他汀類藥物對(duì)血糖(正式)

1、Company LOGO 0 20 40 60 80 100 120 一月二月三月四月 亞洲區(qū) 歐洲區(qū) 北美區(qū) 他汀類藥物和新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)他汀類藥物和新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn) Contents FDA和和SFDA警示警示1 2 他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制 3 他汀類藥物在預(yù)防他汀類藥物在預(yù)防CVD風(fēng)險(xiǎn)的地位風(fēng)險(xiǎn)的地位 4 他汀類藥物引起血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)他汀類藥物引起血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù) 一、一、FDA和和SFDA警示警示 警示他汀類的血糖異常 等不良反應(yīng)和藥物相互 作用，并修訂了藥品說(shuō) 明書(shū) 二、血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)二、血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù) 血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之一血糖異

2、常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之一 -阿托伐他汀阿托伐他汀 Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Kim SJ, Shin EK. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1209-1216. Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men an

3、d women with elevated C- reactive protein.N Engl J Med,2008;359:21952207 血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之二血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之二 -瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之三血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之三 -普伐他汀普伐他汀 Satar的薈萃分析薈萃分析 Satar N, Lancet, 2010, 375:735-742. 血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之四血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之四 -強(qiáng)化他汀治療強(qiáng)化他汀治療 血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之五血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之五 -絕經(jīng)期婦女絕經(jīng)期婦女 他汀類藥物的應(yīng)用對(duì)于他汀類藥物的應(yīng)用對(duì)于 絕經(jīng)后婦女帶來(lái)了更高絕經(jīng)后婦女

4、帶來(lái)了更高 的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。 血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之六血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之六 血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之七血糖異常風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)之七 -匹伐他汀匹伐他汀 v在在PATROL的試驗(yàn)中，對(duì)于高脂血癥患者，服用的試驗(yàn)中，對(duì)于高脂血癥患者，服用 阿托伐他汀及瑞舒伐他汀均可以導(dǎo)致阿托伐他汀及瑞舒伐他汀均可以導(dǎo)致升升 高，而服用匹伐他汀則對(duì)高，而服用匹伐他汀則對(duì) The PATROL Trial Circulation Journal：April 15, 2011，10-1281 三、他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制三、他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制 他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制他汀類藥物引

5、起血糖異常的可能機(jī)制 之一之一 v他汀類藥物可能通過(guò)抑制他汀類藥物可能通過(guò)抑制3T3-L1細(xì)胞中的葡萄細(xì)胞中的葡萄 糖轉(zhuǎn)運(yùn)體糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（SLC2A4）的表達(dá)，從而減少脂）的表達(dá)，從而減少脂 肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。 Nakata M, Nagasaka S, Kusaka I, Matsuoka H, Ishibashi S, Yada T. Eff ects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glyc

6、aemic control. Diabetologia 2006; 49: 188192. 他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之二他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之二 可能與其使機(jī)體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物如類異戊二烯和輔可能與其使機(jī)體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物如類異戊二烯和輔 酶酶Q10的減少有關(guān)。他汀類藥物可逆的阻斷結(jié)合的減少有關(guān)。他汀類藥物可逆的阻斷結(jié)合HMG- CoA還原酶的活性位點(diǎn)還原酶的活性位點(diǎn), 從而有效的減少中間產(chǎn)物甲羥從而有效的減少中間產(chǎn)物甲羥 戊酸戊酸( MVA) 的合成。的合成。MVA為類異戊二烯的前體為類異戊二烯的前體, 也是也是 合成輔酶合成輔酶Q10的必需物。當(dāng)?shù)谋匦栉铩．?dāng)MVA缺乏時(shí)缺乏

7、時(shí), 必然導(dǎo)致細(xì)胞必然導(dǎo)致細(xì)胞 生成類異戊二烯和輔酶生成類異戊二烯和輔酶Q10合成障礙。合成障礙。 Rizzo M, Spinas GA, Rini GB, et al. Is diabetes the cost to pay for agreater cardiovascular prevention J. Int J Cardiol, 2009。 他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制 之三之三 v可能抑制葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從可能抑制葡萄糖誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，從 而改變細(xì)胞內(nèi)鈣濃度對(duì)胰島而改變細(xì)胞內(nèi)鈣濃度對(duì)胰島細(xì)胞功能的調(diào)細(xì)胞功能的調(diào) 控，抑制胰島素分

