獲得性凝血病課件

1、 寧波市第九醫(yī)院寧波市第九醫(yī)院ICU 沈沈 啟啟 重癥患者的出血與凝血障礙重癥患者的出血與凝血障礙 （獲得性凝血?。ǐ@得性凝血病） 獲得性凝血病的定義及臨床意義 定義定義 繼發(fā)于嚴(yán)重病癥的獲得性的凝血紊亂 獲得性凝血病的臨床意義獲得性凝血病的臨床意義 凝血病伴隨許多病理過程，成為影響重癥病人預(yù)后潛在的，甚至 決定性的因素； 目前已知，凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)在基因上具有同源性。由于炎 癥反應(yīng)是機(jī)體抗病的基本反應(yīng)，故凝血系統(tǒng)激活幾乎存在于所有病癥 ，但其臨床意義則取決于不同病癥和病況。 凝血的生理學(xué) 生理的凝血機(jī)制生理的凝血機(jī)制 “內(nèi)源性”與“外源性”雙途徑論 “啟動”與“放大”雙階段論 “細(xì)胞

2、表面模式”論 生理的抗凝機(jī)制生理的抗凝機(jī)制 人體三大天然抗凝物質(zhì) 內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝機(jī)制 纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng) 經(jīng)典理論經(jīng)典理論 “內(nèi)源內(nèi)源” ”與與“ “外源外源” ”雙途徑論雙途徑論 現(xiàn)代理論現(xiàn)代理論 “啟動啟動” ”與與“ “放大放大” ”雙階段論雙階段論 生理的抗凝機(jī)制生理的抗凝機(jī)制 天然的三大抗凝物質(zhì)天然的三大抗凝物質(zhì) 蛋白C（PC） 抗凝血酶（AT） 組織因子途徑活化抑制物（TPAI） 其它抗凝物質(zhì)其它抗凝物質(zhì) 血管內(nèi)皮細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）的抗凝作用）的抗凝作用 蛋白蛋白C 由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復(fù)合體激活為APC，并在蛋白S 的輔助下滅活a和a。

3、APC還具有抑制a與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原 激活抑制物、促進(jìn)纖溶酶原激活物釋放等其它作用。 抗凝血酶抗凝血酶 一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，對絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故 對多數(shù)諸如、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨(dú)AT的抑制活 性很低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達(dá)千倍 以上。 組織因子途徑活化抑制因子組織因子途徑活化抑制因子 由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型 兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先 與a結(jié)合形成a-TFPI復(fù)合物，然后再與a-TF復(fù)合物結(jié)合為Xa-TFPI-a- TF四合體

4、，從而使a-TF失去活性。 纖維蛋白溶解系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng) 內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用 促促凝凝/抗凝平衡維持機(jī)體穩(wěn)定抗凝平衡維持機(jī)體穩(wěn)定 凝血活化與炎癥反應(yīng)相互促進(jìn)凝血活化與炎癥反應(yīng)相互促進(jìn) 炎癥反應(yīng)和凝血活化同屬機(jī)體對病損打擊的反應(yīng)，炎癥反應(yīng)和凝血活化同屬機(jī)體對病損打擊的反應(yīng)， 而且具有而且具有“交叉對話交叉對話”的性質(zhì)，相互加強(qiáng)，是正反饋的關(guān)系的性質(zhì)，相互加強(qiáng)，是正反饋的關(guān)系 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)凝血活化凝血活化Cross Talk 凝血紊亂是凝血紊亂是sepsis重要的病理組分重要的病理組分 常用凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查常用凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查 血小板計數(shù)：血小板計數(shù)：正常對照參考

5、值100300109/L； 出血時間（出血時間（BT）：）：正常對照參考值13min（Duke法）或16min（Ivy 法），主要決定于血小板數(shù)量也與血管收縮功能有關(guān)。血小板計數(shù) 100109/L將導(dǎo)致BT延長；30109/L 導(dǎo)致BT無限延長； 活化凝血時間（活化凝血時間（ACT）：）：正常參考值1.142.05min，為內(nèi)源性凝血途徑 狀態(tài)的篩選試驗(yàn)，延長見于凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆 素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期； 激活的部分凝血活酶時間（激活的部分凝血活酶時間（APTT）：）：正常參考值31.543.5s，為反映 內(nèi)源性凝血途徑的試驗(yàn)。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導(dǎo)

