纈克--內(nèi)分泌科--高血壓合并2型糖尿病治療的首選

1、1 常州四藥 高血壓合并高血壓合并2 2型糖尿病治療的首選型糖尿病治療的首選 纈沙坦纈沙坦-纈克纈克 2 2 各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo) 纈克纈克強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo) 經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益 目錄目錄 3 100100 9090 8080 7070 6060 5050 4040 3030 無(wú)事件發(fā)生存活概率無(wú)事件發(fā)生存活概率 (%) (%) 發(fā)生事件的時(shí)間發(fā)生事件的時(shí)間 ( (年年) ) 0 03 36 69 912121515 Verdecchia P et al.

2、 Hypertension. 2004;43:963969. 無(wú)糖尿病無(wú)糖尿病 新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病 既往已知患既往已知患 糖尿病糖尿病 新發(fā)糖尿病患者與已知糖尿病患者新發(fā)糖尿病患者與已知糖尿病患者 心血管事件危險(xiǎn)相同心血管事件危險(xiǎn)相同 - - 比非糖尿病患者高比非糖尿病患者高3 3倍倍 4 MetaMeta分析顯示：糖尿病合并高血壓患者分析顯示：糖尿病合并高血壓患者 達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)SBPSBP為為130-135mmHg130-135mmHg最佳最佳 Bangalore S, et al. Circulation. 2011 Jun 21;123(24):2799-810. Epub 2011 Ma

3、y 31. 強(qiáng)化降壓組患者的全因死亡 率降低10%，但主要?dú)w因于 130mmHgSBP135mmHg 2 2型糖尿病型糖尿病/ /空腹血糖異?？崭寡钱惓? /糖耐量受損患者的收縮壓治療達(dá)標(biāo)控制在糖耐量受損患者的收縮壓治療達(dá)標(biāo)控制在130-135130-135 mmHgmmHg是可以接受的。然而，對(duì)于是可以接受的。然而，對(duì)于 更積極的達(dá)標(biāo)更積極的達(dá)標(biāo)( (130130 mmHg)mmHg)，靶器官有不同反應(yīng)，卒中危險(xiǎn)繼續(xù)降低，但對(duì)其他大血管和微血管，靶器官有不同反應(yīng)，卒中危險(xiǎn)繼續(xù)降低，但對(duì)其他大血管和微血管( (心、腎、視心、腎、視 網(wǎng)膜網(wǎng)膜) )事件危險(xiǎn)則無(wú)益，嚴(yán)重不良事件危險(xiǎn)甚至增加事件危

4、險(xiǎn)則無(wú)益，嚴(yán)重不良事件危險(xiǎn)甚至增加 將收縮壓降低至將收縮壓降低至130 130 mmHgmmHg以下以下 可以更為可以更為 明顯的降低卒中發(fā)明顯的降低卒中發(fā) 生率，但其他心血生率，但其他心血 管事件未減少，不管事件未減少，不 良反應(yīng)事件發(fā)生率良反應(yīng)事件發(fā)生率 卻顯著增高卻顯著增高 5 GFRGFR和尿蛋白和尿蛋白 可共同增加患者心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)可共同增加患者心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn) J Am Soc Nephrol .2009.20: 18131821, 針對(duì)針對(duì)ADVANCEADVANCE研究人群的后續(xù)分析，數(shù)據(jù)源自研究人群的后續(xù)分析，數(shù)據(jù)源自1064010640例患者，觀察例患者，觀察 尿

5、蛋白肌酐比與尿蛋白肌酐比與eGFReGFR對(duì)心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。對(duì)心血管及腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。 6 20132013年中國(guó)年中國(guó)2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 糖尿病是心、腦血管疾患的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素。與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā) 生心、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加24倍。 我國(guó)門診就診的2型糖尿病患者中約30% 伴有已診斷高血壓。 糖尿病合并高血壓的患者收縮壓控制目 標(biāo)應(yīng)該140 mmHg，舒張壓應(yīng)控制在80 mmHg。年輕沒(méi)有并發(fā)癥的患者在沒(méi)有明顯 增加治療負(fù)擔(dān)的情況下可將收縮壓控制在 130 mmHg。 供選擇的藥物主要有ACEI、ARB、鈣拮抗 劑、利尿劑、受體阻滯劑等，其中