8、泌，影響葡萄糖代謝。控，抑制胰島素分泌，影響葡萄糖代謝。 他汀類藥物的致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能與胰他汀類藥物的致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)可能與胰 島島細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性受損，致胰細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性受損，致胰 島素分泌障礙，引起糖代謝受損相關(guān)。島素分泌障礙，引起糖代謝受損相關(guān)。 他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之四他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之四 Baker WL,Talati R，White CM,et al.Differing effect of statins on insulin senditivity in nondiabetics:a systematic review and meta- a

9、nalysis.Diabetes Res Clin Pract,2010,87:98-107 匹伐他?。?00ng/mL）對(duì)細(xì)胞攝取葡萄糖沒(méi)有影響； 而阿托伐他?。?ng/mL）使細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取降低 Preiss, D., et al. JAMA, 2011. 305(24): p. 2556-2564. * 0 1.0 2.0 對(duì)照 阿托伐他汀 1ng/mL 匹伐他汀 100ng/mL （比率） 葡萄糖攝取 *: p0.05 (vs 對(duì)對(duì)照照) 他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之五他汀類藥物引起血糖異常的可能機(jī)制之五 四、他汀類藥物在預(yù)防四、他汀類藥物在預(yù)防CVD風(fēng)險(xiǎn)的地位風(fēng)險(xiǎn)的地位 CV

10、D的一級(jí)預(yù)防的一級(jí)預(yù)防 降脂治療在冠心病、卒中一級(jí)預(yù)防中的重要作用有充分降脂治療在冠心病、卒中一級(jí)預(yù)防中的重要作用有充分 的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如西蘇格蘭冠心病預(yù)防研（的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如西蘇格蘭冠心病預(yù)防研（WOSCOPS)、 空軍得克薩斯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究空軍得克薩斯冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究(AFCAPS exCAPS)、日本成人高膽固醇處理一級(jí)預(yù)防研究、日本成人高膽固醇處理一級(jí)預(yù)防研究(MEGA)、 央格魯一斯堪的納維亞人心臟事件試驗(yàn)央格魯一斯堪的納維亞人心臟事件試驗(yàn)(ASCOT)。在不同。在不同 人群，包括血膽固醇水平明顯升高或無(wú)明顯升高的心血管病人群，包括血膽固醇水平明顯升高或無(wú)明顯升

11、高的心血管病 高危人群，多個(gè)大規(guī)模臨床研究一致顯示，高危人群，多個(gè)大規(guī)模臨床研究一致顯示，應(yīng)用他汀類藥物應(yīng)用他汀類藥物 降脂治療可顯著降低各種心血管事件約降脂治療可顯著降低各種心血管事件約30，降低卒中約，降低卒中約 30，且心血管事件絕對(duì)危險(xiǎn)的下降與膽固醇下降的絕對(duì)值且心血管事件絕對(duì)危險(xiǎn)的下降與膽固醇下降的絕對(duì)值 密切相關(guān)。中美心肺疾病流行病學(xué)研究顯示，控制血脂水平密切相關(guān)。中美心肺疾病流行病學(xué)研究顯示，控制血脂水平 可使我國(guó)人群缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)減少約可使我國(guó)人群缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)減少約10。 心血管疾病一級(jí)預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)2010 CVD的二級(jí)預(yù)防的二級(jí)預(yù)防 v 北歐辛伐他汀生存

12、研究北歐辛伐他汀生存研究( 4S) 、膽固醇和再發(fā)事件研究、膽固醇和再發(fā)事件研究 （CARE）、）、普伐他汀長(zhǎng)期治療缺血性疾病研究普伐他汀長(zhǎng)期治療缺血性疾病研究（LIPID）、）、西西 蘇格蘭冠心病預(yù)防研究蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOSCOPS）、）、得克薩斯空軍冠狀得克薩斯空軍冠狀 動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究（AFCAPS/TexCAPS）五項(xiàng)大規(guī)模臨五項(xiàng)大規(guī)模臨 床試驗(yàn)在冠心病防治使上具有里程碑的意義，其共同的特床試驗(yàn)在冠心病防治使上具有里程碑的意義，其共同的特 點(diǎn)是采用的降脂藥物都是他汀類；冠心病的死亡率和致殘點(diǎn)是采用的降脂藥物都是他汀類；冠心病的死亡率和致殘 率明顯降低，尤

