生物醫(yī)用材料：第三章 生物相容性及生物學(xué)評價(jià)（1）

1、第三章生物相容性及生物學(xué)評價(jià) 第一節(jié)：生物相容性的基本概念生物相容性的基本概念 第二節(jié)：材料的血液相容性 第三節(jié)：材料的組織相容性 第四節(jié)：生物學(xué)評價(jià) 1.1人體生理環(huán)境人體生理環(huán)境 生物學(xué)環(huán)境：處于生物系統(tǒng)中的生物醫(yī)用材料周圍的情況或 條件，其中包括體液（組織液、血漿等）、有機(jī)大 分子、酶、自由基、細(xì)胞等多種因素。 人體的生理環(huán)境： 體溫為37，由水、電解質(zhì)、血糖、蛋白質(zhì)等構(gòu)成相對穩(wěn)定的 內(nèi)環(huán)境。 細(xì)胞外液的4/5存在于血管外構(gòu)成組織液，1/5在血管內(nèi)，即血 漿。 正常人全血的相對密度為1.050-1.060，粘度為4-5（通常以水 的粘度為1作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算）。血漿的滲透壓約為 313mO

2、sm/L，pH值為7.35-7.45。 模擬人體生理環(huán)境的溶液：有機(jī)酸、蛋白質(zhì)、酯、生物原分子 、電解質(zhì)、溶解氧、氮化合物以及可溶性碳酸鹽的NaCl水溶 液，濃度約為0.1mol/L，溶液的pH值約為5.5（0.2）的溶液 。 第一節(jié)：生物相容性的基本概念第一節(jié)：生物相容性的基本概念 1.2 生物相容性定義及分類生物相容性定義及分類 1）生物相容性定義）生物相容性定義 生物材料在宿主的特定環(huán)境和部位，與宿主直接生物材料在宿主的特定環(huán)境和部位，與宿主直接 或間接接觸時(shí)所產(chǎn)生相互反應(yīng)的能力，是材料能耐或間接接觸時(shí)所產(chǎn)生相互反應(yīng)的能力，是材料能耐 受宿主整個(gè)系統(tǒng)作用而保持相對穩(wěn)定、不被排斥和受宿主整

3、個(gè)系統(tǒng)作用而保持相對穩(wěn)定、不被排斥和 破壞的生物學(xué)特性。破壞的生物學(xué)特性。 材料與宿主產(chǎn)生相互作用所涉及材料與宿主產(chǎn)生相互作用所涉及生物化學(xué)、生生物化學(xué)、生 物力學(xué)和生物電學(xué)物力學(xué)和生物電學(xué)三個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)。三個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)。 2）生物相容性分類）生物相容性分類 生物相容性可以分為兩類：組織相容性和血液相容生物相容性可以分為兩類：組織相容性和血液相容 性性 組織相容性組織相容性 定義：材料與組織器官接觸時(shí)所產(chǎn)生相互反應(yīng)的 能力。生物材料要求不能被組織所侵蝕，材料與 組織之間應(yīng)有一種親和能力。 對于骨植入材料具體表現(xiàn)為生物材料和生物體結(jié)締組 織中的膠原結(jié)合成為一體，并能保持長時(shí)間穩(wěn)定牢固 的結(jié)合。 某些

4、材料長期植入機(jī)體仍然會(huì)對組織細(xì)胞產(chǎn)生影響， 甚至誘發(fā)腫瘤的發(fā)生，只是不同的生物材料制成的人 工器官植入體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的潛伏期有所不同而已。 生物材料的組織相容性還與材料的形狀和表面粗糙程 度有關(guān)。 血液相容性 定義： 生物材料與血液接觸所產(chǎn)生相互反應(yīng)的能力 。具有良好血液相容性的材料或器械是在與血液 接觸行使其功能時(shí)不會(huì)引起有害反應(yīng) 1.3 材料在生物體內(nèi)的反應(yīng)材料在生物體內(nèi)的反應(yīng) 材料在生物體內(nèi)的反應(yīng)包括兩個(gè)方面：材料在生物體內(nèi)的反應(yīng)包括兩個(gè)方面：宿主反應(yīng)宿主反應(yīng)和和材料反應(yīng)材料反應(yīng)。 宿主反應(yīng)：宿主對植入體材料作出的生理反應(yīng)，主要包括宿主反應(yīng)：宿主對植入體材料作出的生理反應(yīng)，主要包括血液反應(yīng)

