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1、重金屬毒作用發(fā)展方向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是在細(xì)胞中由膜圍成的亞細(xì)胞器,是一個(gè)連續(xù)的膜囊和膜管 網(wǎng)。真核細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)大約 1/3 的新合成蛋白質(zhì)實(shí)行修飾、折疊和 寡聚化,從而使之形成準(zhǔn)確的構(gòu)象,參與脂質(zhì)代謝和類固醇激素的合 成以及鈣的儲(chǔ)存,因而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的改變必將影響細(xì)胞功能,但細(xì)胞 機(jī)體也擁有一條適合性通路即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticulumstress , ERS來(lái)應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂 1。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠由多種干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的病理生理改變以及其他環(huán)境因素 變化引起,如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊蛋白、錯(cuò)誤折疊蛋白或多余蛋白過(guò)多、 脂類或糖脂代謝失衡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的氧化還原以及鈣離子等離子條件的 改變,而
2、各種化學(xué)污染物也已成為重要的誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的外界環(huán)境 因素。在自然界,金屬與兩性金屬的比重大約占80%。其中,一些金屬(如砷、汞、鉛、砣)只要在體內(nèi)蓄積就會(huì)產(chǎn)生潛在的毒性;另一些 金屬通過(guò)與氧、硫化物或氯化物形成化合物而具有毒性2。當(dāng)前,金屬污染嚴(yán)重是我國(guó)面臨的主要環(huán)境問(wèn)題。另外,在日常生活和職業(yè)活動(dòng) 中,人們也不可避免地接觸一定量的金屬,但因?yàn)榻饘僖鸬亩拘詸C(jī) 制尚不十分清楚,當(dāng)前尚缺乏有效的防治方法。因而探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 與金屬毒性的關(guān)系有助于探討金屬毒性機(jī)制,促動(dòng)金屬毒理學(xué)的發(fā)展。 本研究將以幾種常見(jiàn)的金屬(如鉛、鎘、汞及甲基汞、鋁、鐵、錳、 鉻、鎳、鈾)作一綜述,為揭示常見(jiàn)金屬神經(jīng)毒性下
3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā) 生特點(diǎn)和開(kāi)發(fā)相對(duì)應(yīng)的化學(xué)保護(hù)劑提供參考資料。1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其相關(guān)的細(xì)胞應(yīng)答信號(hào)通路ERS是指細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)或蛋白質(zhì)加工運(yùn)輸障礙,引起生理功 能紊亂所致的一種亞細(xì)胞器應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程。ERS可引起三種細(xì)胞應(yīng)激效應(yīng):未折疊蛋白反應(yīng)(UPR,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)和固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)激活這三條通路產(chǎn)生下游的五類內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激效應(yīng):( 1) 誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78及94(GRP78及 GRP94等分子伴侶蛋 白的表達(dá),促動(dòng)錯(cuò)疊與未折疊蛋白恢復(fù)正常構(gòu)象、維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞質(zhì) Ca2評(píng)衡;(2)抑制蛋白質(zhì)翻譯,減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新生蛋白加工的負(fù)擔(dān);(3)激活NF-k B的效應(yīng),可能促動(dòng)
4、抗炎反應(yīng);(4)影響脂類代謝, 進(jìn)而可能影響生物膜合成;( 5)持續(xù)過(guò)強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)既含有促動(dòng)凋亡的因子如半胱氨酸蛋白水解酶 -12 (Caspase- 12)、生長(zhǎng)停滯和DNA損傷誘導(dǎo)基因-153(CHOP/GADD153等,也含 有抑制因子如Bax蛋白抑制劑-1(Baxinhibitorl)、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI)等。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)強(qiáng)時(shí), 促凋亡機(jī)制占主導(dǎo),能夠獨(dú)立地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其中, Caspase-12 是 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致凋亡的特異性標(biāo)志 3, 4。在三種ERS反應(yīng)中,UPF最為 常見(jiàn),研究也最為深入。UPRS過(guò)激活其下游三條
