慢性疼痛的藥物治療課件

1、慢性疼痛的藥物治療慢性疼痛的藥物治療 蘇北人民醫(yī)院疼痛康復(fù)醫(yī)學(xué)中心蘇北人民醫(yī)院疼痛康復(fù)醫(yī)學(xué)中心 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 李昌熙李昌熙 地址：揚(yáng)州市南通西路地址：揚(yáng)州市南通西路9898號號 電話：電話：05140514 EmailEmail： 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療2 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療3 提提 綱綱 p疼痛的基礎(chǔ)理論 p慢性疼痛的藥物治療非甾體類抗炎藥糖皮質(zhì)激素阿片 類藥物抗抑郁藥抗驚厥藥物中樞性抗肌痙攣藥及局部 肌肉松弛藥物2腎上腺素受體激動劑NMDA受體拮抗劑 p局部麻醉藥 p抗骨質(zhì)疏松藥物 p神經(jīng)松解（破壞）藥物 p保護(hù)關(guān)節(jié)滑膜的藥物 p

2、抗風(fēng)濕藥物 p抗偏頭痛藥 p其它 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療4 疼痛的定義疼痛的定義 疼痛基礎(chǔ)理論慢性疼痛藥物治療局部麻醉藥物抗骨質(zhì)疏松藥物 20012001年年IASPIASP定義定義: : p疼痛是與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快疼痛是與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快感感 覺覺和和情緒情緒性體驗(yàn)，或用組織損傷這類詞匯所描述性體驗(yàn)，或用組織損傷這類詞匯所描述 的主訴癥狀。的主訴癥狀。 p無交流能力決不能否定一個(gè)個(gè)體正有痛體驗(yàn)和需無交流能力決不能否定一個(gè)個(gè)體正有痛體驗(yàn)和需 要適當(dāng)緩解疼痛治療的可能。要適當(dāng)緩解疼痛治療的可能。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療5 疼痛的意義

3、疼痛的意義 疼痛基礎(chǔ)理論慢性疼痛藥物治療局部麻醉藥物抗骨質(zhì)疏松藥物 20012001年亞太疼痛論壇提出年亞太疼痛論壇提出“消除疼痛是患者的基本人權(quán)消除疼痛是患者的基本人權(quán)” 20022002年第十屆疼痛大會提出：年第十屆疼痛大會提出： n疼痛是繼血壓、體溫、呼吸、脈搏后疼痛是繼血壓、體溫、呼吸、脈搏后第五大生命體征第五大生命體征 n慢性疼痛是一種疾病慢性疼痛是一種疾病 -疼痛的慢性化過程進(jìn)展和疼痛的慢性化過程進(jìn)展和形成疼痛記憶形成疼痛記憶 -長期的疼痛刺激可以反過來長期的疼痛刺激可以反過來引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理 性重構(gòu)性重構(gòu)，導(dǎo)致疼痛的進(jìn)展，導(dǎo)致疼痛的進(jìn)展 慢性疼痛的

4、慢性疼痛的 藥物治療藥物治療6 對患者而言對患者而言 是機(jī)體面臨刺激或是機(jī)體面臨刺激或疾病的信號疾病的信號 是是影響生活質(zhì)量影響生活質(zhì)量的重要因素之一的重要因素之一 對醫(yī)師而言對醫(yī)師而言 是機(jī)體對創(chuàng)傷或疾病的是機(jī)體對創(chuàng)傷或疾病的反應(yīng)機(jī)制反應(yīng)機(jī)制 是疾病的是疾病的癥狀癥狀 急性疼痛常伴有急性疼痛常伴有代謝、內(nèi)分泌甚至免疫代謝、內(nèi)分泌甚至免疫的改變的改變 慢性疼痛則常伴有慢性疼痛則常伴有生理、心理和社會功能生理、心理和社會功能改變改變 疼痛的意義 疼痛基礎(chǔ)理論慢性疼痛藥物治療局部麻醉藥物抗骨質(zhì)疏松藥物 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療7 疼痛分類（疼痛分類（1 1）：疼痛的臨床分類）：疼痛的

5、臨床分類 p急性疼痛急性疼痛 p慢性疼痛慢性疼痛 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療8 糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變 帶狀皰疹后神經(jīng)痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛 神經(jīng)根病神經(jīng)根病 癌痛癌痛 腰痛腰痛 骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 纖維肌痛纖維肌痛 IBSIBS 胰腺炎胰腺炎 膀胱痛膀胱痛 非心源性胸痛非心源性胸痛 腹痛綜合征腹痛綜合征 疼痛疼痛 急性或慢性急性或慢性 傷害感受性傷害感受性混合性混合性神經(jīng)性神經(jīng)性 內(nèi)臟內(nèi)臟 軀體軀體 疼痛的分類疼痛的分類(2)(2)按疼痛的來源分類按疼痛的來源分類 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療9 急性疼痛和慢性疼痛的區(qū)別急性疼痛和慢性疼痛的