5、血液反應(yīng) 、組織反應(yīng)組織反應(yīng)。 材料反應(yīng)：植入體材料在生物環(huán)境中發(fā)生的各種材料反應(yīng)：植入體材料在生物環(huán)境中發(fā)生的各種物理和化學(xué)反應(yīng)物理和化學(xué)反應(yīng)。 圖圖2-1 幾種植入材料表面在生物材料環(huán)境下常見的變化幾種植入材料表面在生物材料環(huán)境下常見的變化 A A宿主反應(yīng)宿主反應(yīng)B B材料反應(yīng)材料反應(yīng) 1.1.局部局部 a.a.血液血液-材料的反應(yīng)材料的反應(yīng) b.b.蛋白質(zhì)的吸收蛋白質(zhì)的吸收 c.c.凝結(jié)凝結(jié) d.d.纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解 e.e.血小板的粘著，活化，釋放血小板的粘著，活化，釋放 f. f. 補(bǔ)體系統(tǒng)活化補(bǔ)體系統(tǒng)活化 h. h. 溶血現(xiàn)象溶血現(xiàn)象 i.i.毒性毒性 j.j.改變了正常的

6、愈合改變了正常的愈合 k.k.包成囊狀包成囊狀 l.l.外來體的反應(yīng)外來體的反應(yīng) m.m.感染感染 o.o.形成腫瘤形成腫瘤 2.2.全身反應(yīng)與補(bǔ)體系統(tǒng)全身反應(yīng)與補(bǔ)體系統(tǒng) a a形成血栓形成血栓 b b植入體元素在血液中數(shù)量增加植入體元素在血液中數(shù)量增加 c c高度過敏癥高度過敏癥 d d淋巴顆粒的傳輸淋巴顆粒的傳輸 1. 1. 物理機(jī)制的反應(yīng)物理機(jī)制的反應(yīng) a. a. 摩擦磨損摩擦磨損 b b疲勞損傷疲勞損傷 c c應(yīng)力腐蝕引起斷裂應(yīng)力腐蝕引起斷裂 d d腐蝕腐蝕 e e降解及分解降解及分解 2. 2. 生理反應(yīng)生理反應(yīng) a a吸收組織物質(zhì)吸收組織物質(zhì) b b酶的降解酶的降解 c. c. 鈣

7、化鈣化 金屬植入物表面分子水平的反應(yīng) 第二節(jié) 材料的血液相容性 bloodcompatibility 2.1 材料與血液的相互作用： 1）生物材料可能引起的血液的變化： 生物材料的界面現(xiàn)象（在材料的表面首先 吸附血漿蛋白，包括白蛋白、球蛋白、纖 維蛋白原等）； 溶血、白細(xì)胞減少等細(xì)胞水平的反映； 凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)激活等血漿蛋白水平 反映； 免疫成分的改變、補(bǔ)體的激活以及血小板 受體的釋放等分子水平的反映。 適宜的血液相容性材料應(yīng)不損傷血液成分 和功能。 2）材料與血液的相互作用過程: 材料與血液接觸后的相互作用可分為3個(gè)階段: 第一階段: 血液與材料相互作用的初期，材 料表面 和血液都發(fā)生了

8、變化。一方面，在 材料表面粘附蛋白 質(zhì)、細(xì)胞及其他血液成 分，同時(shí)由于材料與水接觸以及 蛋白質(zhì)在 材料表面的粘附引起材料表面的鏈段發(fā)生 重 排，形成新的表面;另一方面，材料與血 液接觸引起血 液內(nèi)凝血、溶纖、補(bǔ)體等系 統(tǒng)的激活以及血細(xì)胞功能的 改變。此時(shí)的 血液已不同于沒有接觸材料時(shí)的血液。第 一階段一般為2小時(shí)。 第二階段第二階段: 材料與血液的相互作用取決于新形 成的材料 表面與接觸材料后的血液。在此期間，材 料表 面繼續(xù)發(fā)生明顯的變化。這一變化可 以是良性的變化， 也可能是惡性的變化。 良性變化指材料表面形成惰性表惰性表 面面，惡性 變化指材料表面形成血栓形成血栓等。第二階段血 液也 發(fā)

