新版GMP的主要變化及對質(zhì)量保證體系的要求

1、新版新版GMP的主要變化及對質(zhì)量的主要變化及對質(zhì)量 保證體系的要求保證體系的要求 主要內(nèi)容：主要內(nèi)容： 一、質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系 二、新版GMP的主要變化 三、應(yīng)對的措施 四、對質(zhì)量保證體系的要求 一、質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系一、質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系 我們的任務(wù)我們的任務(wù) 在日常的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過程中確保： 產(chǎn)品藥品： - 安全性 - 有效性 - 均一性 - 內(nèi)在穩(wěn)定性 藥品的質(zhì)量風(fēng)險：藥品的質(zhì)量風(fēng)險： 第一類是設(shè)計質(zhì)量風(fēng)險。 在研發(fā)、臨床試驗中沒被發(fā)現(xiàn) “反應(yīng)停事 件”。 設(shè)計工藝轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)工藝困難。 第二類是生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險。 原料原因、生產(chǎn)過程、貯運過程，漏檢錯判。 第三類是用藥

2、質(zhì)量風(fēng)險 使用過程中誤用、錯用、濫用等 或使用方法不正確。 質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系 如何保證藥品生產(chǎn)過程減少污染和差錯： 質(zhì)量源于設(shè)計 質(zhì)量源于生產(chǎn) 僅僅依靠檢驗來保證藥品質(zhì)量的想法 是錯誤的 USPUSP注射劑無菌測試結(jié)果注射劑無菌測試結(jié)果 試驗?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?%) 試驗批量：60,000支 試驗方法：按美國藥典無菌測試方法 真實的不合格率真實的不合格率 測試測試20支樣品支樣品 不合格的可能性不合格的可能性 測試測試40支樣品支樣品 不合格的可能性不合格的可能性 118.2%33.1% 564.2%87.2% 1596.1%99.8% 3099.9%100.

3、0% 質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系 現(xiàn)有的硬件、軟件條件不能保證 只有不斷的提高無菌生產(chǎn)的保障水平，才 能保證生產(chǎn)質(zhì)量必須萬無一失。 我國在GMP認證檢查中沒有發(fā)現(xiàn)因采用背 景1萬級而引起無菌產(chǎn)品不安全、不合格的 質(zhì)量事故，不代表我國現(xiàn)行規(guī)定并不影響 產(chǎn)品質(zhì)量。 質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系質(zhì)量管理與藥品生產(chǎn)的關(guān)系 GMP對藥品質(zhì)量的承諾，不是像傳統(tǒng)生產(chǎn) 管理中以每一生產(chǎn)批為質(zhì)量保證單位，而 是要確保每一支針、每一粒藥都必須安全、 有效，這就是推行GMP的終極目標(biāo)。 二、新版二、新版GMP的起草思路與主要變化的起草思路與主要變化 GMP修訂的準(zhǔn)備修訂的準(zhǔn)備 20052005年國

4、內(nèi)外年國內(nèi)外GMPGMP標(biāo)準(zhǔn)對比調(diào)研標(biāo)準(zhǔn)對比調(diào)研 回顧了我國實施回顧了我國實施GMPGMP的情況的情況 詳細闡述了世界主要國家和國際組織的詳細闡述了世界主要國家和國際組織的GMPGMP現(xiàn)現(xiàn) 狀與特點狀與特點 對我國對我國GMPGMP修訂的指導(dǎo)思想、參照標(biāo)準(zhǔn)、修訂的指導(dǎo)思想、參照標(biāo)準(zhǔn)、GMPGMP的的 框架和具體內(nèi)容提出了建議框架和具體內(nèi)容提出了建議 GMP修訂的過程修訂的過程 20092009年年5 5月調(diào)研月調(diào)研 吉林、陜西、四川和江蘇吉林、陜西、四川和江蘇 無菌制劑、生物制品、中藥制劑無菌制劑、生物制品、中藥制劑 20092009年年7 7月部分省的企業(yè)討論月部分省的企業(yè)討論 200920

5、09年年9 9月頒布征求意見稿月頒布征求意見稿 20092009年年1111月討論修訂月討論修訂 20092009年年1212月頒布征求意見稿月頒布征求意見稿 GMP修訂的指導(dǎo)思想修訂的指導(dǎo)思想 在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和 監(jiān)管經(jīng)驗；監(jiān)管經(jīng)驗； 在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依；在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依； 在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控；在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控； 在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密；在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密； 在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲在經(jīng)濟上考慮

6、投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲 得收益。得收益。 新版新版GMP框架框架 GMPGMP基本要求 基本要求 無菌藥品無菌藥品 原料藥原料藥 生物制品生物制品 血液制品血液制品 中藥制劑中藥制劑 放射性藥品放射性藥品 醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體 中藥飲片中藥飲片 確認和驗證確認和驗證 計算機系統(tǒng)計算機系統(tǒng) 原輔料和包裝材原輔料和包裝材 料的取樣料的取樣 參數(shù)放行參數(shù)放行 藥用輔料藥用輔料 新版新版GMP的主要特點的主要特點 強調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性強調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性 ； 強調(diào)系統(tǒng)性和流程性強調(diào)系統(tǒng)性和流程性 強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系強調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系 各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求 強調(diào)