5、信號(hào)通路來(lái)應(yīng)對(duì)相對(duì) 應(yīng)的應(yīng)激(圖1)。UPR勺三條信號(hào)通路分別由三種類型的 ER駐留蛋 白起始:1型ER跨膜蛋白激酶(IRE1)、雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣ER 激酶(PERK)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)。IRE1信號(hào)通路:當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 發(fā)生時(shí),IRE1蛋白與GRP7盼離,IRE1激酶結(jié)構(gòu)域的反式自磷酸化活 化自身的內(nèi)切核酸酶活力,然后內(nèi)切核酸酶精確切割其唯一底物 酵母中人工染色體(mRNAHAC或多細(xì)胞動(dòng)物中x-box連接蛋白 1(XBP1);剪接后,有活性的部分轉(zhuǎn)位入胞核,協(xié)助伴侶蛋白的轉(zhuǎn)錄。 通過(guò)這個(gè)通路不但編碼ER蛋白,折疊和修飾相關(guān)的酶,促動(dòng)磷脂的合 成,還包括編碼與膜泡運(yùn)輸相關(guān)的
6、蛋白,從而有利于非折疊蛋白的準(zhǔn) 確折疊。PERK言號(hào)通路:PERK GRP7分離后,PERK激酶磷酸化真核 轉(zhuǎn)錄起始因子-2的a -亞基(elF2 a ),從而阻斷蛋白合成,降低了去 往ER的蛋白量,最終減輕了 ER實(shí)行蛋白加工的負(fù)擔(dān)。磷酸化的 eIF2 能夠優(yōu)先起始特定 mRNA勺翻譯(如ATF4mRNA。而這種mRNAS因上的特殊結(jié)構(gòu)起著重要的協(xié)調(diào)作用。ATF6信號(hào)通路:ATF6與GRP7盼離后,ATF6包被在膜泡中從ER轉(zhuǎn)移到高爾基體中, 并在高爾基體內(nèi)先后被S1P和S2P蛋白酶水解,釋放胞質(zhì)脫氧核糖核 酸結(jié)合區(qū)即ATF6f,然后ATF6f轉(zhuǎn)位入核,激活基因表達(dá)。ATF6引起 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激
7、元件基因啟動(dòng)子區(qū)域激活,轉(zhuǎn)錄出的蛋白包括伴侶蛋白 GRP78和 GRP94 蛋白二硫異構(gòu)酶(proteindisulphideisomerase,PDI)、轉(zhuǎn)錄因子 CHO和 Xbox-bindingprotein1(XBP1,從而有利于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)非折疊蛋白恢復(fù)準(zhǔn)確構(gòu)象。2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與幾種常見(jiàn)人體非必需金屬毒性的關(guān)系2.1 鉛2.1.1 神經(jīng)細(xì)胞在大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞( C6 細(xì)胞)中,鉛暴露可上調(diào)GRP78勺mRNA口蛋白水平的表達(dá),這可能和 GRP78W鉛可緊密結(jié)合, 將鉛隔離于非毒性位點(diǎn)相關(guān);這也可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)鉛毒性的保護(hù) 機(jī)制6, 7。有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)以0.1和1卩mol/L的鉛處理C
8、6細(xì)胞7d后, 其GRP78mRNA平上調(diào)到對(duì)照組的2.53倍;而當(dāng)以10卩mol/L的鉛 處理C6細(xì)胞7d后,Grp78mRN水平下調(diào),與對(duì)照組相比減少 40%這 可能與高濃度鉛抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān);同時(shí)發(fā)現(xiàn),經(jīng)鉛處理的 GRP78 蛋白水平具有劑量和時(shí)間效應(yīng) 7。張瑩等 8的研究結(jié)果顯示,鉛能夠使 C6細(xì)胞的Grp78蛋白表達(dá)增加;在0.2卩mol/L鉛染毒組中,染毒7和 30d的GRP7蛋白表達(dá)顯著增高,其余各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均無(wú)顯著性變化;但 在1.0卩mol/L鉛染毒組中,染毒1d后GRP781白表達(dá)量開(kāi)始顯著增 高,鉛染毒30d時(shí)已達(dá)到鉛染毒前的6.3倍;在2.0卩mol/L鉛染毒組 中,0
9、.5h開(kāi)始GRP781白表達(dá)量即顯著增高,鉛染毒 7d時(shí)達(dá)到高峰, 是鉛染毒前的4.3倍,到30d時(shí)表達(dá)量又下降為鉛染毒前的2.6倍。 這可能是因?yàn)楦弑磉_(dá)的GRP781白能與鉛結(jié)合,將鉛大量蓄積于神經(jīng) 膠質(zhì)細(xì)胞中,從而可能對(duì)更為敏感的神經(jīng)元和其他細(xì)胞提供保護(hù);但 在2.0卩mol/L鉛染毒30d時(shí),GRP781白表達(dá)量下降,說(shuō)明在鉛達(dá)到 一定濃度且在膠質(zhì)細(xì)胞中蓄積到一定量后,細(xì)胞的整體功能受損,蛋 白質(zhì)表達(dá)下降8。Qian等9采用Northern印跡方法分析1卩mol/L鉛 處理原代培養(yǎng)兩周的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞 1周后的GRP7基因表達(dá),發(fā) 現(xiàn)處理組的GRP78基因表達(dá)與對(duì)照組相比明顯上調(diào)。2.
