風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新療法論文

1、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新療法論文 Abdelaty醫(yī)師等回顧了有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的文獻(xiàn)后指出，過(guò)去幾十年來(lái)對(duì)RA免疫發(fā)病機(jī)制更多的了解，促進(jìn)了更特異的新療法的產(chǎn)生。非皮質(zhì)類固醇抗炎藥(NSAID)的改進(jìn)也對(duì)患者有益。本文報(bào)告了這些新療法的重點(diǎn)。 一、抗腫瘤壞死因子(TNF)infliximab(cA2)療法摘要： 1.藥理功能cA2是由鼠抗人TNF單克隆抗體(mAb)的不同部位連接至人IgG1分子而構(gòu)成的嵌合抗TNFmAb。它有兩個(gè)基本的功能機(jī)制摘要：和可溶性TNF絡(luò)合而使其失去生物活性并下調(diào)下游炎癥事件。和跨膜的TNF結(jié)合，導(dǎo)致經(jīng)Fc介導(dǎo)的機(jī)制而使產(chǎn)生TNF的細(xì)胞破壞，從而減少炎癥細(xì)胞群。通過(guò)

2、此二途徑，均能阻滯TNF對(duì)其他促炎細(xì)胞因子如IL1、IL6、IL8和GMCSF的上調(diào)功能。另一機(jī)制是通過(guò)滑膜和細(xì)胞內(nèi)的吸附分子的下調(diào)而減少炎癥細(xì)胞流入關(guān)節(jié)。 2.臨床療效在美國(guó)，cA2用于RA正待批準(zhǔn)。在首次cA2用于治療RA的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，靜脈輸注(IV)一次cA210mg/kg較1mg/kg的療效高(79對(duì)44)，療效維持的中位期分別為8和3周。安慰劑組12有效。對(duì)復(fù)發(fā)者再給cA210mg/kg，最多達(dá)4次，所有病例均獲得有效控制，但50的患者有效期縮短。這被認(rèn)為是人抗嵌合抗體(HACA)形成所致。另一首次安慰劑對(duì)照、雙盲、長(zhǎng)期探究中，納入正在用小劑量甲氨蝶呤(MTX)治療仍在活動(dòng)期的

3、RA患者，試驗(yàn)組不用或繼續(xù)用MTX7.5mg/周，在第1天、2、6、10和14周時(shí)，分別接受cA21、3或10mg/kgIV，對(duì)照組接受安慰劑輸注加MTX7.5mg/周，隨訪至第26周。結(jié)果呈劑量依靠性顯著好轉(zhuǎn)，10mg/kg組中60顯著好轉(zhuǎn)，許多患者療效持續(xù)至26周，對(duì)照組15達(dá)20Paulus有效標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)癥狀，主客觀判定)。探究者認(rèn)為cA2和MTX的協(xié)同功能是由于MTX減少了HACA的產(chǎn)生。 3.不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)如發(fā)熱、寒顫、頭痛、惡心、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)和蕁麻疹。21發(fā)生感染，3嚴(yán)重感染包括肺炎、皮膚感染和膽囊炎；安慰劑組分別為11和2，但需指出，用藥前感染率就高。8患者產(chǎn)生抗雙鏈DNA

4、抗體，僅1例發(fā)生系統(tǒng)性狼瘡癥狀。HACA的產(chǎn)生是長(zhǎng)期治療的限制因素，調(diào)整劑量或伍用MTX可能減少cA2的免疫原性。4.適應(yīng)證難治性RA患者。用法摘要：IV，間隔最長(zhǎng)8周。 二、人TNF受體p75Fc蛋白(etanercept,ET) 1.藥理功能TNF和其同源分子TNF相等地和TNF細(xì)胞表面受體結(jié)合而介導(dǎo)它們的生理和病理功能。有兩個(gè)獨(dú)特的TNF受體即p55和p75，此二型膜結(jié)合受體通過(guò)每個(gè)分子的細(xì)胞外配體結(jié)合(ligand_binding)部分的蛋白酶剪切而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的可溶性TNF受體(sTNFR)。sTNFR可抵銷TNF活性。健康人血循環(huán)中的sTNFR水平為12ng/ml，而RA患者滑膜液