6、ACEI 或ARB為首選藥物。 7 7 各大高血壓防治指南推薦各大高血壓防治指南推薦 高血壓合并糖尿病達(dá)標(biāo)血壓水平高血壓合并糖尿病達(dá)標(biāo)血壓水平 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2011年第3卷第5期 Hypertens Res 2014; 37: 253392. J Chin Med Assoc. 2015 Jan;78(1):1-47. Canadian Journal of Cardiology 28 (2012) 270287 JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507-20. Blood Press. 2014 Feb;23(1):3-16. 指南指南糖尿病達(dá)標(biāo)血壓值糖尿病達(dá)標(biāo)血

7、壓值 2010 CHL130/80mmHg 2014 JSH130/80mmHg 2015 TSOC130/80mmHg 2012 CHEP130/80mmHg JNC 8140/90mmHg 2013 ESH140/85mmHg 8 u與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發(fā)生心、腦血管疾病 的風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加增加2 24 4倍。倍。 u對(duì)于高血壓伴糖尿病的達(dá)標(biāo)血壓水平，大多數(shù)指南推薦對(duì)于高血壓伴糖尿病的達(dá)標(biāo)血壓水平，大多數(shù)指南推薦 130/80mmHg130/80mmHg。 小結(jié)（小結(jié)（1 1） 9 9 各大指南一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo)各大指南

8、一致推薦，糖尿病患者血壓更需達(dá)標(biāo) 纈克纈克強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo)強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更多血壓達(dá)標(biāo) 經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益經(jīng)典循證，全面保護(hù)，患者更多獲益 目錄目錄 10 該結(jié)果可能也反映了該結(jié)果可能也反映了ARBARB類別之間的異質(zhì)性（不同）！類別之間的異質(zhì)性（不同）！ 來(lái)自來(lái)自TRANSCENDTRANSCEND研究的述評(píng)，發(fā)表于柳葉刀雜志研究的述評(píng)，發(fā)表于柳葉刀雜志 因此，并不是所有的因此，并不是所有的ARBARB都一樣都一樣 ARBARB類存在異質(zhì)性類存在異質(zhì)性 11 纈克纈克 ：對(duì)：對(duì)AT1AT1受體的選擇性最高的受體的選擇性最高的ARBARB 對(duì)AT1/AT2受體的選擇性 3

9、0000 25000 20000 15000 10000 5000 0 纈沙坦 纈沙坦 坎地沙坦 厄貝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 3000030000 10000 8500 3000 1000 AT2AT2受體受體 血管舒張 抗增殖 細(xì)胞凋亡 抗利尿/抗尿鈉排泄 舒緩激肽生成 NO 釋放 AT1AT1受體受體 血管收縮 醛固酮釋放 氧化應(yīng)激 加壓素釋放 交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮 腎素釋放減少 腎Na+和H2O重吸收 細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖 血壓升高 靶器官損害 血壓降低 保護(hù)靶器官 血管緊張素血管緊張素 II II ARBARB阻斷阻斷 Lemari CA, et al. J Renin Angiotensin

10、Aldosterone Syst. 2010;11(1):19-31. Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14. 12 纈克纈克不經(jīng)不經(jīng)P450P450酶代謝與其他藥物相互作用少酶代謝與其他藥物相互作用少 纈克纈克厄貝沙坦氯沙坦 是否經(jīng)P450酶代 謝 否否是是 Exp. Opin. Pharmacother. (2000) 1(2):337-350. 纈沙坦纈沙坦為非前體藥，不需要經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性為非前體藥，不需要經(jīng)過(guò)肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性 13 服用后快速經(jīng)胃腸道吸收 可以在進(jìn)餐時(shí)或空腹時(shí)服用 纈克纈克吸收