7、驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)強調(diào)驗證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ) 驗證要求貫穿各個章節(jié) 強調(diào)風(fēng)險控制是各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)強調(diào)風(fēng)險控制是各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo) 各章節(jié)的原則制定 主要變化：人員與機構(gòu)主要變化：人員與機構(gòu) 設(shè)置關(guān)鍵人員：設(shè)置關(guān)鍵人員： 企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量 受權(quán)人（產(chǎn)品放行責(zé)任人）受權(quán)人（產(chǎn)品放行責(zé)任人） 企業(yè)負責(zé)人的職責(zé)企業(yè)負責(zé)人的職責(zé) 生產(chǎn)、質(zhì)量負責(zé)人的職責(zé)生產(chǎn)、質(zhì)量負責(zé)人的職責(zé) 獨立職責(zé)獨立職責(zé) 共同質(zhì)量職責(zé)共同質(zhì)量職責(zé) 主要變化：廠房與設(shè)施主要變化：廠房與設(shè)施 增加廠房與設(shè)施的總的原則增加廠房與設(shè)施的總的原則 防止污染、交

8、叉污染、混淆和差錯的發(fā)生防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生 根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求根據(jù)不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求 生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估生產(chǎn)廠房的共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的評估 與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求與非藥用產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房共用限制要求 關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則的變化關(guān)鍵的潔凈設(shè)施的設(shè)計原則的變化 潔凈等級的變化，采用潔凈等級的變化，采用ISO 14644標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數(shù)值的要求 不同潔凈等級直接的壓差為不同潔凈等級直接的壓差為10Pa 撲塵裝置硬性規(guī)定的取消撲塵裝置硬性規(guī)定的取消 主要變化：廠房與設(shè)施主要變化

9、：廠房與設(shè)施 我國現(xiàn)行我國現(xiàn)行GMPGMP規(guī)定，不同空氣潔凈度等級相規(guī)定，不同空氣潔凈度等級相 鄰潔凈室之間的靜壓差應(yīng)大于鄰潔凈室之間的靜壓差應(yīng)大于5Pa5Pa，潔凈區(qū)，潔凈區(qū) 與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于10Pa10Pa。 主要變化：廠房與設(shè)施主要變化：廠房與設(shè)施 此規(guī)定是人為的，我國執(zhí)行的計量單位為此規(guī)定是人為的，我國執(zhí)行的計量單位為 公制單位，故長度的最小刻度為公制單位，故長度的最小刻度為1mm1mm，1mm1mm 水柱等于水柱等于10Pa10Pa。專家們經(jīng)測試認為：人的。專家們經(jīng)測試認為：人的 眼睛最小分辯率為最小刻度的一半，眼睛最小分辯率為最小刻度的一半，

10、1mm1mm的的 一半即一半即O.5mm, O.5mmO.5mm, O.5mm水柱為水柱為5Pa5Pa。（。（ 1mm 1mm 汞柱為汞柱為133 .322Pa 133 .322Pa ） 主要變化：廠房與設(shè)施主要變化：廠房與設(shè)施 在英、美等國家，執(zhí)行的是英制單位。其在英、美等國家，執(zhí)行的是英制單位。其 長度單位的最小刻度為長度單位的最小刻度為0.10.1英吋，英吋， 0.10.1英吋英吋 等于等于2.54mm2.54mm。故規(guī)定潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的。故規(guī)定潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的 靜壓差為靜壓差為25.4Pa25.4Pa，相鄰潔凈室之間的靜壓，相鄰潔凈室之間的靜壓 差為差為12.7Pa12.7Pa。

11、主要變化：設(shè)備主要變化：設(shè)備 強化了設(shè)備的清洗和存放要求強化了設(shè)備的清洗和存放要求 強化了計量校驗的管理強化了計量校驗的管理 校準(zhǔn)的概念提出校準(zhǔn)的概念提出 失效、失準(zhǔn)的計量儀表的控制失效、失準(zhǔn)的計量儀表的控制 制藥用水的設(shè)計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進制藥用水的設(shè)計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進 行了具體要求行了具體要求 注射水貯存方式的變化注射水貯存方式的變化 水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析 主要變化：物料與產(chǎn)品主要變化：物料與產(chǎn)品 物料管理的范圍擴大物料管理的范圍擴大 由原輔料、包裝材料擴展到中間產(chǎn)品、成品由原輔料、包裝材料擴展到中間產(chǎn)品、成品 物料管理基礎(chǔ)管理的強化物