5、內(nèi)的sTNFR可能要比之高45倍，可中和過(guò)量的TNF。ET是由2個(gè)p75受體的細(xì)胞外部分和人IgG1的Fc段融合而成，可結(jié)合2個(gè)TNF分子，且由于Fc而增加了循環(huán)半衰期，故被用以結(jié)合炎癥部位過(guò)量的TNF。使TNF不能和炎癥靶細(xì)胞的表面受體結(jié)合而失活。 2.臨床療效在一項(xiàng)期雙盲、安慰劑對(duì)照的探究中，納入180例RA患者，用ET0.25、2或16mg/m2皮下注射，每周2次，共3個(gè)月，用50美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(ACR)有效率標(biāo)準(zhǔn)衡量，病的活動(dòng)度顯著下降，尤其在57用最大劑量的患者。最近在對(duì)MTX療效差的RA患者進(jìn)行的期試驗(yàn)中，組聯(lián)合用ET和MTX，組單用MTX，共6個(gè)月，用50ACR有效率標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，

6、組有效率為39，組為3。組臨床好轉(zhuǎn)快，疲憊等癥狀在12天內(nèi)緩解，12周內(nèi)有客觀進(jìn)步。 3.不良反應(yīng)患者耐受良好。最常見的不良反應(yīng)為注射部位紅斑或紅斑加不適，不需治療，僅1例因此退出探究；還有輕度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻竇炎和咽炎。治療組和安慰劑組中有5產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，但無(wú)狼瘡的臨床征象。1例產(chǎn)生抗ET抗體。對(duì)有隱匿的慢性感染如結(jié)核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制劑均應(yīng)慎用。 4.適應(yīng)證目前用于其他二線藥無(wú)效的患者，用法摘要：25mg皮下注射，2次/周。 三、來(lái)氟米特(leflunomide,LF) 1.藥理功能LF為異惡唑衍生物，為一新的抗嘧啶抗風(fēng)濕病情改善藥(DMARD)，已被證實(shí)有

7、免疫調(diào)節(jié)性能。重點(diǎn)功能于自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，它很快被代謝為活性型A771726而抑制二氫乳清酸脫氫酶使核苷酸水平下降。淋巴細(xì)胞的活化需核苷酸庫(kù)擴(kuò)大816倍，故核苷酸的減少導(dǎo)致選擇性自身反應(yīng)性細(xì)胞的抑制。 2.臨床療效幾項(xiàng)期探究觀察不同劑量LF的療效和平安性，結(jié)果示每日1次25mg顯著優(yōu)于10mg，二者均優(yōu)于安慰劑。患者能很好耐受。一項(xiàng)雙盲多中心探究中，358例活動(dòng)性RA患者被隨機(jī)分入組，先服負(fù)荷量LF100mg/日共3日，使較快地達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。以后LF20mg/日；組，安慰劑；組柳氮磺吡啶2g/日。用20ACR有效率標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估摘要：組56、組21、組50，到達(dá)持續(xù)好轉(zhuǎn)的平均時(shí)間分別為7.3、10

8、.1和8.3周，、組平均持續(xù)好轉(zhuǎn)為17.7和17周。在6個(gè)月治療期間，LF減慢了X線片所示病變進(jìn)展，并改善了功能而無(wú)大的毒性功能。另有初步資料提示，MTX單藥無(wú)效的患者，LF和MTX伍用有協(xié)同功能。 3.不良反應(yīng)7患者因不良反應(yīng)而停用LF。最常見的不良反應(yīng)有皮疹、過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道(GI)癥狀包括厭食、腹痛、惡心、嘔吐、體重下降和可逆性脫發(fā)。有時(shí)有短暫的劑量依靠性肝功能異常，減量后復(fù)常，有2例因此退出探究?；急透窝谆蚱渌尾≌卟灰擞肔F。據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，LF可增加死胎或畸胎危險(xiǎn)，故孕婦或?qū)⒁獞言姓呒捎?。預(yù)備懷孕的婦女，可服考來(lái)烯胺8g，3次/日，共11日，可快速清除體內(nèi)的LF。 4.適應(yīng)證在活動(dòng)性

9、RA患者，LF可用作MTX的替代藥，致血液病危險(xiǎn)少。劑量摘要：口服負(fù)荷量后，20mg/日。 四、ProsorbaA蛋白柱 1.此裝置已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療RA。A蛋白是一些葡萄球菌株的成分，能和血循環(huán)中絡(luò)合了抗原的免疫球蛋白結(jié)合。Prosorbaa蛋白柱用約200mg的A蛋白和一容積為300ml的聚碳酸酯容器內(nèi)隋性的硅石基質(zhì)共價(jià)結(jié)合，整個(gè)系統(tǒng)涂以5000單位的肝素?；颊咄ǔＴ陂T診分離性輸血室內(nèi)接受2小時(shí)的治療，先用細(xì)胞分離器將患者血內(nèi)細(xì)胞和血漿分開，然后將血漿經(jīng)A蛋白柱過(guò)濾，進(jìn)行體外免疫吸附。 2.臨床療效一前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、假對(duì)照(shamconfrolled)試驗(yàn)中，納入109例