11、快速，療效不受飲食結(jié)構(gòu)影響吸收快速，療效不受飲食結(jié)構(gòu)影響 Flesch G, Muller P, Lloyd P. J Hypertens. 1997; 52:115-20. 14 Palatini P, et al. J Hypertens. 2001 Sep;19(9):1691-6. 纈克纈克降壓療效與氨氯地平相當(dāng)降壓療效與氨氯地平相當(dāng) P=NS P=NS 多中心、隨機(jī)、雙盲研究，690名坐位SBP 160 mmHg且DBP 95 mmHg的高血壓患者 經(jīng)過(guò)2周安慰劑洗脫期，隨機(jī)接受纈沙坦(n = 342)或氨氯地平(n = 348)治療4周。 與基線時(shí)相比較血壓 差值（mmHg） 15

12、 在常用在常用ARBARB中，中，纈克纈克降壓療效從未被超越降壓療效從未被超越 顯著優(yōu)于氯沙坦顯著優(yōu)于氯沙坦 Int J Clin Pract, May 2009, 63, 5, 766775 薈萃分析：共納入1997年10月至2008年5月期間發(fā)表的31項(xiàng)雙盲、平行組、隨機(jī) 對(duì)照試驗(yàn)（RCT），共計(jì)13110例成人高血壓患者（舒張壓在90-110 mmHg間） 與基線時(shí)相比較，血壓變 化值（mmHg） *與氯沙坦相比 較：P0.05* * 16 * * * 0 0 -3-3 -6-6 -9-9 -12-12 * * * * * * * * * * * * 24小時(shí) 2周4周2周4周2周4周

13、白 天夜 間 *p0.01 *p0.05 vs 氯沙坦和替米沙坦 平 均 舒 張 壓 下 降 值 （mmHg） Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63:1. 氯沙坦50mg/天 安慰劑替米沙坦40mg/天 纈沙坦 80mg/天 048101416202226 周 安慰劑 洗脫入 組 安 慰 劑 安 慰 劑 安 慰 劑 強(qiáng)效降壓強(qiáng)效降壓 17 纈沙坦一天一次，有效控制纈沙坦一天一次，有效控制2424小時(shí)血壓小時(shí)血壓 Neutel J et al. Clin Ther 1997;19:44758 纈沙坦或安慰劑每日一次治療8周后24小時(shí)動(dòng)態(tài)SBP/DBP 安

14、慰劑 (n=42) 纈沙坦 80 mg (n=44) 160 mg (n=41) 320 mg (n=45) SBP (mmHg ) 165 155 145 135 125 115 0 DBP (mmHg) 810121416182022242468 105 100 90 80 70 95 85 75 0 時(shí)間（小時(shí)） 18 纈克纈克 ：真正長(zhǎng)效的降壓藥物：真正長(zhǎng)效的降壓藥物 l 美國(guó)美國(guó)FDAFDA要求降壓藥物的谷峰比值必須大于要求降壓藥物的谷峰比值必須大于 0.5 0.5 才能一天一次使用才能一天一次使用 l 纈克纈克和氨氯地平是真正的長(zhǎng)效降壓藥，有助于減少凌晨心血管事件發(fā)病率。和氨氯地平

15、是真正的長(zhǎng)效降壓藥，有助于減少凌晨心血管事件發(fā)病率。 1.Donnelly R, et al. Clin Pharmacol Ther, 1993,54:303 2.Vaur L, et al. Cardiovasc Pharmacol, 1995,26:127 3.Fogari R,et al, Curr Ther Res, 1999,60:165 0.3 0.5 0.6 0.7 0.49 0.68 依那普利纈克纈克氨氯地平 動(dòng) 脈 血 壓 T / P 比 值阿替洛爾 0.4 0.40 雷米普利氯沙坦 0.52 0.65 0.50 低低 T/ PT/ P 高高 T/ PT/ P 中中 T/

16、PT/ P 19 P0.001 vs. 氯沙坦和替米沙坦； *P50%服用CCB） 33% 回顧性隊(duì)列研究328697纈沙坦氨氯地平21% 回顧性隊(duì)列研究414588纈沙坦氯沙坦23% SCOPE5,124342坎地沙坦安慰劑19%* CHARM6,125439坎地沙坦安慰劑22% CASE-J72685坎地沙坦氨氯地平36% ALPINE8,12392坎地沙坦氫氯噻嗪88% LIFE97998氯沙坦阿替洛爾25% TRANSCEND103808替米沙坦安慰劑15%* PRoFESS1114562替米沙坦安慰劑12%* *P=NS參考文獻(xiàn)見(jiàn)備注參考文獻(xiàn)見(jiàn)備注 24 纈沙坦纈沙坦被一致證實(shí)能夠預(yù)