12、料管理基礎(chǔ)管理的強化 物料代碼物料代碼 物料標(biāo)示物料標(biāo)示 物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致 物料的貯存管理物料的貯存管理 增加特殊物料的管理的細化要求增加特殊物料的管理的細化要求 印字包裝材料的管理印字包裝材料的管理 物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制 主要變化：驗證與確認主要變化：驗證與確認 新概念的提出新概念的提出 確認、驗證狀態(tài)維護、驗證主計劃確認、驗證狀態(tài)維護、驗證主計劃 驗證壽命周期的控制驗證壽命周期的控制 DQ-IQ-OQ-PQDQ-IQ-OQ-PQ 驗證技術(shù)要求的提出驗證技術(shù)要求的提出 設(shè)備

13、驗證、工藝驗證、清潔驗證設(shè)備驗證、工藝驗證、清潔驗證 主要變化：驗證與確認主要變化：驗證與確認 第一百五十七條第一百五十七條 應(yīng)根據(jù)驗證的結(jié)果確 認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 主要變化：文件管理主要變化：文件管理 文件管理的范圍增加文件管理的范圍增加 增加記錄和電子管理的要求增加記錄和電子管理的要求 文件管理系統(tǒng)的嚴謹性控制文件管理系統(tǒng)的嚴謹性控制 強調(diào)質(zhì)量部對強調(diào)質(zhì)量部對GMPGMP文件管理的責(zé)任文件管理的責(zé)任 文件和記錄的保存時限規(guī)定文件和記錄的保存時限規(guī)定 各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確 主要變化；生產(chǎn)管理主要變化；生產(chǎn)管理 將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理將原衛(wèi)生管理

14、的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理 針對生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險提出控制要求針對生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險提出控制要求 污染與交叉污染的預(yù)防污染與交叉污染的預(yù)防 差錯的預(yù)防差錯的預(yù)防 提出生產(chǎn)過程控制的要求提出生產(chǎn)過程控制的要求 主要變化：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證主要變化：質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 引入質(zhì)量保證、引入質(zhì)量保證、GMPGMP與與QCQC的概念的概念 QAQAGMPGMPQCQC的關(guān)系的關(guān)系 強化實驗室控制強化實驗室控制 規(guī)范實驗室的流程規(guī)范實驗室的流程 強調(diào)對實驗室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制強調(diào)對實驗室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制 強調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴謹性和系統(tǒng)性強調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴謹性和系統(tǒng)性 建立動態(tài)的質(zhì)量保證體系，強化質(zhì)量保證的參與

15、建立動態(tài)的質(zhì)量保證體系，強化質(zhì)量保證的參與 力度力度 主要變化委托生產(chǎn)與委托檢驗 本規(guī)范僅規(guī)定技術(shù)層面的原則要求，具體的實本規(guī)范僅規(guī)定技術(shù)層面的原則要求，具體的實 施方式、方法還需國家局在其他辦法中予以明施方式、方法還需國家局在其他辦法中予以明 確如：新修訂的確如：新修訂的生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法等；等； 在在GMPGMP規(guī)定了委托方、受托方的責(zé)任；規(guī)定了委托方、受托方的責(zé)任； 規(guī)范了委托生產(chǎn)、委托檢驗合同的內(nèi)容。規(guī)范了委托生產(chǎn)、委托檢驗合同的內(nèi)容。 三、應(yīng)對的措施三、應(yīng)對的措施 幾個關(guān)鍵問題的分析幾個關(guān)鍵問題的分析 關(guān)于非最終滅菌的無菌制劑核心區(qū)域的控 制。 關(guān)于風(fēng)險管理應(yīng)用提出。

16、開放式潔凈室開放式潔凈室 開放式潔凈室開放式潔凈室 被動式RABS 主動式RABS RABS+(加強型進入受限屏障系統(tǒng)加強型進入受限屏障系統(tǒng)) 原理原理 關(guān)閉閥門后可以實 施封閉系統(tǒng)充氣、 熏蒸、表面消毒以 消除微生物污染 HVAC 高效過濾器 灌裝 裝置 100級 (ISO5) 傳送帶 西林瓶 灌裝頭 B級 (ISO7) A 級 RTP對接原理對接原理 RTP無菌傳輸口 膠塞無菌隔離傳輸方案膠塞無菌隔離傳輸方案-1 膠塞無菌隔離傳輸方案膠塞無菌隔離傳輸方案-2-2 1. 膠塞清洗和滅菌分離的方法，即膠塞清洗后使用蒸汽呼 吸袋包裝，然后在蒸汽滅菌機內(nèi)滅菌。 2. 滅菌后膠塞運輸至灌裝機旁，在R