6、區(qū)別(1)(1) 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療10 急性疼痛和慢性疼痛的區(qū)別(2) 急性疼痛急性疼痛慢性疼痛慢性疼痛 時(shí)程時(shí)程診治時(shí)間短診治時(shí)間短長期存在，反復(fù)發(fā)作長期存在，反復(fù)發(fā)作 性質(zhì)性質(zhì)是一個(gè)生物學(xué)癥狀是一個(gè)生物學(xué)癥狀是一種疾病，為主要不適，是一種疾病，為主要不適， 抑郁抑郁 情緒反應(yīng)情緒反應(yīng)伴焦慮伴焦慮伴抑郁伴抑郁 藥物使用藥物使用采用需要的藥物采用需要的藥物最好采用非麻醉性止痛藥及抗抑郁藥最好采用非麻醉性止痛藥及抗抑郁藥 藥物成癮藥物成癮少見少見多重成癮性多重成癮性 診斷診斷單純單純復(fù)雜復(fù)雜 治愈治愈易于達(dá)到易于達(dá)到難于達(dá)到難于達(dá)到 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療1

7、1 疼痛傳導(dǎo)路的解剖疼痛傳導(dǎo)路的解剖 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療12 疼痛的感知和消除系統(tǒng)疼痛的感知和消除系統(tǒng) 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療13 疼痛的感知系統(tǒng)疼痛的感知系統(tǒng) 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療14 疼痛發(fā)生的機(jī)制疼痛發(fā)生的機(jī)制 疼痛形成的神經(jīng)傳導(dǎo)的基本過程可分疼痛形成的神經(jīng)傳導(dǎo)的基本過程可分 為四個(gè)階段：為四個(gè)階段： 1.1.傷害感受器的痛覺傳感（傷害感受器的痛覺傳感（轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換） 2.2.一級傳入纖維、脊髓背角、脊髓一級傳入纖維、脊髓背角、脊髓- - 丘腦束等上行束的痛覺傳遞（丘腦束等上行束的痛覺傳遞（傳傳 導(dǎo)導(dǎo)） 3.3.皮層和邊緣系統(tǒng)的痛覺整合（

8、皮層和邊緣系統(tǒng)的痛覺整合（感知感知） 4.4.下行控制和神經(jīng)介質(zhì)的痛覺調(diào)控下行控制和神經(jīng)介質(zhì)的痛覺調(diào)控 （調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)） 丘腦丘腦 髓干髓干 背角背角 傳入神經(jīng)纖維傳入神經(jīng)纖維 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療15 創(chuàng)傷創(chuàng)傷 感染感染 腫瘤腫瘤 手術(shù)手術(shù) 潛在致痛因素潛在致痛因素 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療16 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療17 組織損傷后為什么引起疼痛？組織損傷后為什么引起疼痛？ p組織損傷后刺激傷害性感受器。組織損傷后刺激傷害性感受器。 p刺激組織產(chǎn)生炎性反應(yīng)。刺激組織產(chǎn)生炎性反應(yīng)。 p外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)的敏化。外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)的敏化。 p交感神經(jīng)

9、性疼痛。交感神經(jīng)性疼痛。 p精神性疼痛。精神性疼痛。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療18 急性疼痛的發(fā)生機(jī)制急性疼痛的發(fā)生機(jī)制 傳入的疼痛信號可引起傳入的疼痛信號可引起谷氨酸谷氨酸 鹽鹽釋放至傷害感受器與后角細(xì)釋放至傷害感受器與后角細(xì) 胞形成的突觸間隙。胞形成的突觸間隙。 谷氨酸鹽可以谷氨酸鹽可以激活激活A(yù)MPAAMPA受體受體， 但由于但由于NMDANMDA受體被鎂離子阻斷受體被鎂離子阻斷 ，所以谷氨酸鹽對其沒有作用，所以谷氨酸鹽對其沒有作用 氯苯 氨丁 酸 內(nèi)啡肽 腦腓肽 阿片 可樂定 2-甲基 -5-羥 色胺 Midozalam Citalopram 傷害感受器 后角細(xì)胞 后角細(xì)

10、胞 急性痛急性痛 谷氨酸鹽 感受器末端 NMDA AMPA 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療19 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療20 慢性痛可以導(dǎo)致慢性痛可以導(dǎo)致: : NMDANMDA受體激活受體激活(3)(3) 阿片抵抗阿片抵抗 (6) (6) 中樞重構(gòu)中樞重構(gòu)(8,9)(8,9) 疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂 (8) (8) 痛覺過敏痛覺過敏 (8,9) (8,9) 基因表達(dá)基因表達(dá) (8,9) (8,9) 神經(jīng)的逆向放電神經(jīng)的逆向放電 (7) (7) 慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制 氯苯氨 丁酸 內(nèi)啡肽腦腓肽 阿片 可樂定 2-甲基- 5-羥色胺 M