10、難治性RA患者，他們至少有20個(gè)壓痛和10個(gè)腫的關(guān)節(jié)，治療1次/周，共12周。在19或20周時(shí)，用20ACR有效率標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，治療組為41.7，對(duì)照組15.6(P=0.019)，兩組C反應(yīng)蛋白水平無(wú)差異，很多患者的改善超過(guò)20，平均關(guān)節(jié)改善數(shù)55,平均改善期37周(2084周)。 3.不良反應(yīng)治療時(shí)及其后有貧血、低血壓、惡心、嘔吐、疲憊、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛加重。正接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)者為治療的禁忌證，因ACEI抑制降解緩激肽的激肽酶，從而使緩激肽增加而引起低血壓、潮紅甚至過(guò)敏反應(yīng)。此法在過(guò)高凝固狀態(tài)的患者也禁用，因治療時(shí)可發(fā)生凝血系統(tǒng)的一些激活。 4.適應(yīng)證摘要：此法較為復(fù)雜，故主要

11、用于其他一些療法對(duì)之無(wú)效的中重度RA患者。 五、特異的環(huán)氧化酶2抑制劑，celecoxib(CLB)和rofecoxib(RFB) 1.藥理功能NASID的有效和不良功能都是通過(guò)由花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、血栓烷A2和前列環(huán)素中的第一步所需的環(huán)氧化酶(COX)的抑制。最近COX的兩個(gè)性質(zhì)截然不同的異構(gòu)型COX1和COX2已被鑒定。COX1基本上在血小板、胃粘膜及大多數(shù)組織中表達(dá)，被認(rèn)為在保持體內(nèi)平衡功能包括胃和腎的完善方面起功能。而同功酶COX2主要是被誘導(dǎo)的，因它是在對(duì)炎癥介質(zhì)、腫瘤啟動(dòng)子和生長(zhǎng)因子應(yīng)答時(shí)短暫表達(dá)，少量固有的COX2在腦、子宮和腎中已被找到。常用的NSAID抑制COX1和CO

12、X2二者而很少有選擇性。一般認(rèn)為，它們的抗炎和止痛功能是通過(guò)抑制COX2，而對(duì)COX1的抑制和其胃毒性和出血有關(guān)。根據(jù)減少對(duì)胃腸的不良反應(yīng)而不減抗炎功能的理論而開發(fā)的CLB是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療RA的特異性COX2抑制劑。RFB只被批準(zhǔn)用于骨關(guān)節(jié)炎(OT)和疼痛，正在等待FDA對(duì)它用于RA的評(píng)估。 2.臨床療效短期試驗(yàn)對(duì)患者總的情況、晨僵持續(xù)時(shí)間、壓痛和疼痛關(guān)節(jié)數(shù)的減少來(lái)判定，CLB的抗炎功能和NSAID萘普生相當(dāng)。而胃腸道毒性則CLB低于萘普生。CLB的另一優(yōu)點(diǎn)是較非選擇性NSAID引起的腎小球?yàn)V過(guò)率降低的發(fā)生率低。 3.不良反應(yīng)CLB最常見的不良反應(yīng)是頭痛(16)，四周性水腫、眩暈和皮疹(約2)，GI的不良反應(yīng)如惡心、消化不良和腹痛比安慰劑多，但比常用NSAID仍少。COX2抑制劑在體外減少前列環(huán)素的生物合成，后者是強(qiáng)有力的血小板抑制劑和血管擴(kuò)張劑，故對(duì)患冠心病或有心血管病和血栓形成危險(xiǎn)者，建議選擇COX2抑制劑和抗血小板制劑伍用。因CLB有一磺胺鏈(RFB無(wú))，故對(duì)磺胺過(guò)敏者禁用。利福平降低RFB的濃度50，故聯(lián)用時(shí)需增加后者的劑量。又因CLB被P450系統(tǒng)代謝，故在用鋰劑或氟康唑者應(yīng)注重CLB的體內(nèi)濃度。和MTX合用時(shí)COX2抑制劑可使前者濃度略升高，但一般無(wú)臨床重要性。 4