17、ABS膠塞緩沖區(qū)內(nèi)去外 包裝后進入RABS。 3. 在RABS內(nèi)用手套開內(nèi)包裝，之后加到灌裝機的膠塞加料 斗內(nèi)。 膠塞無菌隔離傳輸方案膠塞無菌隔離傳輸方案-2-2 膠塞無菌隔離傳輸方案-3 膠塞無菌隔離傳輸方案-3 凍干系統(tǒng)自動進出料裝置 AGV自動進出料小車自動進出料小車 方案三維效果圖方案三維效果圖 固定式自動出料錄像固定式自動出料錄像 未來的變化未來的變化 我們常說： 寫好你要做的，做好你所寫的，記 好你所做的。 寫的依據(jù)是什么？ 質(zhì)量風(fēng)險管理就是寫好的依據(jù)。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 質(zhì)量風(fēng)險管理作為質(zhì)量體系的一部分： 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 1、產(chǎn)品年度回顧：對關(guān)鍵工藝和產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì) 量屬性

18、進行文件回顧，應(yīng)考慮、評估、降 低并記錄任何新生產(chǎn)的風(fēng)險。 推薦使用工具：控制圖、趨勢圖、過程能力 分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 2、投訴管理：通過投訴發(fā)生的嚴重程度和頻 率進行趨勢分析，及優(yōu)先分級。而且，每 個投訴報告中須進行投訴關(guān)鍵性評估，以 確?？紤]、評估、降低并記錄任何新生產(chǎn) 的風(fēng)險。對于不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，應(yīng) 進行健康危害評估。 推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、失效模 式和影響分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 3、合同管理：通過質(zhì)量風(fēng)險管理，可確定合 同方所承擔(dān)的關(guān)鍵過程。對高風(fēng)險的領(lǐng)域 應(yīng)關(guān)注審計及其他資源的投入。 推薦使用工具：失效模式和影響分析、優(yōu)先 級。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施

19、4、糾正預(yù)防措施（CAPA）：質(zhì)量風(fēng)險管理 在CAPA系統(tǒng)中的應(yīng)用主要通過對CAPA的 趨勢分析以及優(yōu)先區(qū)分。通過風(fēng)險評估確 定CAPA分級。其次，CAPA回顧報告有利 于對出現(xiàn)問題的流程進行關(guān)鍵性分析及過 程知識回顧?；仡欀谐柕饺缦聠栴}： “我們是否真正了解，確保流程始終一致 最關(guān)鍵的是什么？”回顧的結(jié)果可能導(dǎo)致 識別出流程中其他關(guān)鍵參數(shù)。 推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、失效模 式和影響分析、根本原因分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 5、文件和記錄管理：用于識別文件和記錄的 重要性，并建立保存政策，以便符合所有 的使用要求，以及業(yè)務(wù)持續(xù)性計劃。 推薦使用工具：優(yōu)先級。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施

20、 6、內(nèi)審：用于確定具體區(qū)域或體系的內(nèi)審頻 率。對高風(fēng)險會比低風(fēng)險區(qū)域要求更多的 審計。同時可運用質(zhì)量風(fēng)險管理對內(nèi)審發(fā) 現(xiàn)項進行分級，并進行趨勢分析，以確定 體系中的問題以及可采取更有力的糾正措 施。這種趨勢分析可作為內(nèi)審計劃中重點 審計區(qū)域的來源。 推薦使用工具：帕累托圖、控制圖、相關(guān)分級/風(fēng)險指數(shù) 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 7、變更管理：用于變更分級以及變更影響的 風(fēng)險評估。應(yīng)主要考慮對患者對法律或法 規(guī)影響的關(guān)鍵性評估。 推薦使用工具：優(yōu)先矩陣、關(guān)鍵性分析、決 策樹。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 8、管理審評；一個有效的管理審評系統(tǒng)應(yīng)強 調(diào)趨勢回顧中的關(guān)鍵問題。對潛在風(fēng)險的 的評估應(yīng)確保適當(dāng)?shù)募m正

21、預(yù)防措施可以優(yōu) 先執(zhí)行并回顧。管理評審的目的是識別并 優(yōu)先這些重要的關(guān)鍵風(fēng)險，并取得管理委 員會的關(guān)注，應(yīng)對此類主題進行回顧，包 擴：任何可以影響病人安全，產(chǎn)品有效性 或產(chǎn)品市場供應(yīng)的風(fēng)險評估的結(jié)果，以及 投訴健康安全評估的結(jié)果。 推薦使用工具：管理行動計劃、控制圖。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 9、物料和產(chǎn)品的釋放：基于風(fēng)險管理實施物 料的免檢或產(chǎn)品的參數(shù)釋放。必須確定物 料/產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性。過程必須受控。關(guān)鍵 質(zhì)量元素必須識別和驗證。 推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、控制圖、失效 模式和影響分析、趨勢圖、過程能力分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 10、人員組織、培訓(xùn)及資質(zhì)：進行關(guān)鍵性評 估確定培訓(xùn)計劃。一