11、idozalam Citalopram 傷害感受器 后角細(xì)胞 慢性痛 P物質(zhì) 關(guān)閉的K+通道 脒基合成酶 一氧化氮 合成酶 c-fos基因表達(dá) PKC NMDA 后角細(xì)胞后角細(xì)胞 2 3 4 5 6 7 8 9 1 谷氨酸鹽 AMPA 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療21 慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制 慢性疼痛的發(fā)生機(jī)制涉及外周神經(jīng)系統(tǒng)、中 樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周-中樞神經(jīng)系統(tǒng)三大機(jī)制， 隨著病程的開始和進(jìn)展可以涉及不同發(fā)生機(jī) 制 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療22 產(chǎn)生慢性痛的細(xì)胞機(jī)制產(chǎn)生慢性痛的細(xì)胞機(jī)制 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療23 （脊神經(jīng)背根和軸索反射）（脊神經(jīng)背根和軸索反

12、射） 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療24 “卷揚(yáng)卷揚(yáng)”及及wind-upwind-up現(xiàn)象現(xiàn)象 p“卷揚(yáng)卷揚(yáng)”現(xiàn)象現(xiàn)象：研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體受劇烈傷害之后，可：研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體受劇烈傷害之后，可 反復(fù)地由反復(fù)地由C C類纖維傳入引起脊髓處于一種強(qiáng)化狀態(tài)，類纖維傳入引起脊髓處于一種強(qiáng)化狀態(tài)， 稱稱“卷揚(yáng)卷揚(yáng)”現(xiàn)象?，F(xiàn)象。 p“卷揚(yáng)卷揚(yáng)”現(xiàn)象表現(xiàn)現(xiàn)象表現(xiàn)：一系列刺激引起的背角神經(jīng)進(jìn)：一系列刺激引起的背角神經(jīng)進(jìn) 行性、越來越強(qiáng)的反應(yīng)，并且其感受刺激的范圍也行性、越來越強(qiáng)的反應(yīng)，并且其感受刺激的范圍也 越來越大越來越大 。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療25 pwind-up現(xiàn)象：現(xiàn)象：足以激

13、活足以激活C纖維的疼痛刺激不僅興奮脊髓神經(jīng)纖維的疼痛刺激不僅興奮脊髓神經(jīng) 元，同時(shí)也使脊髓后角廣動力范圍（元，同時(shí)也使脊髓后角廣動力范圍（WDR）神經(jīng)元的反應(yīng)也隨）神經(jīng)元的反應(yīng)也隨 刺激而逐漸增強(qiáng)。因此，傷害性刺激的傳人不只是簡單的刺激刺激而逐漸增強(qiáng)。因此，傷害性刺激的傳人不只是簡單的刺激 應(yīng)答反應(yīng)，還可使脊髓神經(jīng)元呈現(xiàn)應(yīng)答反應(yīng)，還可使脊髓神經(jīng)元呈現(xiàn)“發(fā)條擰緊發(fā)條擰緊”效應(yīng)。效應(yīng)。 表明背表明背 角神經(jīng)元發(fā)放有明顯的時(shí)間總和作用。角神經(jīng)元發(fā)放有明顯的時(shí)間總和作用。 pwind-up現(xiàn)象的表現(xiàn)：現(xiàn)象的表現(xiàn)：興奮性感受野擴(kuò)大，以致于脊髓神興奮性感受野擴(kuò)大，以致于脊髓神 經(jīng)元對非傷害性的區(qū)域刺激發(fā)生

14、反應(yīng)；對閾上刺激的反應(yīng)增經(jīng)元對非傷害性的區(qū)域刺激發(fā)生反應(yīng)；對閾上刺激的反應(yīng)增 強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間延長；神經(jīng)元興奮閾值下降，致使正常情況下強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間延長；神經(jīng)元興奮閾值下降，致使正常情況下 非傷害性刺激也能激活傳遞傷害性信息的神經(jīng)元。非傷害性刺激也能激活傳遞傷害性信息的神經(jīng)元。 pwind-up現(xiàn)象機(jī)制：尚現(xiàn)象機(jī)制：尚不清楚。是神經(jīng)元去極化的總和的結(jié)不清楚。是神經(jīng)元去極化的總和的結(jié) 果。在病理狀態(tài)下，由于果。在病理狀態(tài)下，由于C纖維高度敏感，持續(xù)不斷地釋放纖維高度敏感，持續(xù)不斷地釋放SP， 以至在膜電位水平，以至在膜電位水平，SP可易化可易化NMDA受體受體。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療

15、26 慢性疼痛的宏觀機(jī)制慢性疼痛的宏觀機(jī)制 p外周機(jī)制（外周敏化）外周機(jī)制（外周敏化）：炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子對神 經(jīng)纖維末梢的作用和周圍神經(jīng)損傷引起傷害傳入的纖 維異常興奮。 p中樞機(jī)制（中樞敏化）中樞機(jī)制（中樞敏化）：即上級傳入通路與脊髓背 角的傳導(dǎo)易化。上述機(jī)制非但與慢性疼痛的形成和維 持有關(guān)（創(chuàng)傷愈合后遷延性疼），而且還參與痛覺異 常、痛覺倒錯(cuò)、痛覺過敏、自發(fā)性疼痛等現(xiàn)象的形成。 p在這個(gè)過程中，神經(jīng)免疫內(nèi)分泌網(wǎng)路系統(tǒng)和交 感神經(jīng)系統(tǒng)的互動都發(fā)揮了重要作用 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療27 慢性疼痛的微觀（分子）機(jī)制慢性疼痛的微觀（分子）機(jī)制 p周圍神經(jīng)損傷造成初級感覺神經(jīng)細(xì)胞從

