毒理學基礎(chǔ)-生物轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化

1、公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學學院 毒理學系 謝曉利 1 外源化學物在體內(nèi)的外源化學物在體內(nèi)的 生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化 2 生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化的四個基本過程：生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化的四個基本過程： 吸收吸收（absorption） 分布分布（distribution） 代謝代謝（metabolism） 排泄排泄（excretion） 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 Biotransformation 生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)運 Biotransportation 消除消除 elimination 3 闡明其單獨作用或聯(lián)合作用所致毒效應(yīng)的機制闡明其單獨作用或聯(lián)合作用所致毒效應(yīng)的機制 以及物種差異存在的原因，預(yù)測人類暴露化

2、學物以及物種差異存在的原因，預(yù)測人類暴露化學物 后的處置及毒性作用；后的處置及毒性作用； 可通過改變外源化學物可通過改變外源化學物ADMEADME過程，以預(yù)防和治過程，以預(yù)防和治 療外源化學物中毒。療外源化學物中毒。 研究研究ADMEADME過程的重要意義過程的重要意義 4 第一節(jié)第一節(jié) 外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運 一、生物膜（一、生物膜（biomembrane）與生物轉(zhuǎn)運）與生物轉(zhuǎn)運 （一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點（一）生物膜的結(jié)構(gòu)特點 磷脂雙分子層：決定了脂溶性物質(zhì)的易透過性。磷脂雙分子層：決定了脂溶性物質(zhì)的易透過性。 鑲嵌蛋白：可作為載體、受體、酶等，或構(gòu)成特鑲嵌蛋白：

3、可作為載體、受體、酶等，或構(gòu)成特 殊通道以幫助水溶性物質(zhì)透過細胞膜。殊通道以幫助水溶性物質(zhì)透過細胞膜。 膜孔：一般為膜孔：一般為0.3-0.6 nm大小，但在腎小球毛細大小，但在腎小球毛細 血管中膜孔可達血管中膜孔可達70 nm大：有利原尿濾過和物質(zhì)大：有利原尿濾過和物質(zhì) 交換。交換。 5 6 隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境； 重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所；重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所； 內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。 生物膜的主要功能生物膜的主要功能 生物膜也是一些外源化學物毒作用的靶。生物膜也是一些外源化學物毒作用的靶。 7 被動轉(zhuǎn)運（被動轉(zhuǎn)運（p

4、assive transport)passive transport) 1.1.簡單擴散簡單擴散(simple diffusion)(simple diffusion) 2.2.濾過（濾過（filtrationfiltration） 特殊轉(zhuǎn)運特殊轉(zhuǎn)運 1.1.主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運(active transport)(active transport) 2.2.易化擴散易化擴散 (facilitated diffusion)(facilitated diffusion) 3.3.膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運 1 1）吞噬作用（）吞噬作用（phagocytosisphagocytosis）和胞飲作用（）和胞飲作用

5、（pinocytosispinocytosis） 2 2）胞吐作用（）胞吐作用（exocytosisexocytosis） （二）外源化學物通過生物膜的方式（二）外源化學物通過生物膜的方式 8 1. 1. 簡單擴散（簡單擴散（simple diffusionsimple diffusion） 不消耗能量，不需載不消耗能量，不需載 體，不受飽和限速與體，不受飽和限速與 競爭性抑制的影響。競爭性抑制的影響。 對象：脂溶性的非極對象：脂溶性的非極 性分子性分子(CO(CO2 2和和O O2 2等等) )。 又稱為脂溶擴散，是大多數(shù)外源化學物通又稱為脂溶擴散，是大多數(shù)外源化學物通 過生物膜的方式。過生

6、物膜的方式。 9 膜兩側(cè)存在膜兩側(cè)存在濃度梯度濃度梯度； 外源化學物有外源化學物有脂溶性脂溶性； 外源化學物是外源化學物是非解離狀態(tài)非解離狀態(tài)。 簡單擴散方式的條件簡單擴散方式的條件 10 2. 2. 濾過濾過(filtration)(filtration) 外源性化學物通過生物膜上親水性孔道的過程。外源性化學物通過生物膜上親水性孔道的過程。 順濃度差順濃度差 腎小球和毛細血管的膜孔可以允許分子量腎小球和毛細血管的膜孔可以允許分子量 325325，常常是葡萄糖醛酸或，常常是葡萄糖醛酸或 谷胱甘肽結(jié)合物），可從膽汁中排出。谷胱甘肽結(jié)合物），可從膽汁中排出。 27 （三）經(jīng)肺（三）經(jīng)肺排泄排泄 主