22、旦關(guān)鍵步驟已確定， 應(yīng)比非關(guān)鍵步驟集中更廣泛的培訓(xùn)和管理 資源。 推薦使用工具：失效模式和影響分析、關(guān)鍵 性分析、趨勢圖。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 11、產(chǎn)品召回：通過健康危害評估識別出潛 在風(fēng)險以及預(yù)測召回類型。 推薦使用工具：健康危害評估。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 12、法規(guī)事物過程：在開始任何提議的變更， 交流及客戶的反饋應(yīng)進行適當(dāng)?shù)挠绊懺u估。 變更評估應(yīng)考慮可能影響安全性、有效性、 均一性的潛在風(fēng)險。 推薦使用工具：失效模式和影響分析、相關(guān) 分級/風(fēng)險指數(shù)。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 13、驗證管理：通過過程工藝分析，確定哪 些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量 屬性。驗證過程中應(yīng)注意這些“關(guān)

23、鍵的” 步驟或操作。且通過進一步分析識別關(guān)鍵 參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗 證評估可以啟動變更控制需求，以確保考 慮、評估、降低和記錄風(fēng)險。 推薦使用工具：失效模式和影響分析、工藝 流程圖、關(guān)鍵性分析、知識成熟。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 質(zhì)量風(fēng)險管理作為生產(chǎn)系統(tǒng)的一部分： 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 14、工藝設(shè)備的清洗：通過清洗流程的風(fēng)險 分析確定哪些產(chǎn)品以及哪些設(shè)備是難以清 洗的。應(yīng)更關(guān)注難清洗的設(shè)備或產(chǎn)品。一 旦證明清洗過程有效，則可以實施免檢。 推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、失效模式和影 響分析、工藝流程圖。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 15、清潔驗證：通過清洗流程的風(fēng)險分析識 別出難以清洗的

24、設(shè)備以及難以清洗的特殊 產(chǎn)品。驗證時要重點關(guān)注高風(fēng)險區(qū)域。清 潔驗證的范圍會選擇最難清洗產(chǎn)品，以及 基于風(fēng)險的限度安全性因素。 推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、失效模式和影 響分析、工藝流程圖。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 16、產(chǎn)品制造：通過過程工藝分析，確定哪 個過程的步驟和具體的操作是決定產(chǎn)品的 關(guān)鍵質(zhì)量屬性。這些步驟或操作都將是 “關(guān)鍵的”。然后應(yīng)對這些關(guān)鍵步驟，包 括所有元素以及人機界面進行風(fēng)險分析并 識別出高風(fēng)險區(qū)域以降低風(fēng)險。 推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、失效模式和影 響分析、趨勢圖。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 17、工藝驗證：通過工藝關(guān)鍵性分析，識別 驗證過程中需注意的高風(fēng)險區(qū)域。這些高 風(fēng)險區(qū)

25、域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的 關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。 推薦使用工具：過程失效模式和影響分析、 過程流程圖、過程關(guān)鍵性分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 質(zhì)量風(fēng)險管理作為設(shè)施和設(shè)備的一部分： 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 18、工藝設(shè)備校驗：基于關(guān)鍵性分析建立適 當(dāng)?shù)男?zhǔn)頻次?？刂脐P(guān)鍵參數(shù)的工藝設(shè)備 應(yīng)比非關(guān)鍵設(shè)備校準(zhǔn)頻次更高。校準(zhǔn)頻率 還應(yīng)考慮器件的關(guān)鍵性及性能。 推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、決策樹、趨勢 圖及控制圖。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 19、計算機系統(tǒng)驗證：用來確定驗證的范圍， 比如，關(guān)鍵性能參數(shù)的確定，需要與設(shè)計 的選擇，編碼的審查，測試的深度及測試 的方法，以及電子記錄及簽名的可靠性。 推薦使用工

26、具：決策樹、過程失效模式和影 響分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 20、生產(chǎn)和倉儲環(huán)境控制：確保適當(dāng)?shù)沫h(huán)境控制可 以保護操作者及產(chǎn)品。這應(yīng)考慮到產(chǎn)品的最終使 用（如口服、局部、無菌的等），微生物限度， 物料毒性。制造環(huán)境應(yīng)進行評估并確定封閉與開 放的程度，然后通過適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件以及防護服 來保護產(chǎn)品及操作者。例如，使用隔離或屏障進 行必須潔凈區(qū)域的控制，而非采取使整個區(qū)域潔 凈的方法。 推薦使用工具：過程關(guān)鍵性分析、過程失效模式和 影響分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 21、設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的維護：基于關(guān) 鍵性分析及每個設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)相 關(guān)的關(guān)鍵性分析進行QRM的應(yīng)用?；陉P(guān) 鍵性及性能確定