16、一個(gè)細(xì)胞表周圍神經(jīng)損傷造成初級感覺神經(jīng)細(xì)胞從一個(gè)細(xì)胞表 現(xiàn)型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N細(xì)胞表現(xiàn)型（表達(dá)和合成不同的現(xiàn)型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N細(xì)胞表現(xiàn)型（表達(dá)和合成不同的 神經(jīng)遞質(zhì)和受體等神經(jīng)信息物質(zhì)）可能是誘發(fā)慢性神經(jīng)遞質(zhì)和受體等神經(jīng)信息物質(zhì)）可能是誘發(fā)慢性 痛的直接原因之一。痛的直接原因之一。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療28 局部麻醉藥骨質(zhì)疏松藥慢性疼痛藥物治療疼痛基礎(chǔ)理論 鎮(zhèn)痛治療的基本原則和方法鎮(zhèn)痛治療的基本原則和方法 p基本原則規(guī)范化疼痛處理。 p有效消除疼痛。 p最大程度減少藥物的不良反應(yīng)。 p把疼痛及治療帶來的心理負(fù)擔(dān)降到最 低。 p全面提高患者的生活質(zhì)量。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物

17、治療29 局部麻醉藥骨質(zhì)疏松藥慢性疼痛藥物治療疼痛基礎(chǔ)理論 非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥 p環(huán)氧化酶(COX) 是花生四烯酸生成前列腺素過程的第一個(gè)催化酶 p人體有兩種COX異構(gòu)體: COX-I / COX-II 結(jié)構(gòu)酶 / 誘導(dǎo)酶 存在于多種組織 / 存在于炎癥部位 人體正常成分 / 炎癥誘導(dǎo)產(chǎn)生 誘導(dǎo)產(chǎn)物PGE2等 / 誘導(dǎo)產(chǎn)物PG導(dǎo)致炎癥介質(zhì) 可保護(hù)胃粘膜 / 釋放, 誘發(fā)疼痛和炎癥 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療30 局部麻醉藥骨質(zhì)疏松藥慢性疼痛藥物治療疼痛基礎(chǔ)理論 NSAIDS NSAIDS藥物的分類藥物的分類( (根據(jù)藥物對根據(jù)藥物對COXCOX的選擇性的選擇性) ) 類別

18、類別代表藥物代表藥物 非選擇性非選擇性COXCOX抑制劑抑制劑吲哚美辛、雙氯芬酸吲哚美辛、雙氯芬酸 選擇性選擇性COXCOX抑制劑抑制劑低劑量阿司匹林低劑量阿司匹林 選擇性選擇性COXCOX抑制劑抑制劑美洛昔康、依托度酸美洛昔康、依托度酸 特異性特異性COXCOX抑制劑抑制劑塞來昔布、羅非昔布塞來昔布、羅非昔布 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療31 局部麻醉藥骨質(zhì)疏松藥慢性疼痛藥物治療疼痛基礎(chǔ)理論 非阿片類鎮(zhèn)痛藥物非阿片類鎮(zhèn)痛藥物 非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥 藥名藥名劑量劑量日限量日限量 阿司匹林阿司匹林5005001000mg/41000mg/46h6h6g6g 撲熱息痛撲熱息痛65

19、06501000mg/6h1000mg/6h2g2g 雙氯芬酸雙氯芬酸2525100mg/6h100mg/6h 布洛芬布洛芬400400500mg/6h500mg/6h 3.2g3.2g 舒林酸舒林酸150150200mg/12h200mg/12h400mg400mg 非諾洛芬非諾洛芬200200400mg/4400mg/46h6h3.2g3.2g 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療32 局部麻醉藥骨質(zhì)疏松藥慢性疼痛藥物治療疼痛基礎(chǔ)理論 NSAIDs NSAIDs 的的作用機(jī)制機(jī)制作用機(jī)制機(jī)制 花生四烯酸花生四烯酸 COX-2COX-2 “ “ 誘導(dǎo)型誘導(dǎo)型” COX-1COX-1 “結(jié)構(gòu)

20、型結(jié)構(gòu)型” 前列腺素前列腺素 X X X X 前列腺素前列腺素 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的 保護(hù)胃粘膜保護(hù)胃粘膜 血小板活化血小板活化 腎功能腎功能 巨噬細(xì)胞分化巨噬細(xì)胞分化 病理的病理的 炎癥炎癥 疼痛疼痛 發(fā)熱發(fā)熱 異常調(diào)節(jié)的增殖異常調(diào)節(jié)的增殖 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療33 COXCOX抑制劑作用機(jī)制抑制劑作用機(jī)制 NSAIDSNSAIDS藥物對藥物對COX-1COX-1的選擇性抑制可導(dǎo)致的選擇性抑制可導(dǎo)致胃腸道胃腸道, , 腎腎 臟的不良反應(yīng)臟的不良反應(yīng)。 對對COX-2COX-2的選擇性抑制則發(fā)揮的選擇性抑制則發(fā)揮解熱解熱, ,鎮(zhèn)痛和抗炎鎮(zhèn)痛和抗炎的作用的作用。 近年來研究