9、生許多變化，還可引起體液及細(xì)胞 成分的變化。這一 時(shí)期一般為兩周。 第三階段: 在此階段，材料表面 與血液均要 發(fā)生變化。材料表面的變化，同樣分為良 性 與惡性兩種。假內(nèi)膜表面的上皮化上皮化即屬 良性變化。惡性 變化指形成肉芽或發(fā)生鈣 化。 2.2 2.2 材料誘發(fā)血栓形成的可能機(jī)制材料誘發(fā)血栓形成的可能機(jī)制 材料表面與血液接觸后，首先是蛋白質(zhì)層和材料表面與血液接觸后，首先是蛋白質(zhì)層和 脂質(zhì)吸附在材料表面上，這些分子發(fā)生構(gòu)象上脂質(zhì)吸附在材料表面上，這些分子發(fā)生構(gòu)象上 的變化，導(dǎo)致血液中各成分發(fā)生相互作用；的變化，導(dǎo)致血液中各成分發(fā)生相互作用； 一方面觸發(fā)以凝血因子活化為起點(diǎn)的內(nèi)源性一方面觸發(fā)以

10、凝血因子活化為起點(diǎn)的內(nèi)源性 凝固反應(yīng)；凝固反應(yīng)； 另一方面使血小板、紅血球等細(xì)胞成分附著另一方面使血小板、紅血球等細(xì)胞成分附著 于蛋白質(zhì)表面，被黏附的血小板發(fā)生變形，這于蛋白質(zhì)表面，被黏附的血小板發(fā)生變形，這 些變化使血小板放出能促進(jìn)凝血系統(tǒng)活化的因些變化使血小板放出能促進(jìn)凝血系統(tǒng)活化的因 子，產(chǎn)生凝血反應(yīng)。子，產(chǎn)生凝血反應(yīng)。 對于一種抗凝血生物材料來說，其表面既對于一種抗凝血生物材料來說，其表面既 能能抑制抑制凝血因子的活化，又能凝血因子的活化，又能防止血小板防止血小板 的粘附、釋放和聚集，缺一不可。的粘附、釋放和聚集，缺一不可。 2.3 材料或器械影響血液相容性的可能材料或器械影響血液相容

11、性的可能 因素因素 影響血液凝固（血栓形成）有三大要素：影響血液凝固（血栓形成）有三大要素： 血液化學(xué)、血液接觸的表面、血液流血液化學(xué)、血液接觸的表面、血液流 動(dòng)形式。動(dòng)形式。 因此材料或器械影響血液相容性的可能因此材料或器械影響血液相容性的可能 因素有：因素有： 1) 材料的性質(zhì)材料的性質(zhì): 材料的本體和材料的本體和 表面特性表面特性 2)材料或器械的外形與尺寸材料或器械的外形與尺寸 1）材料性能的影響 本體性能的影響：本體性能的影響： Ni引起癌變，碳素材料抗血栓性能好，聚氨酯抗凝 血性較好。 表面性能的影響表面性能的影響： 表面形貌：表面粗糙度、表面織構(gòu)、多孔性。 材料表面越粗糙，暴露在

12、血液上的面積越大，凝血 的可能性也就越大，但如果在0,12 UM的范圍內(nèi) 存在不均勻結(jié)構(gòu)，可提高材料的抗凝血性能 表面成分：例如表面涂覆碳素材料可抗血栓 血管支架表面改性薄膜血管支架表面改性薄膜 無機(jī)惰性薄膜提高支架的抗血栓性能無機(jī)惰性薄膜提高支架的抗血栓性能 貴 金 屬 涂 層貴 金 屬 涂 層碳 化 物 涂 層碳 化 物 涂 層類金剛石薄膜類金剛石薄膜 類金剛石薄膜血小板粘附與活化類金剛石薄膜血小板粘附與活化 CoatedUncoated 材料設(shè)計(jì)與制備 多學(xué)科：涉及材料、力學(xué)、有限元 分析、機(jī)械、激光加工等 2) 材料的外形與尺寸的影響 2.4 提高材料血液相容性的技術(shù)提高材料血液相容性