10、1.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞鉛(225卩mol/L )處理血管內(nèi)皮細(xì)胞24h后, 發(fā)現(xiàn)GRP78W GRP94&基因和蛋白水平上的表達(dá)上調(diào),并具有劑量 -效 應(yīng)關(guān)系;同時(shí)發(fā)現(xiàn),經(jīng)10卩mol/L鉛處理后,GRP7和 GRP941白的表 達(dá)上調(diào),并具有時(shí)間 -效應(yīng)關(guān)系;同時(shí),該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),鉛可通過(guò) c-Jun氨基端激酶-活化蛋白-1 (JNK-AP-1)通路引起血管內(nèi)皮細(xì)胞中GRP7僑口 GRP9餐白的上調(diào),這些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激特異蛋白表達(dá)的上調(diào)提示 了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生 10。2.1.3NRK-52E細(xì)胞Stacchiotti 等11以腎小管細(xì)胞株 NRK-52E為模 型研究了鉛誘導(dǎo)的腎中毒,發(fā)現(xiàn) 60和
11、300卩mol/L的氯化鉛不能上調(diào) Hsp72蛋白的表達(dá),但能誘導(dǎo) GRP7蛋白的表達(dá)上調(diào),從而提示鉛可選 擇性誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。在重組體肝癌細(xì)胞HepG2中,鉛暴露也可誘導(dǎo)GRP78和GADD15基因啟動(dòng)子的上調(diào),且具有劑量效應(yīng);在硝 酸鉛濃度為100卩mol/L時(shí),GRP78基因啟動(dòng)子上調(diào)到空白對(duì)照組的 3 倍 12。2.1.4 體內(nèi)研究除了以細(xì)胞為研究對(duì)象外,也有研究通過(guò)建立低水平 鉛暴露模型分析宮內(nèi)和哺乳期低水平鉛暴露對(duì)子代大鼠白細(xì)胞 GRP78 蛋白表達(dá)量的影響,探討鉛對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),母鼠從 交配前 30d 起每天被灌胃 1ml(10mg/ml) 乙酸鉛溶液后,哺乳
12、期低水平 鉛暴露致使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性蛋白 GRP781白表達(dá)增加;提示母鼠 體內(nèi)的鉛能夠通過(guò)妊娠和哺乳輸送到仔鼠的不同器官,從而改變白細(xì) 胞GRP781白的表達(dá);推測(cè)母源性血鉛濃度的升高可改變幼鼠白細(xì)胞 中GRP781白的水平,這可能是鉛影響免疫功能的機(jī)制之一13。2.2 鎘2.2.1腎細(xì)胞Liu等14以LLC-PK1腎臟上皮細(xì)胞為研究對(duì)象評(píng)價(jià)了鎘 對(duì)GRP78蛋白表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)在用 10卩mol/L氯化鎘處理的細(xì)胞中, GRP7蛋白水平在6h開(kāi)始升高,并持續(xù)升高到24h;當(dāng)用1 20卩mol/L的氯化鎘處理細(xì)胞6h, GRP78蛋白的表達(dá)呈劑量依賴性增加; 同時(shí),氯化鎘處理引起 URP下
13、游激活蛋白ATF4和磷酸化elF2的增加 另外也有研究顯示,在腎小球細(xì)胞中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性蛋白 GADD15的表達(dá)在鎘暴露后4h開(kāi)始上調(diào),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡基因 Caspase-12 及下游的 Caspase-3 在鎘暴露后 16h 被激活 15。2.2.2 肝細(xì)胞以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)性堿性磷酸酶 (ERstress-responsealkalinephosphatase , ES-TRAP為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生的靈敏生物標(biāo)志物, Hiramatsu 等 16 分別從體內(nèi)、體外兩個(gè)方面探討了重金屬 (鎘、鈷、鎳等)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)系:在體外試驗(yàn)中,以能夠穩(wěn)定 表達(dá)ES-TRAP勺大鼠腎臟NRK52E田
14、胞和小鼠肝Hepa-1c1c7細(xì)胞為模 型,給予氯化鎘處理 6h 后,發(fā)現(xiàn)鎘能夠誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生,并且 表明ES-TRAP乍為重金屬誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生的標(biāo)志物比其他內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 分子伴侶標(biāo)志物敏感;在體內(nèi)試驗(yàn)中,以ES-TRAP轉(zhuǎn)基因小鼠為模型,發(fā)現(xiàn)急性暴露氯化鎘6h以后,肝臟和腎臟GRP78蛋白的表達(dá)顯著增加, 并在24h恢復(fù)到正常水平,同時(shí),急性鎘暴露可導(dǎo)致血清ES-TRAP活力快速下降,與肝臟和腎臟中內(nèi)源性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)趨勢(shì)相 反。2.2.3 其他研究有研究發(fā)現(xiàn),15或30卩mol/L鎘處理NIHSwiss小鼠 胚細(xì)胞(NIH3T3細(xì)胞)3、6、9、12h后,能夠引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)發(fā)生