21、發(fā)現(xiàn)近年來研究發(fā)現(xiàn)COX-2COX-2的選擇性抑制也可導(dǎo)致的選擇性抑制也可導(dǎo)致腎臟的不腎臟的不 良反應(yīng)良反應(yīng)，并可以，并可以引起心肌缺血引起心肌缺血，甚至，甚至促發(fā)冠心病促發(fā)冠心病。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療34 NSAIDsNSAIDs臨床注意事項(xiàng)臨床注意事項(xiàng) 均有封頂效應(yīng)。均有封頂效應(yīng)。 止痛封頂效應(yīng)止痛封頂效應(yīng) 消炎效應(yīng)消炎效應(yīng) 90%90%以上。以上。 不同時(shí)間兩種藥，但一種無效，另一種可能有效不同時(shí)間兩種藥，但一種無效，另一種可能有效 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療35 NSAIDs的副作用 pCOX1的副作用： n血液系統(tǒng)：抑制血栓素A2的生成，從而引起抗血小

22、板聚集及使聚集 的血小板解聚作用，可導(dǎo)致出血 n胃腸道： - 前列腺素抑制胃粘膜組胺和五肽胃泌素誘導(dǎo)的胃酸分泌 - 前列腺素受到抑制后，胃酸增高可導(dǎo)致上消化道潰瘍 - 水楊酸類藥物可破壞胃粘膜，使胃粘膜下血管收縮，導(dǎo)致燒心、 惡心、消化不良、厭食甚至胃出血 n腎毒性： - 前列腺素受到抑制后可導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流下降，腎小球過 濾減低，個(gè)別敏感者會造成腎衰。 - 合并心力衰竭、低血容量或肝硬化者增加腎衰發(fā)生的危險(xiǎn)性 n肝毒性： - 長期使用水楊酸類藥物可使血藥濃度增加，當(dāng)超過肝代謝能力時(shí) 可導(dǎo)致肝臟中毒性表現(xiàn) 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療36 COXCOX的副作用的副作用 COX-

23、2COX-2的副作用：的副作用： n心血管心血管： - COXCOX2 2抑制藥在治療劑量下胃腸道和腎毒性較輕，但抑制藥在治療劑量下胃腸道和腎毒性較輕，但 仍可引起水納潴留和腎功能損害并因此仍可引起水納潴留和腎功能損害并因此降低降壓藥物降低降壓藥物 的效果的效果 - 導(dǎo)致心肌缺血導(dǎo)致心肌缺血 n萬絡(luò)（羅非昔布）召回事件萬絡(luò)（羅非昔布）召回事件 n西樂葆（塞來昔布）美國西樂葆（塞來昔布）美國FDAFDA黑框警告事件黑框警告事件 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療37 COX-2 COX-2 抑制劑的安全性隱患抑制劑的安全性隱患 45 19 28 10 11 8 6 1 0 5 10 15 2

24、0 25 30 35 40 45 50 血血栓栓事事件件 心心臟臟事事件件 心心血血管管事事件件 周周圍圍血血管管事事件件 羅羅非非昔昔布布 萘萘普普生生 VIGOR研究中嚴(yán)重的血栓性心血管不良事件 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療38 類固醇類激素抗抑郁藥阿片類非甾體類 按與受體作用類型分類按與受體作用類型分類 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療39 類固醇類激素抗抑郁藥阿片類非甾體類 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療40 類固醇類激素抗抑郁藥阿片類非甾體類 體內(nèi)阿片受體分類及效應(yīng)體內(nèi)阿片受體分類及效應(yīng) 受體效應(yīng)激動藥物 芬太尼嗎啡度冷丁鎮(zhèn)痛新羥考酮 1脊髓上鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催乳

25、素分 泌 +-+ 2呼吸抑制、欣快、瘙癢、縮瞳、 抑制腸蠕動、惡心、嘔吐、依 賴性 +-+ 脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳、輕微 呼吸抑制、致幻 + 脊髓鎮(zhèn)痛、平滑肌效應(yīng)、縮瞳、 調(diào)控受體活性 呼吸加快、心血管激動、致幻、 瞳孔散大 -+ 激素釋放 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療41 類固醇類激素抗抑郁藥阿片類非甾體類 弱阿片藥弱阿片藥 藥名劑量日限量 可待因50150mg/12h360mg 曲馬多50200mg/12h400mg 雙氫可待因180mg/12h360mg 泰勒寧 4-6粒（每粒含羥考酮mg， 對乙酰氨基酚500mg/350mg） 粒 及通安 3-6粒（每粒含曲馬多 37.5mg，