27、適當(dāng)?shù)木S護頻率。 推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、決策樹、相關(guān) 分級/風(fēng)險因子、可靠性分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 22、設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認：有助于 基于使用的關(guān)鍵性確定試機及確認的范圍 與程度。 推薦使用工具：危害性分析、決策樹、失效 模式和影響分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 質(zhì)量風(fēng)險管理作為物料管理系統(tǒng)的一部分： 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 23、產(chǎn)品銷售：在銷售網(wǎng)絡(luò)中通過風(fēng)險分析， 識別并注意高風(fēng)險區(qū)域，降低風(fēng)險。尤其 對于冷鏈產(chǎn)品的管理。 推薦使用工具：過程失效模式和影響分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 24、物料控制：通過風(fēng)險分析識別出要求特 殊儲存條件或其他類似風(fēng)險降低的物料。 另外，新的或

28、變更的產(chǎn)品/過程的風(fēng)險分析 應(yīng)納入變更控制系統(tǒng)，以確?？紤]、評估、 降低和風(fēng)險記錄。 推薦使用工具：過程失效模式和影響分析、 過程關(guān)鍵性分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 25、供應(yīng)商管理：應(yīng)用于確定供應(yīng)商等級，以及評 估供應(yīng)商質(zhì)量分數(shù)，基于風(fēng)險分析評估進行質(zhì)量 審計周期的矩陣確定，對于提供產(chǎn)品/服務(wù)的關(guān)鍵 供應(yīng)商會進行更高頻率的審計。另外，可應(yīng)用于 定義審計發(fā)現(xiàn)項的嚴重程度。對發(fā)現(xiàn)項的趨勢分 析可決定是否存在體系問題和應(yīng)采取的更有利的 糾正預(yù)防措施。 推薦使用工具：帕累托圖、決策矩陣、相關(guān) 分級/風(fēng)險因子。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 質(zhì)量風(fēng)險管理作為包裝標(biāo)簽系統(tǒng)的一部分： 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 26、

29、物料包裝和標(biāo)簽控制：通過風(fēng)險分析識 別出高風(fēng)險領(lǐng)域，且通過風(fēng)險降低或采取 其他控制措施防止失效。 推薦使用工具：過程失效模式和影響分析、 過程關(guān)鍵性分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 27、印字包材管理：基于質(zhì)量風(fēng)險管理，對 印字包材內(nèi)容的起草，審核以及審批，和 供應(yīng)鏈中涉及的所有步驟進行流程化管理。 須特別注意對主文件，來料控制以及變更 控制的審核與批準(zhǔn)。 推薦使用工具：過程失效模式和影響分析、 過程關(guān)鍵性分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 28、物料包裝和標(biāo)簽下發(fā)：通過風(fēng)險分析識 別出高風(fēng)險領(lǐng)域，風(fēng)險降低和避免混淆。 推薦使用工具：過程失效模式和影響分析、 過程關(guān)鍵性分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 質(zhì)量

30、風(fēng)險管理作為質(zhì)量控制系統(tǒng)的一部分： 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 29、穩(wěn)定性管理：基于質(zhì)量風(fēng)險管理，穩(wěn)定 性計劃中取樣頻率常依據(jù)矩陣簡化取樣方 案，括號法以及統(tǒng)計方法進行方案設(shè)計。 當(dāng)穩(wěn)定性觀察發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品不能滿足預(yù)設(shè)的標(biāo) 準(zhǔn)時，則須進行健康危害評估以確定對病 人潛在的風(fēng)險。這類型的風(fēng)險應(yīng)該立即上 報給相關(guān)管理層。 推薦使用工具：回歸分析、假設(shè)檢驗、趨勢 圖。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 30、儀器的確認與校驗：基于儀器的關(guān)鍵性 及性能，確定適當(dāng)?shù)男?zhǔn)頻率。儀器確認 過程中QRM有助于檢驗過程中基于使用的 關(guān)鍵性來確定確認的范圍和程度。 推薦使用工具：決策樹、趨勢圖、控制圖、 風(fēng)險評估、失效模式和影響分析。

31、應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 31、樣品控制：通過風(fēng)險分析識別高風(fēng)險區(qū) 域，并降低風(fēng)險。 推薦使用工具：失效模式和影響分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 31、標(biāo)準(zhǔn)管理：基于使用物料的關(guān)鍵性，關(guān) 鍵物料的標(biāo)準(zhǔn)通常應(yīng)比非關(guān)鍵性物料更詳 細。 推薦使用工具：關(guān)鍵性分析、失效模式和影 響分析。 應(yīng)對的措施應(yīng)對的措施 質(zhì)量風(fēng)險管理為文件的制定提供了依據(jù)， 解決了文件系統(tǒng)目的性的問題。 文件是干什么用的？ 設(shè)備半年大修，一季度檢修等等。 供應(yīng)商審計內(nèi)容不全。 關(guān)鍵設(shè)備的驗證。 GMP(征求意見稿）對制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響征求意見稿）對制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響 系統(tǒng)系統(tǒng)現(xiàn)狀現(xiàn)狀對策對策 設(shè)施設(shè)施工藝布局工藝布局 輔助生產(chǎn)區(qū)域的缺