17、防糖尿病發(fā)生被一致證實(shí)能夠預(yù)防糖尿病發(fā)生 HR: 0.86 95% CI: 0.800.92 纈沙坦組 Vs 安慰劑組： P 0.001 在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上 進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病2 1.Stevo Julius, et al. Lancet 2004; 363: 202231. 2.The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90. P 0.0001 HR: 0.77 95% CI: 0.690.86 新發(fā)糖尿病 風(fēng)險(xiǎn)降低1 23% -14% 25 纈沙坦降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用優(yōu)于氯沙坦纈沙坦降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用優(yōu)于氯沙坦

18、 回顧性隊(duì)列研究：入選1998年1月至2005年3月之間的14,588例初始用藥為 纈沙坦或氯沙坦單藥治療的高血壓患者（來(lái)源于美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)） Weycker et al. J Clin Hypertens 2007; Suppl A (9):P-448 21.5 27.8 30 25 20 15 10 5 0 纈沙坦 (n=9,968) 氯沙坦 (n=4,620) 每1000病人年新發(fā)糖尿病危險(xiǎn) 23%23%* * *纈沙坦的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.77 （95%CI: 0.63-0.95） 26 蛋白尿是糖尿病總體死亡率和心血管死亡率的蛋白尿是糖尿病總體死亡率和心血管死亡率的 獨(dú)立危險(xiǎn)因素獨(dú)立危險(xiǎn)

19、因素 1.01.0 0.90.9 0.80.8 0.70.7 0.60.6 0.50.5 0 01 12 23 34 45 56 6( (年 年) ) 存活率存活率 ( (總體總體死亡率死亡率) ) 正常正常 (n=191) (n=191) 微量微量白蛋白尿白蛋白尿 (n=86)(n=86) 大量大量白蛋白尿白蛋白尿 (n=51)(n=51) MA Gall, et al. Diabetes 1995;44:1303-1309 P0.01 P0.01 正常正常 vs. vs. 微量和微量和 大量白蛋白尿大量白蛋白尿 P0.05 P0.05 微量微量 vs. vs. 大量大量白蛋白尿白蛋白尿 2

20、7 多中心、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、平行組研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿(20- 200g/min）患者（伴或不伴高血壓，平均58歲)，隨機(jī)接受纈沙坦80-160mg或氨氯地平 5-10mg治療，隨訪24周 Viberti G, et al. Circulation. 2002;106(6):672-8. 纈沙坦纈沙坦80-160mg80-160mg顯著降低微量白蛋白尿顯著降低微量白蛋白尿 048121824 -60 -40 -20 0 20 p 0.001 -8% -44% UAER的變化 時(shí)間(周) (%) 纈沙坦80-160mg(n=146) 氨氯地平5-10mg(n=145)

21、 恢復(fù)至正常白蛋白尿*水平的患者 0 5 10 15 20 25 30 35 29.9%29.9% (%) 纈沙坦80-160mg (n=146) 氨氯地平5-10mg (n=145) p=0.001 * 定義為 UAER 20g/min 14.5%14.5% 28 P=0.01058 纈沙坦 160 mg (n=130) 纈沙坦 320 mg (n=130) 與基線時(shí)相比較， UAER變化值 (%) -25% -51%*-55 -45 -35 -25 -15 -5 UAER 20-700 g/min; *p0.001 vs.160 mg (30 weeks vs. 4 weeks); *p50%50%；全程降低蛋白尿，纈沙坦；全程降低蛋白尿，纈沙坦和氨氯地平降和氨氯地平降 壓療效相當(dāng)，較其更顯著降低蛋白尿；壓療效相當(dāng)，較其更顯著降低蛋白尿；纈沙坦纈沙坦大劑量更優(yōu)大劑量更優(yōu)，更有效降低蛋更有效降低蛋 白尿水平白尿水平。 u 更多循證證明纈沙坦（如更多