26、對乙酰氨基酚 325mg） 6粒 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療42 曲馬多曲馬多(Tramadol)(Tramadol) 成分成分: : 鹽酸反胺苯環(huán)醇鹽酸反胺苯環(huán)醇 作用機(jī)制作用機(jī)制 n雙重作用雙重作用: : - 阿片阿片受體弱激動劑受體弱激動劑 - 通過通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)抑制神經(jīng)遞質(zhì)5-5-羥色胺和去甲腎上腺素的再吸收羥色胺和去甲腎上腺素的再吸收, , 增增 強(qiáng)脊髓下行疼痛抑制通路的作用強(qiáng)脊髓下行疼痛抑制通路的作用 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療43 曲馬多曲馬多(Tramadol)(Tramadol) 急性疼痛首劑急性疼痛首劑100mg, 100mg, 慢性疼痛首劑慢性疼

27、痛首劑5050mgmg 第一小時(shí)內(nèi)曲馬多最大用量不得超過第一小時(shí)內(nèi)曲馬多最大用量不得超過250mg250mg 每日最大劑量每日最大劑量 n口服口服:400mg:400mg n胃腸外給藥胃腸外給藥:600mg:600mg（首劑在術(shù)中給與，或合并使（首劑在術(shù)中給與，或合并使 用抗用抗5-HT5-HT受體等藥物。）受體等藥物。） 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療44 曲馬多曲馬多(Tramadol)(Tramadol) 不良反應(yīng)不良反應(yīng) n惡心惡心, ,嘔吐嘔吐 n出汗出汗, ,口干口干 n眩暈眩暈, ,嗜睡嗜睡 n少數(shù)有心血管系統(tǒng)反應(yīng)少數(shù)有心血管系統(tǒng)反應(yīng): : 心悸心悸, , 體位性低血壓體

28、位性低血壓 n極個(gè)別有驚厥極個(gè)別有驚厥 * *此類不良反應(yīng)都是一過性的此類不良反應(yīng)都是一過性的 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療45 類固醇類激素抗抑郁藥阿片類非甾體類 強(qiáng)阿片類藥物強(qiáng)阿片類藥物 同等劑量下的療效相比同等劑量下的療效相比 藥名藥名強(qiáng)度強(qiáng)度作用時(shí)間（作用時(shí)間（h h） 嗎啡嗎啡1 14 4 嗎啡嗎啡SRSR1 18 81212 芬太尼芬太尼TTSTTS70-10070-10060607272 美沙酮美沙酮3.43.46 68 8 羥考酮羥考酮SRSR2 28 81212 度冷丁度冷丁0.10.12 23 3 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療46 用藥原則用藥原則 類固

29、醇類激素抗抑郁藥阿片類非甾體類 p無創(chuàng)給藥：最大舒適度。無創(chuàng)給藥：最大舒適度。 p按階梯給藥：最大效價(jià)與副作用平衡。按階梯給藥：最大效價(jià)與副作用平衡。 p按時(shí)給藥：最小峰谷比，使用長效藥。按時(shí)給藥：最小峰谷比，使用長效藥。 p個(gè)體化給藥：阿片類藥物有耐受性，從個(gè)體化給藥：阿片類藥物有耐受性，從 30mg30mg到到1000mg1000mg都可能是合適劑量。都可能是合適劑量。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療47 抗抑郁藥非甾體類類固醇類激素阿片類 基本指征基本指征 p皮質(zhì)類固醇由Hench和Kendall博士于1949年發(fā)現(xiàn)，并于 次年獲得諾貝爾獎 p皮質(zhì)類骨醇廣泛應(yīng)用于臨床多種適應(yīng)證

30、p治療骨科、疼痛科、風(fēng)濕科疾病， 主 要有2個(gè)基本指征 -抑制炎性級聯(lián)反應(yīng) -修飾免疫反應(yīng) By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療48 皮質(zhì)類固醇抗炎機(jī)制皮質(zhì)類固醇抗炎機(jī)制 n抑制炎癥部位炎癥早期白細(xì)胞的粘附、遷移和 聚集，防止炎性反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)生 n抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬作用、酶釋 放以及炎癥前細(xì)胞因子（尤其是白細(xì)胞介素-1以 及腫瘤壞死因子的釋放） n誘導(dǎo)脂調(diào)素的產(chǎn)生；脂調(diào)素能夠抑制

31、磷脂酶A2 產(chǎn)生從而花生四烯酸的合成下降；在炎癥級聯(lián) 反應(yīng)中使對應(yīng)的白三烯、前列腺素的產(chǎn)生減少 抗抑郁藥非甾體類類固醇類激素阿片類 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療49 皮質(zhì)類固醇抗炎機(jī)制皮質(zhì)類固醇抗炎機(jī)制 p皮質(zhì)類固醇也抑制環(huán)氧化酶2（COX-2)的產(chǎn)生 pT細(xì)胞增殖以及白細(xì)胞介素合成和分泌的下降 p通過抑制B抑制因子基因的轉(zhuǎn)錄活性抑制粘附因 子（ICAM-li）以及細(xì)胞因子（IL-1,TNF)的分泌，從 而抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF B的產(chǎn)生 p干預(yù)Ap-1,NF-AT轉(zhuǎn)錄因子的活性 p誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的調(diào)亡 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets

32、, Glucocorticoids-Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療50 在疼痛治療中的適應(yīng)癥在疼痛治療中的適應(yīng)癥 p軟組織或骨關(guān)節(jié)無菌性炎癥軟組織或骨關(guān)節(jié)無菌性炎癥 引起的疼痛引起的疼痛 p肌肉韌帶勞損肌肉韌帶勞損 p炎癥或創(chuàng)傷后遺癥狀炎癥或創(chuàng)傷后遺癥狀 p復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（CRPSCRPS） p癌痛癌痛 p風(fēng)濕病引起的疼痛風(fēng)濕病引起的疼痛 p非疼痛性病癥非疼痛性病癥 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療51 治療軟組織或骨關(guān)節(jié)炎、無菌性炎癥引起的疼痛治療軟組織或骨關(guān)節(jié)炎、無菌

33、性炎癥引起的疼痛 p肌筋膜綜合征肌筋膜綜合征 p腰腰3 3橫突綜合征橫突綜合征 p臀上皮神經(jīng)炎臀上皮神經(jīng)炎 p脊神經(jīng)后支卡壓綜合征脊神經(jīng)后支卡壓綜合征 p小關(guān)節(jié)紊亂綜合征小關(guān)節(jié)紊亂綜合征 p脊神經(jīng)根炎脊神經(jīng)根炎 p頸頸2 2橫突綜合征橫突綜合征 p枕神經(jīng)炎枕神經(jīng)炎 落枕落枕 頸椎病頸椎病 肩周炎肩周炎 肱骨外上髁炎肱骨外上髁炎 腱鞘炎腱鞘炎 骨性膝關(guān)節(jié)炎骨性膝關(guān)節(jié)炎 蹠蹠腱膜炎腱膜炎 蹠蹠趾滑囊炎等趾滑囊炎等 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療52 復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（CRPSCRPS） p復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征（Complex Regional Pain Syndr

34、ome ） 原稱反射交感性營養(yǎng)不良( Reflex Sympathetic Dystrophy RSD) pCRPS的治療非常棘手，GCS的應(yīng)用為本病的治療帶來一線曙 光。 p其治療本病的確切作用機(jī)制尚不清楚。 p早期應(yīng)用GCS，可以明顯地減輕炎癥反應(yīng)，及時(shí)減量維持，緩 慢停藥。 p美國麻省總醫(yī)院把GCS作為CRPS的常規(guī)治療用藥，并強(qiáng)調(diào)早 期應(yīng)用。 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療53 癌癌 痛痛 p骨轉(zhuǎn)移痛 p脊髓壓迫癥 p神經(jīng)叢病變 p淋巴性水腫引起的疼痛 p肝腫大引起的疼痛 p部分原發(fā)性腫瘤引起的疼痛 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療54 風(fēng)濕病引起的疼痛風(fēng)濕病引起的疼痛

35、p類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 p強(qiáng)直性性脊柱炎 p結(jié)節(jié)性動脈周圍炎 p多發(fā)性肌炎 p皮肌炎 p風(fēng)濕性肌痛 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療55 與疼痛相關(guān)的非疼痛性病癥與疼痛相關(guān)的非疼痛性病癥 p過敏性疾病 p休克 p嚴(yán)重急性感染 p血液病 p急性腎上腺皮質(zhì)功能減癥 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療56 禁禁 忌忌 癥癥 p有嚴(yán)重的精神病和癲癇病史者有嚴(yán)重的精神病和癲癇病史者 p活動性潰瘍病，近期胃腸手術(shù)史活動性潰瘍病，近期胃腸手術(shù)史 p抗菌藥物不能控制的感染，抗菌藥物不能控制的感染， 如水痘、麻疹、霉菌感染等如水痘、麻疹、霉菌感染等 p腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥 p骨質(zhì)疏松癥骨

36、質(zhì)疏松癥 p中度以上的糖尿病中度以上的糖尿病 p嚴(yán)重的高血壓嚴(yán)重的高血壓 p妊娠初期與產(chǎn)褥期妊娠初期與產(chǎn)褥期 p骨折與創(chuàng)傷修復(fù)期骨折與創(chuàng)傷修復(fù)期 p角膜潰瘍角膜潰瘍 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療57 應(yīng)用基本原則應(yīng)用基本原則 p短效或中效的試劑（溶于水）短效或中效的試劑（溶于水） 用于疾病急性期；用于疾病急性期； p長效制劑（不溶于水）長效制劑（不溶于水） 主要用于疾病慢性期主要用于疾病慢性期 骨科基礎(chǔ)科學(xué)（第二版）骨關(guān)節(jié)肌肉系統(tǒng)生物學(xué)和生物力學(xué) 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療58 應(yīng)用基本原則應(yīng)用基本原則 p藥物劑量盡量低，疾病允許時(shí)即停藥 p盡量進(jìn)行物理治療，避免制動，預(yù)