32、陷輔助生產(chǎn)區(qū)域的缺陷 潔凈等級潔凈等級 改造與擴建的決策改造與擴建的決策 概念設(shè)計概念設(shè)計 提前決策提前決策 設(shè)備設(shè)備缺乏缺乏SIPSIP和和CIPCIP裝置裝置 密閉性設(shè)計密閉性設(shè)計 設(shè)備可靠性設(shè)備可靠性 驗證的深度不夠驗證的深度不夠 計量管理技術(shù)缺乏計量管理技術(shù)缺乏 工藝與物流搬運的分析工藝與物流搬運的分析 URSURS的編制的編制 驗證的組織（驗證的組織（URS-RMS-DQ-URS-RMS-DQ- IQ-OQ-PQ)IQ-OQ-PQ) 人員人員風(fēng)險意識和手段缺乏風(fēng)險意識和手段缺乏 系統(tǒng)意識缺乏系統(tǒng)意識缺乏 培訓(xùn)培訓(xùn) 參觀參觀 GMP(征求意見稿）對制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響征求意見稿）對制藥生

33、產(chǎn)企業(yè)的影響 系統(tǒng)系統(tǒng)現(xiàn)狀現(xiàn)狀對策對策 清潔技術(shù)清潔技術(shù)清潔技術(shù)沒有設(shè)計清潔技術(shù)沒有設(shè)計 手段和方法沒有驗證手段和方法沒有驗證 SOPSOP的不嚴謹性的不嚴謹性 QbDQbD的引入的引入 設(shè)備選型設(shè)備選型 廠房設(shè)計的輔助區(qū)域的設(shè)計廠房設(shè)計的輔助區(qū)域的設(shè)計 適宜的清潔劑和、消毒劑、適宜的清潔劑和、消毒劑、 殺孢子劑的使用殺孢子劑的使用 工藝和生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)缺乏工藝分析和學(xué)習(xí)缺乏工藝分析和學(xué)習(xí) 沒有工藝轉(zhuǎn)移控制沒有工藝轉(zhuǎn)移控制 B BP PR R與工藝驗證的不同與工藝驗證的不同 步，并缺乏深度步，并缺乏深度 工藝參數(shù)的控制與追隨工藝參數(shù)的控制與追隨 工藝的分析與理解工藝的分析與理解 關(guān)鍵質(zhì)量屬性指

34、定關(guān)鍵質(zhì)量屬性指定 工藝驗證策略修訂工藝驗證策略修訂 設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制 BPRBPR修訂修訂 GMP(征求意見稿）對制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響征求意見稿）對制藥生產(chǎn)企業(yè)的影響 系統(tǒng)系統(tǒng)現(xiàn)狀現(xiàn)狀對策對策 質(zhì)量保證系質(zhì)量保證系 統(tǒng)統(tǒng) QAQA定位不清楚定位不清楚 沒有建立系統(tǒng)的沒有建立系統(tǒng)的QAQA工作流工作流 程（變更控制、偏差處理）程（變更控制、偏差處理） 質(zhì)量信息系統(tǒng)（質(zhì)量信息系統(tǒng)（KPIKPI系統(tǒng)、系統(tǒng)、 系統(tǒng)回顧）系統(tǒng)回顧） CAPACAPA機制沒有建立機制沒有建立 關(guān)鍵流程的建立關(guān)鍵流程的建立 QAQA人員的補充與培訓(xùn)人員的補充與培訓(xùn) 質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫的建立質(zhì)量信

35、息數(shù)據(jù)庫的建立 實驗室控制實驗室控制取樣管理嚴謹性不夠取樣管理嚴謹性不夠 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)驗證沒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)驗證沒 有有效實施有有效實施 OOSOOS沒有有效實施沒有有效實施 穩(wěn)定性實驗管理有效性不穩(wěn)定性實驗管理有效性不 夠夠 實驗室控制的關(guān)鍵流程建實驗室控制的關(guān)鍵流程建 立立 取樣管理取樣管理 質(zhì)量文件管理質(zhì)量文件管理 方法學(xué)驗證方法學(xué)驗證 OOSOOS管理管理 下一步的建議下一步的建議 意識與觀念的轉(zhuǎn)化意識與觀念的轉(zhuǎn)化 硬件改造的戰(zhàn)略分析、評價與決策硬件改造的戰(zhàn)略分析、評價與決策 法規(guī)變化的充分理解與分析法規(guī)變化的充分理解與分析 現(xiàn)狀的調(diào)研現(xiàn)狀的調(diào)研 工作策略的制定與計劃制定工作策略的