6、致APTT延長； 縮短可見于高凝早期； 凝血酶原時間（凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間比值（）、凝血酶原時間比值（PTR）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比 值（值（INR）：）：是為反映外源性凝血途徑的試驗(yàn)。PT正常參考值11 14s（Quick一期法）。為使結(jié)果更準(zhǔn)確，采用受檢者與正常對照的比 值，稱為PTR，正常參考值為0.821.15。為進(jìn)一步達(dá)到國際統(tǒng)一， 又引入國際敏感度指數(shù)（ISI）對PTR進(jìn)行修正，即INR=PTRISI，正 常參考值與PTR接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導(dǎo)致上述三項(xiàng) 試驗(yàn)延長，而高凝則導(dǎo)致縮短； 凝血酶時間（凝血酶時間（TT）：）：是測定凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)

7、化為纖維蛋白的時 間，正常參考值為1618sec。纖維蛋白原含量不足（100mg/dl） 或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長； 纖維蛋白原含量（纖維蛋白原含量（Fig、Fbg）：）：正常參考值為2.04.0g/L，下降提示 消耗增加。敏感性較低，較嚴(yán)重的消耗方導(dǎo)致其下降； 纖維蛋白原降解產(chǎn)物（纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）：）：ELISA法正常參考值10mg/L。包括 纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，對反映纖溶的特異性較差； D-二聚體（二聚體（D-dimmer）：）：膠乳凝集法陰性，ELISA法正常參考值 400g/L。D-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，對診斷繼發(fā)性纖溶疾

8、病有 特異性高，并對鑒別原發(fā)性纖溶有重要價值； 血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P試驗(yàn)）：試驗(yàn)）：魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚 合成膠狀或條狀物。3P試驗(yàn)可檢出50g/ml的纖維蛋白單體，故具有較 高的敏感性。 獲得性凝血病的分類獲得性凝血病的分類 稀釋性凝血病稀釋性凝血病 因血液被嚴(yán)重稀釋而導(dǎo)致，主要由于嚴(yán)重失血而未補(bǔ)充足夠的凝血物質(zhì) 功能性凝血病功能性凝血病 因凝血物質(zhì)功能受損而導(dǎo)致，主要見于合并低溫和酸中毒的重癥病人 消耗性凝血病消耗性凝血病 因血液高凝而引發(fā)，主要見于特殊組織損傷或炎癥反應(yīng)性疾病 稀釋性凝血病稀釋性凝血病 在嚴(yán)重失血的病人，如果僅給予普通液體和紅細(xì)胞復(fù)蘇，

9、而沒有 給予足夠的凝血物質(zhì)，便可發(fā)生稀釋性凝血病。 凝血障礙的表現(xiàn)取決于凝血物質(zhì)缺乏的嚴(yán)重程度，并與相關(guān)檢查 呈線性關(guān)系： 血小板100109，出血時間延長； 30109，出血時間將無限延長，并可發(fā)生自發(fā)性 出血； 凝血因子正常30%導(dǎo)致凝血時間延長 功能性凝血病功能性凝血病 凝血物質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量基本正常，但特殊的病理環(huán)境導(dǎo)致血小板和 凝血因子功能障礙。 作為酶觸反應(yīng)，血小板和凝血因子行使正常功能需要有適宜的環(huán) 境（溫度、酸堿度），故引發(fā)功能性凝血病的主要原因有： 低溫（35 ）：見于長時間暴露在低溫環(huán)境下、休克、輸入大 量低溫液體； 酸中毒：見于休克和大量輸血。 消耗性凝血病消耗性凝血病 與彌

10、漫性血管內(nèi)凝血（DIC）為同義語 由血液高凝所引發(fā)，從而造成凝血物質(zhì)的耗竭 國際血栓止血學(xué)會DIC專業(yè)委員會將DIC定義為： DIC是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特 征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷微血管損傷，嚴(yán)重時將導(dǎo)致，嚴(yán)重時將導(dǎo)致 器官衰竭器官衰竭。 該定義強(qiáng)調(diào)了三個要點(diǎn)：彌漫性的凝血、微血管損傷和器官衰竭 ，而出血、繼發(fā)纖溶均未提及。 引發(fā)引發(fā)DIC的常見原因的常見原因 醫(yī)源性疾病醫(yī)源性疾病 全身系統(tǒng)疾病全身系統(tǒng)疾病 手術(shù)及創(chuàng)傷手術(shù)及創(chuàng)傷 病理產(chǎn)科病理產(chǎn)科 惡性腫瘤惡性腫瘤