37、防肌病 p防止反跳現(xiàn)象出現(xiàn) p補(bǔ)鈣：最低量1500mg/天 p補(bǔ)充維生素D：最低量400IU/天 p二磷酸鹽治療，有利于骨質(zhì)重建（推薦7.5mg/ 天，最少3個(gè)月） p對皮質(zhì)類固醇藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行患者教育 By Gregory J. Dennis , Rheumatology secrets, Glucocorticoids- Systemic and Injectable;2nd Edition,Ch85 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療59 可能發(fā)生的不良反應(yīng)可能發(fā)生的不良反應(yīng) p注射感染（發(fā)生率注射感染（發(fā)生率1/1.41/1.4萬萬-1/5-1/5萬）萬） p皮膚色素減退皮膚色

38、素減退 p皮質(zhì)類固醇結(jié)晶導(dǎo)致的滑膜炎（注射后皮質(zhì)類固醇結(jié)晶導(dǎo)致的滑膜炎（注射后 潮紅）（發(fā)生率潮紅）（發(fā)生率2%2%） p皮下組織萎縮皮下組織萎縮 p肌腱斷裂（禁忌跟腱注射）肌腱斷裂（禁忌跟腱注射） p骨壞死（罕見）骨壞死（罕見） p紅皮病紅皮病 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療60 常用藥物分類常用藥物分類 類別藥物等效劑量 (mg) 抗炎強(qiáng)度 (比值) 水鹽代謝 (比值) 半衰期 （分） 作用持續(xù)時(shí)間 （小時(shí)） 短效 可的松250.80.890812 氫化可的松201.01.090812 中效 潑尼松540.62001236 潑尼松龍540.62001236 甲潑尼松龍450.520

39、01236 曲安奈德4502001236 長效 地塞米松0.753003003654 倍他米松0.63503003654 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療61 給給 藥藥 途途 徑徑 p口服口服 p肌肉注射及靜脈注射肌肉注射及靜脈注射 p局部敏感點(diǎn)注射局部敏感點(diǎn)注射 p關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 p硬膜外腔注射硬膜外腔注射 p蛛網(wǎng)膜下腔（鞘內(nèi)）注射蛛網(wǎng)膜下腔（鞘內(nèi)）注射 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療62 局局 部部 阻阻 滯滯 p治療對象：對于可觸及硬結(jié)、條索、敏感 壓痛點(diǎn)的病例。 p方法：敏感點(diǎn)注射消炎鎮(zhèn)痛液。 p治療作用主要包括兩個(gè)方面： q針及注射液對敏感點(diǎn)的良性刺激作用

40、q藥液對疼痛病因的直接消除作用 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療63 常用注射部位和方法常用注射部位和方法 p韌帶損傷韌帶損傷 注射到韌帶的表面和其下面注射到韌帶的表面和其下面 p肌肉損傷肌肉損傷 注入筋膜之下注入筋膜之下 p腱鞘炎、腱圍炎腱鞘炎、腱圍炎 注入鞘內(nèi)腱外注入鞘內(nèi)腱外 p滑囊炎、關(guān)節(jié)內(nèi)滑囊炎、關(guān)節(jié)內(nèi) 注射于其內(nèi)注射于其內(nèi) 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療64 如何防止皮質(zhì)類固醇注射如何防止皮質(zhì)類固醇注射 引起的局部皮膚萎縮引起的局部皮膚萎縮 p局封注射穿皮進(jìn)入時(shí)防止漏液 p局封后關(guān)節(jié)制動 n負(fù)重的關(guān)節(jié)應(yīng)當(dāng)在注射后休息大約24小時(shí) p避免反復(fù)的關(guān)節(jié)內(nèi)注射 p韌帶注射時(shí)注意

41、藥物注射到韌帶周圍，避免韌帶內(nèi)注射 p肌腱炎或腱鞘炎注射時(shí)應(yīng)當(dāng)將藥物注射到肌腱的周圍或 鞘內(nèi)， 不要將藥物直接注射到肌腱本身上， 防止肌肉萎 縮 p美國骨關(guān)節(jié)炎的治療指南中建議使用熒光鏡透視檢查以 保證注射部位的準(zhǔn)確性 Paul Creamer. Intra-articular corticosteroid treatment in osteoarthritis Curr Opin Orthop 2000,11:66-70. 慢性疼痛的慢性疼痛的 藥物治療藥物治療65 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射 p治療對象：有關(guān)節(jié)滑膜炎及積液的患者，可用消炎鎮(zhèn)痛液作治療對象：有關(guān)節(jié)滑膜炎及積液的患者，可用消炎鎮(zhèn)痛液作 關(guān)節(jié)腔注射。關(guān)節(jié)腔注射。 關(guān)節(jié)腔內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射目的是使局部作用最大化，全身作關(guān)節(jié)腔內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射目的是使局部作用最大化，全身作 用最小化用最小化 主要用于骨關(guān)節(jié)病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的附加治療主要用于骨關(guān)節(jié)病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的附加治療 關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇作用的機(jī)制：關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇作用的機(jī)制： 抑制血管形成，減少中性粒細(xì)胞抑制血管形成，減少中性粒細(xì)胞 移行到關(guān)節(jié)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生移行到關(guān)節(jié)，減少炎癥介質(zhì)