15、不 同水準(zhǔn)地改變,使 Caspase-12 被激活,且呈劑量 - 反應(yīng)關(guān)系;并可抑 制細(xì)胞基質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣-ATP酶活力,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒 體共同參與鎘誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 17。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺細(xì)胞給予鎘一次性處理后,再連續(xù)實(shí)行鎘 處理則可增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白 GRP9啲誘導(dǎo)表達(dá),且明顯高于一次性 預(yù)處理和空白對(duì)照,這可能與鎘預(yù)處理改變了細(xì)胞的敏感性,后續(xù)鎘 的連續(xù)處理激活了細(xì)胞應(yīng)激蛋白表達(dá)的鎘特異性通路相關(guān)18。另外,Schroder等19以寄居蟹皮海綿為研究對(duì)象實(shí)行 0.01、0.1、1mg/L氯 化鎘分別處理0.5、1、3、6d,發(fā)現(xiàn)寄居蟹皮海綿能夠蓄積大量的鎘, 導(dǎo)致DNA
16、單鏈斷裂以及上調(diào)GRP78蛋白的表達(dá),并且都具有時(shí)間-和劑 量-效應(yīng)關(guān)系。2.3 汞和甲基汞在體外的研究中,Qian等7用氯化汞(Hg)處理C6細(xì)胞7d,發(fā)現(xiàn) 1卩mol/L的Hg就可引起GRP78mRNA平顯著性升高,達(dá)到對(duì)照組的 2.5倍,但當(dāng)處理濃度達(dá)10卩mol/L時(shí),GRP78mRNA平顯示了下降趨 勢(shì);就GRP78蛋白水平來(lái)說(shuō),1卩mol/L的Hg就可顯著增加GRP781白 含量,染毒濃度為10卩mol/L的Hg則可使GRP781白含量達(dá)到對(duì)照組的2倍;為進(jìn)一步探討無(wú)機(jī)汞誘導(dǎo) GRP78表達(dá)的機(jī)制,該研究采用凝 膠遷移實(shí)驗(yàn)(EMSA評(píng)價(jià)蛋白-DNA交互作用,發(fā)現(xiàn)經(jīng)Hg處理細(xì)胞的抗氧
17、 化反應(yīng)元件、激活因子和核因子 KappaB(NF-K B)與相對(duì)應(yīng)蛋白的結(jié)合 水平增強(qiáng),而且因?yàn)檫@些因子與抗氧化相關(guān),因而提示氧化應(yīng)激參與 了 Hg誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn),在甲基汞暴露1416h的凋亡細(xì)胞中檢測(cè)到Caspase-12被激活,并發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在甲基汞暴 露9h后發(fā)生,而在甲基汞暴露早期(23h)細(xì)胞內(nèi)的活性氧增加, 提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是發(fā)生在甲基汞細(xì)胞毒性的晚期事件,并且氧化應(yīng)激 可能是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的原因之一 20。2.4 鋁Ghribi 等 21 研究發(fā)現(xiàn),在兔腹腔注射含鋁 25mmol/L 的 AlCl3 溶液 15d后,海馬GADD15和轉(zhuǎn)錄因子NF-K的核轉(zhuǎn)位增
18、多;同時(shí),在內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)和細(xì)胞核中,伴隨著這兩種蛋白的核轉(zhuǎn)位, Bcl-2 的表達(dá)水平降低; 該研究還發(fā)現(xiàn),鋁暴露可激發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異凋亡蛋白 Caspase-12 的活力。 張勤麗等 22研究發(fā)現(xiàn),以 0.5、 1.0、 2.0mmol/L 氯化鋁能誘導(dǎo)神經(jīng)元 凋亡,并能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的變形腫脹及脫顆?,F(xiàn)象,提示鋁對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可 產(chǎn)生應(yīng)激效應(yīng)。另外,在去除培養(yǎng)液中的鈣離子和使用鈣通道抑制劑 的情況下, Snyder 等 23 對(duì)麥芽酚鋁的肝細(xì)胞毒性實(shí)行了研究,結(jié)果發(fā) 現(xiàn),利用毒胡蘿卜內(nèi)酯促動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子外流會(huì)降低麥芽酚鋁對(duì) 肝細(xì)胞的損傷,從而提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了鋁的細(xì)胞毒性。3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與常見(jiàn)人體必需