13、其是總體死亡率顯著降低。這些研究結(jié)果率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低。這些研究結(jié)果 充分肯定了應(yīng)用他汀類進(jìn)行調(diào)脂治療的臨床益處，奠定了充分肯定了應(yīng)用他汀類進(jìn)行調(diào)脂治療的臨床益處，奠定了 他汀類藥物在二級(jí)預(yù)防中的重要地位。他汀類藥物在二級(jí)預(yù)防中的重要地位。 2011年歐洲血脂異常管理指南 v 他汀治療的最終目的是減少心血管事件，他汀治療的最終目的是減少心血管事件，大量研究奠定了大量研究奠定了 其在心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的重要地位。強(qiáng)化調(diào)脂其在心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的重要地位。強(qiáng)化調(diào)脂 的理念已經(jīng)深入臨床。的理念已經(jīng)深入臨床。 v 他汀引發(fā)血糖異常和新發(fā)糖尿病的不良反應(yīng)需要我們對(duì)他他汀

14、引發(fā)血糖異常和新發(fā)糖尿病的不良反應(yīng)需要我們對(duì)他 汀的安全性加以關(guān)注和理解，以便更好的貫徹指南，推動(dòng)汀的安全性加以關(guān)注和理解，以便更好的貫徹指南，推動(dòng) 臨床實(shí)踐安全有效的開(kāi)展。臨床實(shí)踐安全有效的開(kāi)展。 v 目前的文獻(xiàn)提示我們：已經(jīng)上市的目前的文獻(xiàn)提示我們：已經(jīng)上市的7個(gè)他汀藥物中，瑞舒伐個(gè)他汀藥物中，瑞舒伐 他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀有明確的血糖負(fù)他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀有明確的血糖負(fù) 面效應(yīng)；普伐他汀是有爭(zhēng)議的存在；匹伐他汀對(duì)血糖的影面效應(yīng)；普伐他汀是有爭(zhēng)議的存在；匹伐他汀對(duì)血糖的影 響是中性的，至少現(xiàn)有證據(jù)不能證明其對(duì)血糖有負(fù)面效應(yīng)；響是中性的，至少現(xiàn)有證據(jù)不能證明其對(duì)

15、血糖有負(fù)面效應(yīng)； 氟伐他汀無(wú)相關(guān)方面研究。氟伐他汀無(wú)相關(guān)方面研究。 小小 結(jié)結(jié) 討討 論論-CVD的患者的患者 他汀在他汀在CVD患者中，二級(jí)預(yù)防的地位不變。與其他已知能增加新發(fā)糖患者中，二級(jí)預(yù)防的地位不變。與其他已知能增加新發(fā)糖 尿病的心血管藥物尿病的心血管藥物(如如-阻滯劑和噻嗪類利尿劑阻滯劑和噻嗪類利尿劑)相比，相比， 他汀類導(dǎo)致糖尿病他汀類導(dǎo)致糖尿病 的幾率要小的幾率要小3倍倍 。重要的是，。重要的是， 他汀類藥物預(yù)防心血管事件的作用大約是他汀類藥物預(yù)防心血管事件的作用大約是 導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的8倍以上，因此風(fēng)險(xiǎn)倍以上，因此風(fēng)險(xiǎn)-收益比無(wú)疑仍然是巨大的。收益比無(wú)疑仍然是巨

16、大的。 u合并合并DM：堅(jiān)持：堅(jiān)持LDLC70mg/dl（或下降（或下降50%）為達(dá)標(biāo)值，通過(guò)生活方）為達(dá)標(biāo)值，通過(guò)生活方 式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)等抵消他汀可能產(chǎn)生的血糖波動(dòng)。式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)等抵消他汀可能產(chǎn)生的血糖波動(dòng)。 u合并合并IGR：堅(jiān)持：堅(jiān)持LDLC70mg/dl（或下降（或下降50%）為達(dá)標(biāo)值，通過(guò)生活）為達(dá)標(biāo)值，通過(guò)生活 方式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)及必要時(shí)加用二甲雙胍或（及）方式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)及必要時(shí)加用二甲雙胍或（及）糖苷酶抑制劑等抑制糖糖苷酶抑制劑等抑制糖 尿病的進(jìn)程。如果不合并腎功能不全方面的疾病，可考慮匹伐他汀進(jìn)行二尿病的進(jìn)程。如果不合并腎功能不全方面的疾病，可考慮匹伐他汀進(jìn)行二 級(jí)預(yù)防。級(jí)預(yù)防。關(guān)注