11、 嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染 DIC 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 基本癥狀基本癥狀 出血（自發(fā)性、多部位性 ） 低血壓或休克（頑固、不明性、休克程度與出血量不成比例） 微血管栓塞（廣泛性、多臟器功能低下） 溶血（微血管性） 進(jìn)行性貧血，程度與出血量不成比例 癥狀與體征具有高度可變性癥狀與體征具有高度可變性 臨床表現(xiàn)與基礎(chǔ)病有關(guān)：臨床表現(xiàn)與基礎(chǔ)病有關(guān)： 病理產(chǎn)科、白血病DIC：出血重、器官損害輕。 感染性DIC：器官衰竭比例高。 凝血與纖溶同時存在，看以何為主凝血與纖溶同時存在，看以何為主 器官器官 局部缺血局部缺血 出血出血 皮膚 爆發(fā)性紫癜 瘀點(diǎn)瘀斑 壞疽、肢端發(fā)紺 中樞神經(jīng) 譫妄、昏迷、腦梗死 顱內(nèi)出血 腎臟

12、 少尿、氮質(zhì)血癥、腎皮質(zhì)壞死 血尿 心血管 心肌損傷 肺 呼吸困難、缺氧、肺梗死 肺出血 胃腸 潰瘍、梗塞 便血 內(nèi)分泌 腎上腺梗塞 腎上腺出血 缺血是早期表現(xiàn)缺血是早期表現(xiàn) 出血是明顯臨床表現(xiàn)出血是明顯臨床表現(xiàn) 怎樣早期發(fā)現(xiàn)怎樣早期發(fā)現(xiàn)DIC 1、原發(fā)病未見惡化，但休克加重，療效不佳者。 2、感染性疾病，經(jīng)抗生素治療，療效不佳者。 3、輸液的針頭或?qū)Ч芊磸?fù)的、無原因的堵塞或抽血時極易凝固。 4、突然出現(xiàn)與原發(fā)病無關(guān)的癥狀。 5、出現(xiàn)貧血或原有貧血加重。 6、血片上出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片或變形。 7、注射部位開始異常出血或流出的血液不易凝固。 血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室診斷血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室診斷 稀釋性凝血病的各項(xiàng)指

13、標(biāo)均異常 低溫性凝血病以PT、APTT正常為特征 DIC篩選實(shí)驗(yàn)：篩選實(shí)驗(yàn)： PLT、PT、APTT、Fib、FDP、D-二聚體、紅細(xì)胞碎片 PLT +三個陽性三個陽性 可診斷可診斷DIC 基礎(chǔ)病本身能影響實(shí)驗(yàn)室檢查：肝病、白血病血小板減少、妊娠時凝血 因子升高。 DIC實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的評價實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的評價 DIC實(shí)驗(yàn)室診斷主要在兩個方面：凝血物質(zhì)減少、繼發(fā)性纖溶。 凝血因子的檢查價值不大，主要用于抗凝治療監(jiān)測和指導(dǎo)藥物劑量調(diào) 整。 炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Fig增加而掩蓋被消耗真相，故敏感性差但特異性很高 。 FDP敏感高但特異性差，D-二聚體較敏感且特異性高。 血小板和D-二聚體是診斷DIC最重要的指

14、標(biāo)。 DIC實(shí)驗(yàn)診斷的分析實(shí)驗(yàn)診斷的分析 血小板降低和D-二聚體升同時存在，結(jié)合病史DIC基本可以確診。 僅有血小板降低而D-二聚體正常，可作進(jìn)一步檢查： 纖維蛋白單體（FM）：纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物（A和 B），間接反映凝血酶的活化程度。 纖維蛋白（原）裂解產(chǎn)物（FSP）：纖維蛋白（原）被 纖溶酶裂解的產(chǎn)物，間接反映了纖溶酶的活性。 DIC的FM和FSP應(yīng)該全部升高，否則DIC可能性不大。 3P試驗(yàn)對纖維蛋白單體敏感性高，可作DIC的篩選檢查。 血液高凝早期預(yù)警血液高凝早期預(yù)警 凝血酶抗凝血酶復(fù)合物（TAT）：活化的凝血酶與抗凝血酶不可逆 的結(jié)合物，升高提示凝血酶活性增強(qiáng)。 凝血酶原片斷12（