19、金屬的關(guān)系3.1 鐵在生物體內(nèi),鐵是機(jī)體必需的微量元素,但鐵過(guò)量會(huì)引起組織損傷。Lou等24以大鼠為模型,每天腹腔注射葡聚糖鐵30mg/kg,持續(xù)9周,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,心臟和肝臟中GRP78S白表達(dá)量和Caspase-12活力上調(diào);同時(shí),一次性腹腔注射 300mg/kg葡聚糖鐵,發(fā) 現(xiàn)在心臟和肝臟中GRP78S白的表達(dá)也顯著上調(diào),提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在 鐵引起的組織損傷中具有重要的作用。最近一項(xiàng)研究是以HepG2細(xì)胞 株為模型,利用氧化型二硫蘇糖醇(DTT)和高半胱氨酸誘導(dǎo)其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng) 激來(lái)揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)伴隨著非折 疊蛋白反應(yīng),由肝臟分泌的調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的肝臟抗菌多
20、肽水平表現(xiàn)為二 相性:在非折疊蛋白反應(yīng)早期,肝臟抗菌多肽水平降低;在應(yīng)激反應(yīng) 的持續(xù)階段,肝臟抗菌多肽水平提升;這證明了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)于細(xì)胞 內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的意義 25。3.2 錳Chun等26以500卩mol/LMnCI2處理多巴胺能細(xì)胞株 24h,結(jié)果發(fā)現(xiàn), 其誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元 SN4741細(xì)胞的神經(jīng)毒性由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反 應(yīng)介導(dǎo),誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子伴侶 GRP78蛋白水平升高,同時(shí),激活內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)的特異凋亡蛋白 Caspase-12。Oubrahim等27發(fā)現(xiàn),0.5和 1.0mmol/L錳(II)作用24h可引起NIH3T3細(xì)胞凋亡的過(guò)程中,有 Caspase-12的參與;同時(shí)發(fā)現(xiàn),在 Cas
21、pase-12基因敲除后,在 NIH3T3細(xì)胞中不發(fā)生凋亡,表明 Caspase-12在錳(I)引起的NIH3T3 細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。3.3 鉻當(dāng)前,對(duì)鉻與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)系的研究主要集中于對(duì)糖尿病的研究。一 些研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了鉻提升機(jī)體糖耐量和減輕胰島素抵抗 的機(jī)制。Sreejayan等28對(duì)肥胖小鼠實(shí)行D-型苯基丙氨酸鉻Cr(D- phe)3 處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與空白對(duì)照組肥胖小鼠相比,處理組的內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 應(yīng)激的下游蛋白(p-PERK p-IRE和p-eIF2 a )的表達(dá)量減少,提示內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了鉻對(duì)胰島素抵抗的緩解作用;同時(shí),該小組還研究了 在毒胡蘿卜素誘導(dǎo)肌管產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的情況下 Cr(D-phe)3 處理的影 響,發(fā)現(xiàn)在 Cr(D-phe)3 處理后,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)記物 p-eIF2a 的表 達(dá)受到抑制,進(jìn)一步提示調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可能是鉻的保護(hù)作用機(jī) 制。4 其他金屬對(duì)于鈾和鎳等其他金屬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)系也有一些研究,但主要是 描述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),未能實(shí)行深入的機(jī)制研究。貧鈾在軍事上的使 用使得關(guān)于貧鈾毒性的研究越來(lái)越多,其中,Miller等29發(fā)現(xiàn),550卩g/ml貧鈾處理HepG2細(xì)胞48h,能夠上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志性蛋 白GRP78勺啟動(dòng)子并具有劑量依賴性。鎳一般都是以鎳合金的形式被 應(yīng)用。有研究發(fā)現(xiàn),鎳合金的毒性比組成
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