13、的技術(shù)表面改性表面改性 利用各種物理和化學(xué)的方法對材料的表面進(jìn)行處理 可以提高材料的抗血栓性能（血液相容性） 可以從以下幾個(gè)方向來考慮：可以從以下幾個(gè)方向來考慮： 促進(jìn)偽內(nèi)膜形成；促進(jìn)偽內(nèi)膜形成； 抑制血小板體系的活化；抑制血小板體系的活化； 抑制凝固體系的活化；抑制凝固體系的活化； 促進(jìn)血栓溶解。促進(jìn)血栓溶解。 幾種提高血液相容性的表面改性技術(shù)幾種提高血液相容性的表面改性技術(shù): : 1 1）增加表面親水性，降低表面與血液成分增加表面親水性，降低表面與血液成分 的相互作用。的相互作用。 表面的親水性及自由能對血液成分的吸附，變性等有表面的親水性及自由能對血液成分的吸附，變性等有 密切聯(lián)系。提高

14、材料表面的親水性，使表面自由能降密切聯(lián)系。提高材料表面的親水性，使表面自由能降 低到接近血管內(nèi)膜的表面自由能值可取得抗血栓性能。低到接近血管內(nèi)膜的表面自由能值可取得抗血栓性能。 例如在表面接枝聚乙二醇（例如在表面接枝聚乙二醇（PEGPEG）側(cè)鏈：）側(cè)鏈： PEGPEG與水的低界面自由能，獨(dú)特的溶液性質(zhì)和分子構(gòu)與水的低界面自由能，獨(dú)特的溶液性質(zhì)和分子構(gòu) 象，親水性、表面流動(dòng)性以及象，親水性、表面流動(dòng)性以及PEGPEG的空間穩(wěn)定效應(yīng)的空間穩(wěn)定效應(yīng) 使其具有較好的血液相容性。使其具有較好的血液相容性。 2）材料表面帶負(fù)電荷材料表面帶負(fù)電荷： 正常人體血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的正常人體血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的電位值為電

15、位值為負(fù)值，血負(fù)值，血 液中的紅細(xì)胞，白細(xì)胞及血小板等均帶負(fù)電荷，液中的紅細(xì)胞，白細(xì)胞及血小板等均帶負(fù)電荷， 因此不易發(fā)生粘附。高分子材料表面電荷的正負(fù)因此不易發(fā)生粘附。高分子材料表面電荷的正負(fù) 由其功能團(tuán)類型決定，利用這一點(diǎn)，可以進(jìn)行特由其功能團(tuán)類型決定，利用這一點(diǎn)，可以進(jìn)行特 定的設(shè)計(jì)使材料表面帶上負(fù)電荷，從而減少血栓定的設(shè)計(jì)使材料表面帶上負(fù)電荷，從而減少血栓 的形成的形成。 3 3）對）對表面進(jìn)行偽修飾表面進(jìn)行偽修飾，使其不被血液視為異，使其不被血液視為異 物，例如材料的血管內(nèi)皮化、血蛋白鈍化物，例如材料的血管內(nèi)皮化、血蛋白鈍化 及磷脂樣表面等；及磷脂樣表面等； 血管內(nèi)皮細(xì)胞對于抗凝血起

16、了很重要的作用，可以認(rèn)為 是一種完美的血液相容性的表面。因此研究者在人工血管 表面覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞來改善其血液的相容性。 由于材料對白蛋白吸附后不易粘附血小板，則可在表現(xiàn) 覆蓋一層白蛋白來對材料進(jìn)行偽飾，稱為白蛋白鈍化。 在表面引入磷脂酰膽堿為極性頭端來模擬紅細(xì)胞膜的血 液相容性。 磷脂酰膽堿 4 4） 材料表面引入生物活性物質(zhì)材料表面引入生物活性物質(zhì) 在外源性材料表面固化某些在外源性材料表面固化某些干擾血液與表面相干擾血液與表面相 互作用的物質(zhì)互作用的物質(zhì)可改善其血液相容性。可改善其血液相容性。 常用的抗凝血?jiǎng)┯谐Ｓ玫目鼓獎(jiǎng)┯懈嗡?、白蛋白和檸檬酸鹽肝素、白蛋白和檸檬酸鹽。 血液相容性評價(jià)及實(shí)驗(yàn)方法 血液相容性評價(jià)目 前以凝血與溶血作為主要內(nèi)容。 包括 1）材料表面理化特 性， 2）血漿蛋白的競爭吸附， 3）血小板的粘附與激活， 4）紅細(xì) 胞、白細(xì)胞的