7、要主要針對于體溫下氣態(tài)存在的物質(zhì)以及揮針對于體溫下氣態(tài)存在的物質(zhì)以及揮 發(fā)性發(fā)性液體；液體； 經(jīng)經(jīng)簡單擴散的方式從肺排出，排除速度簡單擴散的方式從肺排出，排除速度與與 吸收吸收速度成反比。速度成反比。 如如乙烯的血乙烯的血- -氣分布系數(shù)很低，排出很氣分布系數(shù)很低，排出很 快，快，而氟烷而氟烷卻排泄很緩慢。卻排泄很緩慢。 （四）經(jīng)其他途徑（四）經(jīng)其他途徑排泄排泄 腦脊液腦脊液 乳汁乳汁 簡單擴散方式簡單擴散方式 脂溶性強的脂溶性強的DDTDDT，PCBsPCBs等等 鉛也可與鈣形成螯合物而從乳汁中排出鉛也可與鈣形成螯合物而從乳汁中排出 汗液和唾液汗液和唾液 毛發(fā)和指甲（砷、汞、鉛、錳，生物監(jiān)測

8、毛發(fā)和指甲（砷、汞、鉛、錳，生物監(jiān)測 指標）指標） 28 29 毒物動力學毒物動力學 用數(shù)學模型和速率論的理論來解釋外源化學物數(shù)用數(shù)學模型和速率論的理論來解釋外源化學物數(shù) 量在生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程中的動態(tài)變化規(guī)律。量在生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程中的動態(tài)變化規(guī)律。 時時-量關(guān)系為核心，求出動力學參數(shù)及與效應(yīng)的關(guān)系。量關(guān)系為核心，求出動力學參數(shù)及與效應(yīng)的關(guān)系。 30 （一）經(jīng)典毒物動力學的基本概念（一）經(jīng)典毒物動力學的基本概念 毒物在體內(nèi)的量一般以血漿濃度來代表。毒物在體內(nèi)的量一般以血漿濃度來代表。 1.1. 速率類型速率類型 一級速率過程（一級速率過程（First order rate First ord

9、er rate processprocess）：）：毒物的生物半減期恒定，單位時間毒物的生物半減期恒定，單位時間 內(nèi)毒物消除量與體存量成正比。內(nèi)毒物消除量與體存量成正比。（恒比消除）（恒比消除） 特點：特點： 消除量與體內(nèi)毒物量成正比；消除量與體內(nèi)毒物量成正比； 半對數(shù)時半對數(shù)時- -量曲線為一直線；量曲線為一直線； T T1/2 1/2恒定，與染毒劑量無關(guān)； 恒定，與染毒劑量無關(guān)； 多數(shù)毒物在體內(nèi)的過程。多數(shù)毒物在體內(nèi)的過程。 31 經(jīng)典毒物動力學經(jīng)典毒物動力學基本概念基本概念 速率類型速率類型 零級零級 一級一級 零級零級 對數(shù)濃度對數(shù)濃度 一級一級 濃度濃度 32 零級速率過程（零級速率

10、過程（Zero order rate processZero order rate process） 化學毒物的數(shù)量超過機體的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化能力時發(fā)化學毒物的數(shù)量超過機體的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化能力時發(fā) 生的過程。生的過程。 單位時間內(nèi)消除毒物的量恒定，與體存量無關(guān)單位時間內(nèi)消除毒物的量恒定，與體存量無關(guān) （恒量消除）。（恒量消除）。 其算術(shù)時其算術(shù)時- -量關(guān)系為一直線，而對數(shù)時量關(guān)系為一直線，而對數(shù)時- -量關(guān)系為量關(guān)系為 一曲線。一曲線。 部分需要載體轉(zhuǎn)運或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過部分需要載體轉(zhuǎn)運或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過 程符合零級速率。程符合零級速率。 2. 2. 房室模型房室模型 毒物毒物 吸收吸

11、收消除消除 一房室模型（一房室模型（One-One- compartment modelcompartment model）： 毒物入血后能迅速而毒物入血后能迅速而 均勻地分布于全身并均勻地分布于全身并 呈現(xiàn)一致的消除過程。呈現(xiàn)一致的消除過程。 凡是轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化速率相似的組織、器官和體液，均可視為凡是轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化速率相似的組織、器官和體液，均可視為 同一房室。這樣可將整個機體視為一個彼此相連的房室系同一房室。這樣可將整個機體視為一個彼此相連的房室系 統(tǒng)。統(tǒng)。 房室模型分為兩種，房室模型分為兩種，一房室模型一房室模型與與多房室模型多房室模型。 毒物毒物 中央室中央室 周邊室周邊室 吸收吸收消除消除

12、34 多房室模型（多房室模型（Multi-Multi- compartment model)compartment model)： 毒物入血后在體內(nèi)不毒物入血后在體內(nèi)不 同部位的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化同部位的轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化 速率不同，在達到平速率不同，在達到平 衡前需要有一個分布衡前需要有一個分布 的過程。的過程。 一個中央室，多個一個中央室，多個 周邊室。周邊室。 35 房室模型：房室模型： 開放式，開放式，大多數(shù)化學物符合的模型大多數(shù)化學物符合的模型； 封閉式，封閉式，毒物僅在各個房室間轉(zhuǎn)運，不從機體排泄或毒物僅在各個房室間轉(zhuǎn)運，不從機體排泄或 者代謝轉(zhuǎn)化。者代謝轉(zhuǎn)化。 36 ( (二）房室模型和時二）房

