 - 藥動學藥動學 - 毒理研究毒理研究 化藥化藥5 5

47、類申報問題淺析類申報問題淺析 藥藥 物物 特特 性性 XXX XXX 顆粒劑顆粒劑 改劑型改劑型 + + 增加兒童使用增加兒童使用 國外：國外： 兒童：已引起多起嚴重兒童：已引起多起嚴重ADRADR 正進行危險正進行危險/ /效益評估效益評估 歐盟規(guī)定歐盟規(guī)定1212歲禁用歲禁用 國內：國內： 批準的口服制劑限定批準的口服制劑限定“僅用于成人僅用于成人” ” 適適 用用 人人 群群 X XXXX XXX 緩釋片緩釋片 抗感染藥抗感染藥 n規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑 n藥代：藥代： 與普通制劑比較：與普通制劑比較： 有緩釋特性有緩釋特性 峰濃度低峰濃度低 n文獻資料

48、：無峰濃度與有效濃度的相關性？文獻資料：無峰濃度與有效濃度的相關性？ n藥效比較：未提供藥效比較：未提供- - 體內有效性？體內有效性？ 疾疾 病病 特特 點點 抗生素口崩片抗生素口崩片 n上市制劑上市制劑: :片劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、片劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、 糖漿、粉針、混懸劑等糖漿、粉針、混懸劑等 n首家改劑型首家改劑型 n原規(guī)格：原規(guī)格： 375mg/375mg/次次,3/,3/日日 n申請規(guī)格：申請規(guī)格：187.5mg187.5mg n規(guī)格臨床需求？規(guī)格臨床需求？ n口崩片臨床價值口崩片臨床價值? ? 制制 劑劑 優(yōu)優(yōu) 勢勢 注射用注射用XXX XXX 納米粒納米粒 目的：目的：緩

49、釋、靶向緩釋、靶向 試驗：藥效、急毒、過敏試驗：藥效、急毒、過敏 刺激、溶血刺激、溶血 問題：問題： PKPK特征？特征？ 組織分布、代謝？組織分布、代謝？ 長期毒性？長期毒性？ 例例 技技 術術 支支 持持 XXX XXX亞微乳注射液亞微乳注射液 n研發(fā)思路研發(fā)思路 背景調研：原注射劑可明顯延長背景調研：原注射劑可明顯延長QTQT間期間期 研發(fā)的必要型？研發(fā)的必要型？ 同類品種的替代性？同類品種的替代性？ 針對針對ADRADR的新劑型比較優(yōu)勢？的新劑型比較優(yōu)勢？ n試驗設計比較研究試驗設計比較研究 大動物藥代、藥效、一般藥理大動物藥代、藥效、一般藥理 急毒、長毒等急毒、長毒等 * * 一般藥理重點：心血