凝血酶原時間及凝血因子在肝病中的應(yīng)用

1、凝血酶原時間及凝血因子在肝病中的應(yīng)用 關(guān)鍵詞 肝病 凝血酶原時間 凝血因子 健康網(wǎng)訊: 李琴 賈繼東 王寶恩摘要 凝血酶原時間（prothrombin time，pt）是反映肝臟合成功能、儲備功能、病變嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個非常重要的指標(biāo)。目前凝血因子的臨床檢測已成為現(xiàn)實，它在判斷肝病病情方面將提供較pt更早、更準(zhǔn)確的信息。 一、pt在肝病中的臨床應(yīng)用 實驗室報告pt有4種方式：秒、活動度（prothrombin time activity percentage, pta）、率（prothrombin time ratio, ptr）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normaliz

2、ed ratio, inr）。4種形式在臨床上應(yīng)用價值不同。 1. pt在肝病中的應(yīng)用價值：pt主要由肝臟合成的凝血因子i、的水平?jīng)Q定，它在肝病中的作用尤為重要。急性肝炎pt異常率為10%15%，慢性肝炎為15%51%，肝硬化為71%，重型肝炎為90%。在2000年病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)中，pta是病毒性肝炎患者臨床分期的指標(biāo)之一。慢性病毒性肝炎患者輕度pta70%、中度70%60%、重度6040%；肝硬化代償期pta60%、失代償期pta6s計3分，結(jié)合其它4項指標(biāo)（白蛋白、膽紅素、腹水、腦病）將肝病患者肝功能儲備分為a、b、c級；決定終末期肝病患者病情嚴(yán)重程度及肝移植先后順序的meld評分（m

3、odel for end-stage liver disease），公式為3.8loge膽紅素（mg/dl)+11.2loge（inr）+9.6loge肌酐（mg/dl）+6.4（病因：膽汁性或酒精性0；其它1），inr是3項指標(biāo)之一2。我國第七屆全國血栓與止血會議制定的肝病dic診斷標(biāo)準(zhǔn)中包括：pt延長5s以上或活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，aptt）延長10s以上，因子: 活性13mm，則出現(xiàn)食道靜脈曲張的機(jī)率大，屬于高危出血患者，應(yīng)作胃鏡檢查及相關(guān)治療?？梢妏t在肝病患者的診斷與治療中起著重要作用。 2. pta與inr

4、在肝病中應(yīng)用價值的比較：pt受組織凝血活酶來源不同、儀器和操作技術(shù)等多種因素的影響，使結(jié)果在實驗室內(nèi)部與實驗室之間存在很大的差異。實驗室報告pt的4種形式中，哪一種方式是評價肝病患者病情的最佳方式？目前存在爭議的是pta與inr。 who于80年代早期用inr將pt標(biāo)準(zhǔn)化。因為從人和兔腦的不同提取物所測ptr的log值之間存在線性相關(guān)，因此需要一個校正系統(tǒng)將ptr與who標(biāo)準(zhǔn)相連。為此，1份非常敏感的人腦提取物被指定為第一國際參考物（international reference preparation，irp），通過定義規(guī)定：第一份irp的國際敏感化指數(shù)（international sens

5、itivity index，isi）為1.0，將商業(yè)組織凝血活酶的敏感性與irp相比，得出其isi值，inrptr1isiptr01.0（ptr0代表irp所測的ptr、ptr1代表商業(yè)組織凝血活酶測同一份血漿的ptr值），inr值排除了試劑來源不同對結(jié)果所帶來的差異。 inr/isi已合理用于監(jiān)測口服抗凝治療的患者，目前inr也用于評價終末期肝病患者的病情6，但是否適合于肝病患者仍有爭議。 robert等7用7種組織凝血活酶檢測了27例肝功能衰竭患者及29例口服抗凝藥患者的pts、ptr、pta與inr。對于肝病患者，只有pta可以排除組織凝血活酶來源不同所致pt的變化，inr組間差異非常顯

6、著。但對接受口服抗凝治療的患者，只有inr可以排除組織凝血活酶來源不同所致結(jié)果的差異；pta組間差異非常顯著?？赡芘c以下因素有關(guān)：（1）who標(biāo)定不同組織凝血活酶的isi時用的是正常人或口服抗凝治療患者的血漿，而非肝病患者的血漿。（2）肝病與口服抗凝治療時凝血功能紊亂的機(jī)制不同。（3）許多肝病患者inr值非常高，而它超過抗凝范圍（4.0）時，標(biāo)準(zhǔn)化的準(zhǔn)確性將大大降低。而pta檢測簡單，所受影響因素少，只要準(zhǔn)確測定正常人與肝病患者的pt即可，因此目前它是評價肝病患者病情或病情變化的最佳表達(dá)方式。 二、凝血因子在肝病中的臨床應(yīng)用 通常認(rèn)為pt延長代表凝血因子、的活性低于正?；蚩鼓镔|(zhì)的存在。肝功能