36、制定與計劃制定 概念設(shè)計或規(guī)劃設(shè)計的先期開展概念設(shè)計或規(guī)劃設(shè)計的先期開展 下一步的建議下一步的建議 質(zhì)量保證系統(tǒng)的完善 風(fēng)險評估的開展 QA質(zhì)量保證工作的重新定位 關(guān)鍵流程的完善 變更管理 偏差處理 年度回顧 CAPA 下一步的建議下一步的建議 工藝完善 工藝的分析 工藝階段目標(biāo) 關(guān)鍵參數(shù)設(shè)定值與目標(biāo)值的確定 工藝驗證的再驗證的發(fā)起 工藝分品種、批量、工藝不同階段的取樣與評價 關(guān)鍵參數(shù)的評價與確定 批記錄的修改 四、對質(zhì)量保證體系的要求四、對質(zhì)量保證體系的要求 藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理現(xiàn)狀藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理現(xiàn)狀 弄虛作假成為習(xí)慣弄虛作假成為習(xí)慣不按不按注冊注冊 批準(zhǔn)的批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)工藝生產(chǎn) 不按不按

37、GMP 規(guī)范組織生產(chǎn)規(guī)范組織生產(chǎn) 在非在非GMP車間車間 組織生產(chǎn)組織生產(chǎn) 擅自擅自委托委托 生產(chǎn)生產(chǎn) 購入購入非非法物料法物料 具體表現(xiàn)具體表現(xiàn) 符合要求 有效運行 持續(xù)改善 追求卓越 GMP執(zhí)行水平 GMP意識 正確的能力 正確的態(tài)度 正確的方法 GMPGMP有效性的提高有效性的提高 風(fēng)險管理 驗證狀態(tài)的維護 質(zhì)量保證技術(shù) GMP的技術(shù)的支撐 實驗室控制 穩(wěn)定性試驗 計量管理 質(zhì)量信息統(tǒng)計與回顧 質(zhì)量體系的持續(xù)改進機制的建立 CAPACAPA質(zhì)量持續(xù)改進來源（質(zhì)量持續(xù)改進來源（Q10Q10） 環(huán)境監(jiān)測 維修 校驗/維護 投訴/退貨 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 偏差處理 物料平衡/收率 審計 年度回顧 CA

38、PA 糾正措施與預(yù)防措施 GMP與藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)與藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié) p 工藝規(guī)程 批記錄 工藝驗證 p 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗方法 方法學(xué)驗證 p 穩(wěn)定性試驗管理 p 系統(tǒng)設(shè)計（工藝設(shè)計、廠房、設(shè)備選型、） 質(zhì)量的進步質(zhì)量的進步 質(zhì)量控制：檢查/檢驗 質(zhì)量保證：預(yù)防 質(zhì)量管理：設(shè)計、開發(fā)、執(zhí)行 質(zhì)量體系：全面的質(zhì)量管理 目前我們在哪里？目前我們在哪里？ 建立區(qū)域性的GMPs 1970s 制訂ISO9000標(biāo)準(zhǔn) 1980s FDA21實踐計劃 2002s ICH質(zhì)量遠景（Q8、Q9、Q10）2003s FDA質(zhì)量體系指南 2006s ICHQ10藥品管理體系 2008? 未來制藥企業(yè)都在做什么？未

39、來制藥企業(yè)都在做什么？ 制藥工業(yè)運行控制重點：制藥工業(yè)運行控制重點： 發(fā)展強有力的制造過程發(fā)展強有力的制造過程 改進制造過程改進制造過程 控制不合格產(chǎn)生和縮短交貨時間控制不合格產(chǎn)生和縮短交貨時間 控制產(chǎn)品的成本控制產(chǎn)品的成本 庫存管理庫存管理 為什么為什么? 幾乎都需要考慮效率幾乎都需要考慮效率 大部分過程的更改都需法規(guī)部門的批準(zhǔn)大部分過程的更改都需法規(guī)部門的批準(zhǔn) 未來的制藥行業(yè)生存環(huán)境未來的制藥行業(yè)生存環(huán)境 缺少新產(chǎn)品缺少新產(chǎn)品/更新?lián)Q代的產(chǎn)品更新?lián)Q代的產(chǎn)品 利潤降低利潤降低/ 競爭激烈競爭激烈/ 低成本資源低成本資源 關(guān)注效率高，有效的企業(yè)關(guān)注效率高，有效的企業(yè) 過程精細化過程精細化 在質(zhì)量管理的理論在質(zhì)量管理的理論/實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè) 已上市的產(chǎn)品是安全和有效的已上市的產(chǎn)品是安全和有效的 但是質(zhì)量成本很高但是質(zhì)量成本很高 常常事后反應(yīng)，而不是將質(zhì)量進行設(shè)計常常事后反應(yīng)，而不是將質(zhì)量進行設(shè)計/預(yù)防預(yù)防 GMP的局限性的局限性 歷史性的發(fā)明和改進受到限制歷史性的發(fā)明和改進受到限制 缺乏靈活性的法規(guī)環(huán)境缺乏靈活性的法規(guī)環(huán)境 關(guān)注法規(guī)符合性，不是科學(xué)的和基于風(fēng)險的方關(guān)注法規(guī)符合性，不是科學(xué)的和基于風(fēng)險的方 法法 行業(yè)利潤無法提