胃腸道間質(zhì)瘤治療進(jìn)展（完整版）

1、胃腸道間質(zhì)瘤治療進(jìn)展（全文）胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromal tumor , GIST ）是消化道最常見(jiàn)的具有多向分化潛能的間葉源性腫瘤。在20世紀(jì)80年代以前的100年間，所有的教科書(shū)都認(rèn)為平滑肌瘤是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源 性腫瘤，直到 1983年Mazur和Clark根據(jù)電鏡觀察和免疫組織化 學(xué)檢測(cè)結(jié)果提出了 “間質(zhì)瘤”的概念。GIST被公認(rèn)為是一類(lèi)既不同于典型的平滑肌瘤也不同于神經(jīng)鞘瘤的胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤。對(duì)于胃腸道間葉源性腫瘤應(yīng)該這樣認(rèn)識(shí)：GIST最常見(jiàn)，而平滑肌瘤、平滑肌肉瘤較少見(jiàn)，神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤更少見(jiàn)，而顆粒細(xì)胞瘤、 血管球瘤則十分罕見(jiàn)。GI

2、ST可發(fā)生于消化道自食管至直腸的任何部位，但其分布不均勻。 第一是胃，占60%，其次為小腸（含十二指腸） 占30%，直腸占5%，其余為食管和結(jié)腸。需要特別指出的是食管最 常見(jiàn)的是平滑肌瘤，結(jié)腸是其它間葉性腫瘤，所以在診斷食管和結(jié)腸 GIST時(shí)首先要排除平滑肌瘤和其它間葉性腫瘤。GIST起源于卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞（ICC）0 Kindblom和Hirota 發(fā)現(xiàn)GIST有c-kit基因突變和蛋白產(chǎn)物表達(dá)，是GIST研究過(guò)程中重要里程碑。它的意義在于不僅證實(shí)GIST是獨(dú)立的腫瘤類(lèi)型，找到和平滑肌和神經(jīng)源性腫瘤的鑒別指標(biāo)，更重要的是闡明了GIST的病因和發(fā)病機(jī)制。C-KIT基因功能獲得性突變和表達(dá)的蛋白產(chǎn)

3、物在無(wú)配體存在的情況下，持續(xù)激活酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖，轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞 除c-kit基因外，PDGFR a基因突變和蛋白產(chǎn)物使酪氨酸激酶活性增高，對(duì)GIST的病因和發(fā)病機(jī)制做了重要補(bǔ)充。在GIST的基礎(chǔ)研究獲得重要的進(jìn)展同時(shí)，GIST的治療也取得了重要突破。針對(duì)c-kit酪氨酸激酶抑制劑的藥物伊馬替尼能有效控制復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的GIST，使 GIST的治療邁向分子靶向治療時(shí)代。GIST可發(fā)生于消化道任何部位，臨床癥狀無(wú)特異性，與發(fā)生的部位、大小和生長(zhǎng)方式相關(guān)。所有的GIST都有惡性傾向，且10%30%為惡性腫瘤，所以 GIST的早期發(fā)現(xiàn)、治療和規(guī)律隨訪尤為重要。目前GIST的主要治療手段為

4、手術(shù)切除加靶向藥物治療。手術(shù)切除分 為傳統(tǒng)外科幵腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)及消化內(nèi)鏡手術(shù)。由于內(nèi)鏡手術(shù)具 有創(chuàng)傷小、效果相當(dāng)?shù)葍?yōu)勢(shì)，成為研究熱點(diǎn)。1、內(nèi)鏡切除中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)于2020年制定了中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤內(nèi)鏡下診治專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)（2020，北京），對(duì)內(nèi)鏡下GIST診治的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了規(guī)范。內(nèi)鏡下治療的基本原則是：（1 ）術(shù)前充分評(píng)估無(wú)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2 ）腫瘤可完整切除，且保證腫瘤包膜完整；（3）根據(jù)腫瘤起源、大小、部位、生長(zhǎng)方式綜合評(píng)估選擇內(nèi)鏡治療方式。內(nèi)鏡治療方式有內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD ）、內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（EFTR）、經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡腫瘤切除術(shù)（ STER）ESD適用于腫瘤2cm

5、、術(shù)前EUS或CT評(píng)估向腔內(nèi)生長(zhǎng)的黏膜下腫 瘤。He等的研究納入146例胃間質(zhì)瘤患者，并對(duì)消化內(nèi)鏡與腹腔鏡的療效進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑3.4 cm的胃間質(zhì)瘤，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)安全可行，甚至可能優(yōu)于腹腔鏡切除。內(nèi)鏡黏膜下剝離 術(shù)是最早出現(xiàn)也是目前應(yīng)用最廣泛的內(nèi)鏡手術(shù)方式之一，其療效確切EFTR主要適用于術(shù)前 EUS或CT評(píng)估起源于固有肌層，并向漿膜外 生長(zhǎng)或ESD術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤體和漿膜粘連緊密無(wú)法分離的GIST o EFTR治療最大的挑戰(zhàn)是“人工穿孔”的閉合。Liu等的研究比較了外科手術(shù)和EFTR治療起源固有肌的 GIST o對(duì)于瘤體3cm，GIST優(yōu)于外科手術(shù)； 而當(dāng)瘤體3cm，外科手術(shù)優(yōu)于

6、 EFTR。STER適用于食管（據(jù)咽部 35cm 之外）、賁門(mén)、胃體大彎等容易 建立隧道的部位。STER治療起源于固有肌層的GIST完全切除率達(dá)83.3%100%，局部復(fù)發(fā)率為 02.3% o對(duì)于切除的標(biāo)本進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)，目前有多個(gè)評(píng)估系統(tǒng)用于評(píng)估原發(fā)可切除GIST復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，常用的是NIH2008 改良版。對(duì)于中高危內(nèi)鏡 治療后患者，建議追加治療，如外科手術(shù)或分子靶向治療。2、分子靶向治療GIST對(duì)傳統(tǒng)放、化療不敏感，目前臨床上共有 4種靶向藥獲批用于胃 腸道間質(zhì)瘤的治療，分布是伊馬替尼、瑞格菲尼、舒尼替尼和Avapriti nib 。伊馬替尼作為治療胃腸道間質(zhì)瘤的一線藥物靶向作用于癌癥基因 KIT，可抑制酪氨酸激酶及其受體的磷酸化，進(jìn)而達(dá)到治療的目的。在本世紀(jì)初推出酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼之前，GIST沒(méi)有有效的藥物治療手段，患者的中位生存時(shí)間僅為10至20個(gè)月。伊馬替尼最初是為治療慢性骨髓性白血病而幵發(fā)的，但它也能抑制KIT和PDGFRA的異常基因產(chǎn)物， 而這些基因產(chǎn)物被認(rèn)為是大多數(shù)GISTs的主要驅(qū)動(dòng)因素。2000年采用伊馬替尼治療一例GIST患者，其無(wú)病生存期顯著提咼。同時(shí)，多中心試驗(yàn)證實(shí)伊馬替尼對(duì)大約85%的晚期GIST