17、血糖的變化，至少每關(guān)注血糖的變化，至少每3個(gè)月做一次空腹血糖及糖耐量檢測(cè)。個(gè)月做一次空腹血糖及糖耐量檢測(cè)。 u無(wú)無(wú)DM：堅(jiān)持：堅(jiān)持LDLC70mg/dl（或下降（或下降50%）為達(dá)標(biāo)值，治療過(guò)程關(guān)注）為達(dá)標(biāo)值，治療過(guò)程關(guān)注 血糖的變化，至少每年做一次空腹血糖及糖耐量檢測(cè)。血糖的變化，至少每年做一次空腹血糖及糖耐量檢測(cè)。 討討 論論-中重度中重度CKD患者患者 中重度中重度CKDCKD是冠心病的等危癥，除了在心血管風(fēng)險(xiǎn)一級(jí)預(yù)防中的作用之外，是冠心病的等危癥，除了在心血管風(fēng)險(xiǎn)一級(jí)預(yù)防中的作用之外， 他汀還可以延緩腎功能減退，預(yù)防發(fā)展為終末期腎病。他汀在該類患者中的他汀還可以延緩腎功能減退，預(yù)防發(fā)展

18、為終末期腎病。他汀在該類患者中的 使用地位不變。使用地位不變。 7 7個(gè)他汀藥物中，除匹伐他汀無(wú)腎功能不全的使用證據(jù)外，個(gè)他汀藥物中，除匹伐他汀無(wú)腎功能不全的使用證據(jù)外， 僅阿托伐他汀的使用無(wú)需調(diào)整劑量，被認(rèn)為是僅阿托伐他汀的使用無(wú)需調(diào)整劑量，被認(rèn)為是CKDCKD患者首選的他汀?；颊呤走x的他汀。 v 合并合并DMDM： v 合并合并IGRIGR： v 無(wú)無(wú)DMDM 無(wú)論患者處于上述哪一種情況，均需堅(jiān)持無(wú)論患者處于上述哪一種情況，均需堅(jiān)持LDLCLDLC70mg/dl70mg/dl（或下降（或下降50%50%） 為達(dá)標(biāo)值，通過(guò)生活方式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)等抵消他汀可能產(chǎn)生的血糖波動(dòng)。為達(dá)標(biāo)值，通過(guò)生活方式

19、干預(yù)、運(yùn)動(dòng)等抵消他汀可能產(chǎn)生的血糖波動(dòng)。 討論討論-DM患者患者 v所有所有T1DM合并靶器官受損的患者：他汀的一級(jí)合并靶器官受損的患者：他汀的一級(jí) 預(yù)防地位不變。他汀降預(yù)防地位不變。他汀降LDLC至少至少30%的目標(biāo)值的目標(biāo)值 不變。不變。 v不合并不合并CVD、CKD的的T2DM患者：他汀的一級(jí)患者：他汀的一級(jí) 預(yù)防地位不變。根據(jù)預(yù)防地位不變。根據(jù)2011ADH糖尿病指南，糖尿病指南， LDLC控制目標(biāo)為控制目標(biāo)為100mg/dL(A)。 由于他汀類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)有毋庸置疑的保護(hù)作用，由于他汀類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)有毋庸置疑的保護(hù)作用， 而其新增糖尿病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)又遠(yuǎn)低于其心血管保護(hù)作用，而其

20、新增糖尿病的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)又遠(yuǎn)低于其心血管保護(hù)作用， 在適合使用他汀類藥物治療的人群中需要繼續(xù)使用他汀在適合使用他汀類藥物治療的人群中需要繼續(xù)使用他汀 類藥物，特別是對(duì)有中度到高心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群及有明類藥物，特別是對(duì)有中度到高心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群及有明 確動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類藥物的應(yīng)確動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類藥物的應(yīng) 用方案和地位無(wú)需更改（即使出現(xiàn)了較明確的他汀引發(fā)用方案和地位無(wú)需更改（即使出現(xiàn)了較明確的他汀引發(fā) 的血糖異常仍應(yīng)堅(jiān)持使用）。的血糖異常仍應(yīng)堅(jiān)持使用）。 討討 論論-其他其他患者患者 v 對(duì)于低危人群中合并代謝綜合征或有患糖尿病傾向人群應(yīng)對(duì)于低危人群中合并代謝綜合征或有患糖尿病傾向人群應(yīng) 謹(jǐn)慎應(yīng)用此類藥物；如果使用了他汀類藥物，監(jiān)測(cè)血糖變謹(jǐn)慎應(yīng)用此類藥物；如果使用了他汀類藥物，監(jiān)測(cè)血糖變 化，一旦出現(xiàn)他汀相關(guān)血糖升高，應(yīng)暫停使用他汀?；坏┏霈F(xiàn)他汀相關(guān)血糖升高，應(yīng)暫停使用他汀。 v 對(duì)于老年人和絕經(jīng)期婦女新發(fā)糖