15、F1+2）：凝血酶原經(jīng)a因子裂解形成凝血酶過 程中產(chǎn)生的分子片斷，升高提示凝血酶產(chǎn)生增加。 纖溶酶抗纖溶酶復(fù)合物（PAP）：纖溶酶與其天然抑制物抗纖 溶酶結(jié)合的產(chǎn)物，升高提示纖溶活動增強(qiáng)。 稀釋性和酸中毒性凝血病的治療稀釋性和酸中毒性凝血病的治療 對稀釋性凝血病的治療是補(bǔ)充血小板和凝血因子 迄今沒有普遍接受的補(bǔ)充方法，主要基于個人經(jīng)驗(yàn) 對酸中毒性凝血病的治療是糾正酸中毒 SSC指南的糾酸閾值是7.157.20，但如果出現(xiàn)凝血病，可以適 當(dāng)提高pH。 低溫性凝血病的治療低溫性凝血病的治療 研究顯示：快速復(fù)溫優(yōu)于緩慢復(fù)溫，但并發(fā)癥來勢更猛、更兇險。 有效控制并發(fā)癥是成功復(fù)溫的關(guān)鍵 DICDIC的治

16、療的治療 去除引發(fā)DIC的誘因是最根本和有效的治療，即使病情已經(jīng)十分嚴(yán)重 ，也不應(yīng)該放棄有可能用外科方法去除病灶的努力； 輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原 等被消耗的凝血物質(zhì)，但這些補(bǔ)充治療應(yīng)該在抗凝治療開始后進(jìn)行； 全身及器官支持； 抗凝治療。 DIC的抗凝治療的抗凝治療 肝素仍是抗凝藥物的首選； 原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況； 近年較主張使用低劑量，推薦的劑量是，成人約600012000/d， 或300600/h，連續(xù)靜滴； 可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥，使用靜脈途徑時推薦連續(xù)給藥； 應(yīng)常規(guī)監(jiān)測APTT,以按照維持其在正常對照的1.52.

17、5倍的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整 肝素劑量； 每8小時復(fù)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評估療效并調(diào)整治療方案。 重癥DIC或合并酸中毒者應(yīng)適當(dāng)增加肝素用量；而合并肝、腎損害應(yīng) 減少用量； 大手術(shù)后和血小板30109/L不是抗凝的絕對禁忌癥，顱出血和尚未 控制的嚴(yán)重出血是絕對禁忌癥； 不主張進(jìn)行抗纖溶的治療； 對激素治療存在爭議； 其它抗凝藥物可在發(fā)生HIT時使用； 有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢。 有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通肝素有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通肝素 普通肝素與普通肝素與LMWH治療治療DIC的療效比較（的療效比較（%） 藥藥 物物 凝血象改善凝血象改善 器官功能改善器官功能改善 出血改善出血改善 副作用率副作用率

18、安全率安全率 普通肝素普通肝素 25.7 8.2 18.5 10.9 74.4 LMWH 32.5 20.5 33.3 4.9 93.4 獲得性凝血病可以同時存在獲得性凝血病可以同時存在 低溫低溫 凝血凝血 病病 酸中毒酸中毒 病病 例例 患者孔，男性，65歲，因“咳嗽咳痰3天，意識障礙半天”于2013- 11-23入院。患者長期住精神病院。入院時查體：心率45次/分，體溫、血壓 、皮氧飽和度測不出，兩肺呼吸音粗，可聞及明顯濕羅音。 11-23影像學(xué)檢查 當(dāng)天轉(zhuǎn)入我科。血糖4.0mmol/l，入科時昏迷，體溫不升，全身紫紺， 聽診兩肺滿布濕羅音。 血?dú)夥治鎏崾荆篜H7.32，PaO2 50.8mmHg，PaCO2 42.2mmH