13、室模型和時- -量曲線量曲線 1. 1. 一房室模型的時一房室模型的時- -量曲線量曲線 毒物毒物 吸收吸收消除消除 kt 0teCC 一房室模型的指數(shù)方程式一房室模型的指數(shù)方程式： 37 2. 2. 二房室模型及時二房室模型及時- -量曲線量曲線 二房室模型的半對數(shù)時二房室模型的半對數(shù)時-量曲線量曲線 為二項指數(shù)衰減曲線。為二項指數(shù)衰減曲線。 前段曲線下降迅速，反映化學前段曲線下降迅速，反映化學 物從中央室向周邊室的分布過物從中央室向周邊室的分布過 程，成為分布相或者快相，速程，成為分布相或者快相，速 率常數(shù)為，率常數(shù)為，alpha; 后段曲線下降較緩，反映化學后段曲線下降較緩，反映化學 物

14、的消除過程，稱為消除相或物的消除過程，稱為消除相或 慢相，速率常數(shù)為慢相，速率常數(shù)為 beta。 中央室：中央室：C1 = Ae-t + Be-t 周邊室：周邊室：C2 = (e-t - e-t) B，消除相曲線外推至縱軸的截距，消除相曲線外推至縱軸的截距 ；得到消除項理論曲線。；得到消除項理論曲線。 A，分布相曲線的實測值，分布相曲線的實測值消除相消除相 理論曲線上對應(yīng)時間點上的計算理論曲線上對應(yīng)時間點上的計算 值，得到的差值，連接起來，得值，得到的差值，連接起來，得 到消除項理論曲線，與縱軸的交到消除項理論曲線，與縱軸的交 叉點為叉點為A。 39 （三）基本參數(shù)（三）基本參數(shù) 1.1.表觀

15、分布容積（表觀分布容積（Apparent volume of Apparent volume of distribution, Vd)distribution, Vd)，是指外源化學物在體內(nèi)的分是指外源化學物在體內(nèi)的分 布容積的重要參數(shù)。布容積的重要參數(shù)。 只有在化學毒物均勻分布于全身組織時才與只有在化學毒物均勻分布于全身組織時才與 其真正占有的生理容積相等，因此稱為其真正占有的生理容積相等，因此稱為“表觀表觀”。 經(jīng)靜脈染毒，一室模型的經(jīng)靜脈染毒，一室模型的Vd = = X0/C0 ( (單位：單位：L/kg) Vd越大，表示毒物在體內(nèi)分布的范圍越廣。越大，表示毒物在體內(nèi)分布的范圍越廣。 V

16、d過大時過大時,提示毒物在體內(nèi)的大量蓄積。提示毒物在體內(nèi)的大量蓄積。 40 消除速率常數(shù)（消除速率常數(shù)（elimination rate constant,elimination rate constant, ） 單位時間內(nèi)外源性化學物從體內(nèi)消除的量占體單位時間內(nèi)外源性化學物從體內(nèi)消除的量占體 存量的比例。存量的比例。 例如，某毒物的例如，某毒物的Ke值為值為0.1/h，表示該毒物，表示該毒物 每小時約有體存總量的每小時約有體存總量的10%被消除。被消除。 41 曲線下面積（曲線下面積（area under curve,area under curve,） 化學毒物從血漿中開始出現(xiàn)到完全消失這

17、段時間內(nèi)，時化學毒物從血漿中開始出現(xiàn)到完全消失這段時間內(nèi)，時- - 量曲線下所覆蓋的總面積。量曲線下所覆蓋的總面積。表示以某一途徑染毒后在一定時間表示以某一途徑染毒后在一定時間 內(nèi)吸收入血的內(nèi)吸收入血的毒物相對量毒物相對量. . 越大，外源性化學物從機體消除越慢。越大，外源性化學物從機體消除越慢。 一房室模型：一房室模型：AUC=CAUC=C0 0/Ke; /Ke; 二房室模型：二房室模型：AUC=A/alpha+B/betaAUC=A/alpha+B/beta hrshrs AUCAUC 曲線下面積曲線下面積 （一房室模型）（一房室模型） 反映毒物體內(nèi)總量反映毒物體內(nèi)總量 Area unde

18、r curve 單位，單位，mg/(L.h)mg/(L.h) 42 .半減期（半減期（t 1/2） 指外源性化學物血漿濃度下降一半所需時間。指外源性化學物血漿濃度下降一半所需時間。 一房室模型半減期一房室模型半減期0.693/Ke 二房室模型二房室模型 分布相半減期分布相半減期= 0.693/alpha 消除性半減期消除性半減期= 0.693/beta 5. 清除率（清除率（clearance, Cl） 指單位時間內(nèi)機體所有途徑能夠消除的外源化指單位時間內(nèi)機體所有途徑能夠消除的外源化 學物占有的血漿容積值。學物占有的血漿容積值。 6. 生物利用度（生物利用度（bioavailability, F)：指毒物吸收率：指毒物吸收率 F = AUC(非靜脈注射）非靜脈注射）/AUC (靜脈注射靜脈注射) 43 二、二、 生理毒物動力學模型生理毒物動力學模型 優(yōu)點：優(yōu)