7、輕度受損，pt仍可正常，它僅在肝實質(zhì)細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害時才明顯延長。僅以pt判斷肝病患者凝血功能異常和肝細(xì)胞損傷程度是不夠的，如同時測定凝血因子的活性，可能更有價值。 大多數(shù)研究認(rèn)為急性肝炎和慢性肝炎輕度患者，凝血因子活性正?；蜉p度下降；慢性肝炎中度、重度和肝硬化患者，凝血因子活性水平明顯下降，說明它的降低程度與肝細(xì)胞損害程度密切相關(guān)。有研究認(rèn)為異常凝血酶原（protein- induced by vitamin k absence，pivka-）可用于原發(fā)性肝癌的診斷，部分afp陰性的原發(fā)性肝癌患者pivka-陽性，還有研究認(rèn)為小肝癌患者pivka-陽性率高于afp8，它還有助于原發(fā)性肝癌的病情變

8、化及療效判斷9，在臨床上應(yīng)聯(lián)合檢測afp與pivka-。 研究顯示凝血因子活性在肝功能失代償或嚴(yán)重肝病時才減少，故認(rèn)為它是判斷肝病患者預(yù)后的良好指標(biāo)。izumi等10研究顯示：對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的需肝移植的暴發(fā)性肝功能衰竭患者，凝血因子活性20%時對死亡的陽性預(yù)測值為0.49，10%時為0.57；而其它原因誘導(dǎo)的需肝移植的暴發(fā)性肝功能衰竭患者，凝血因子活性20%時對死亡的陽性預(yù)測值為0.85，10%時為1.00，因此認(rèn)為凝血因子活性是判斷非對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝功能衰竭患者預(yù)后的最佳預(yù)測指標(biāo)。鄒正升等11研究認(rèn)為凝血因子水平比pta更特異的反映重型肝炎患者的預(yù)后，兩者聯(lián)合可能有助于更早更準(zhǔn)確

9、診斷重型肝炎，同時指出應(yīng)加強(qiáng)重型肝炎因子的檢測及重視因子在作為肝衰竭患者行肝移植術(shù)時的主要篩選指標(biāo)的研究。凝血因子活性除用于判斷預(yù)后外，還與血栓的形成密切相關(guān)，可作為門靜脈血栓形成的預(yù)測指標(biāo)。 凝血因子的半衰期最短（46h），血漿含量較低（0.52mg/l），故可作為肝病患者蛋白質(zhì)合成功能減退的早期診斷指標(biāo)。rodriguez-inigo等12在慢性肝病患者通過肝活檢組織原位雜交的方法檢測到凝血因子的表達(dá)與肝纖維化的分級呈負(fù)相關(guān)，可作為預(yù)測纖維化程度的指標(biāo)。凝血因子活性還與預(yù)后有著密切的聯(lián)系，如violi等研究認(rèn)為凝血因子活性34%的肝硬化患者93%在隨訪10月內(nèi)死亡，故認(rèn)為它是肝硬化患者預(yù)后

10、好壞的早期預(yù)測指標(biāo)，可更好識別肝移植候選人。肝硬化患者凝血因子活性可明顯下降，凝血因子缺乏可導(dǎo)致血小板活性的改變，結(jié)合血小板計數(shù)減少使出血時間延長，因此對有創(chuàng)診斷與治療的肝硬化患者，還應(yīng)該用凝血因子活性進(jìn)行出血危險度的評估，而不能僅看血小板計數(shù)13。除診斷之外，重組凝血因子可以有效地糾正肝病患者凝血異常，有利于有創(chuàng)性檢查的進(jìn)行14。 凝血因子不僅由肝細(xì)胞產(chǎn)生，而且由竇內(nèi)皮細(xì)胞與庫普弗細(xì)胞產(chǎn)生,其它組織如腎臟也可產(chǎn)生。當(dāng)肝細(xì)胞合成功能減退時，竇內(nèi)皮細(xì)胞及庫普弗細(xì)胞仍維持凝血因子的合成；肝臟清除功能減退，內(nèi)毒素及免疫因素刺激使它的合成與釋放增加15。范威氏因子（von willebrand fac

11、tor，vwf）主要由肝外合成，肝硬化患者可能由于內(nèi)毒素血癥，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，使其釋放增加；vwf分解蛋白酶對其分解減少，也使其血漿水平升高。在大多數(shù)病毒性肝炎患者凝血因子活性、vwf 均明顯升高。但肝病合并dic者，由于凝血因子大量消耗，使凝血因子活性水平降低，故我國將凝血因子活性小于正常50%作為診斷肝病合并dic的必備條件之一3。 纖維蛋白原是肝臟合成的一種急性反應(yīng)蛋白，在多數(shù)急性肝 炎患者病程初期它的血漿水平是升高的，慢性肝病患者是正常的，晚期肝硬化與急性肝功能衰竭患者由于血管內(nèi)凝血消耗與清除增加可能導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥。凝血因子、高分子量激肽原、激肽釋放酶原都由肝臟合成。肝病時

12、，由于它們合成減少，或者參與凝血、激肽、纖溶系統(tǒng)的激活而被消耗，故血漿水平是降低的。參 考 文 獻(xiàn) 1中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案. 中華肝臟病雜志, 2000, 8: 324-329.2kamath ps, wiesner rh, malinchoc m, et al. a model to predict survival in patients with end- stage liver disease. hepatology, 2001,33: 464-470.3第七屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)會議制定的幾項診斷參考標(biāo)準(zhǔn). 中華血液學(xué)雜志, 2000, 2

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15、 prothrombin time in liver failure: time, ratio, activity percentage, or international normalized ratio? hepatology, 1996, 24: 1392-1394.8cui r, wang b, ding h, et al. usefulness of determining a protein induced by vitamin k absence in detection of hepatocellular carcinoma. chin med j (engl), 2002,

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