（醫(yī)學課件）臨床放射生物學基礎

1、臨床放射生物學基礎臨床放射生物學基礎Radiobiology1 放射生物學放射生物學Radiobiology放射生物學研究的是輻射對生物放射生物學研究的是輻射對生物體作用及其效應規(guī)律的一門科學體作用及其效應規(guī)律的一門科學 2 放射生物學放射生物學Radiobiology 電離輻射對生物體的作用分為電離輻射對生物體的作用分為物理階段物理階段 化學階段化學階段生物階段生物階段3 物理階段物理階段10-1810-12s射線照射路徑上的能量釋放 激發(fā) 電離4 化學階段化學階段激發(fā)激發(fā)電離電離化學鍵斷裂化學鍵斷裂自由基形成自由基形成修復正常修復正常分子結(jié)構(gòu)破壞分子結(jié)構(gòu)破壞5 生物階段生物階段分子結(jié)構(gòu)破壞

2、分子結(jié)構(gòu)破壞修復修復酶反應酶反應基因變異基因變異/癌變癌變DNA不能復制不能復制/有絲分裂停止有絲分裂停止細胞死亡細胞死亡6 電離輻射的直接作用和間接作用電離輻射的直接作用和間接作用n輻射導致的輻射導致的DNADNA分子斷分子斷裂分為兩類：直接作用裂分為兩類：直接作用(direct effect)(direct effect)和間和間接作用接作用(indirect (indirect effect)effect)。直接作用是。直接作用是指射線直接作用于指射線直接作用于DNADNA分子，使分子，使DNA DNA 分子發(fā)生分子發(fā)生損傷而導致斷裂。間接損傷而導致斷裂。間接作用是指輻射可使水分作用是指

3、輻射可使水分子產(chǎn)生自由基，自由基子產(chǎn)生自由基，自由基作用于作用于DNADNA分子并使之分子并使之斷裂斷裂7 DNADNA是放射線對細胞作用最關鍵的靶是放射線對細胞作用最關鍵的靶微輻射研究顯示：用放射線殺死細胞時，單微輻射研究顯示：用放射線殺死細胞時，單獨照射細胞漿所需的照射劑量要比單獨照射細獨照射細胞漿所需的照射劑量要比單獨照射細胞核大得多。胞核大得多。放射性同位素（如放射性同位素（如3 3H,H,125125I I）摻入核）摻入核DNADNA可有效可有效地造成地造成DNADNA損傷并殺死細胞。損傷并殺死細胞。受放射線照射后染色體畸變率與細胞死亡密受放射線照射后染色體畸變率與細胞死亡密切相關。

4、切相關。當特異地把胸腺嘧啶類似物，如碘脫氧尿核當特異地把胸腺嘧啶類似物，如碘脫氧尿核苷或溴脫氧尿核苷摻入染色體時可修飾細胞的苷或溴脫氧尿核苷摻入染色體時可修飾細胞的放射敏感性。放射敏感性。8 靶的概念靶的概念所謂“靶”指的是細胞內(nèi)對放射線敏感的位點。Lee 1946年在他的“輻射對活細胞作用”一書中，創(chuàng)立了靶的概念，認為輻射的生物效應是由于放射線擊中了生物大分子或細胞內(nèi)對射線敏感的特定區(qū)域并使之電離的結(jié)果，并將這個敏感區(qū)域形象的稱為“靶”。 9 DNADNA單鏈斷裂單鏈斷裂單鏈斷裂的修復過程是受酶控制的TTC10 DNADNA雙鏈斷裂雙鏈斷裂 染色體斷裂染色體斷裂 一般認為，引起 DNA損傷并

5、最終導致細胞死亡的主要是 DNA的雙鏈斷裂。這主要是由于在實驗中發(fā)現(xiàn)輻射引起的單鏈斷裂可以大部分得到修復，而雙鏈斷裂不易修復， 且修復的過程中有可能發(fā)生的修復差錯TCA11 細胞存活曲線細胞存活曲線 細胞存活細胞存活:經(jīng)射線照射后經(jīng)射線照射后,細胞仍具有無限細胞仍具有無限 增殖能力稱為細胞存活增殖能力稱為細胞存活.如沒有無限增殖能力如沒有無限增殖能力, 即使形態(tài)完整即使形態(tài)完整,有有限分裂能力有有限分裂能力,但不但不 能傳種接代能傳種接代,也稱為也稱為細胞死亡細胞死亡.12 哺乳動物細胞存活曲線哺乳動物細胞存活曲線 橫坐標表示劑量，按線性標度繪制，縱坐標表示存活率，按對數(shù)標度繪制 13 哺乳動

6、物細胞存活曲線哺乳動物細胞存活曲線 D0(平均致死劑平均致死劑量量,mean lethal dose) D0=1/k,K為直線的斜為直線的斜率率. 它表明它表明,殺死殺死63%的細的細胞所需的照射劑量胞所需的照射劑量. D0值越小值越小,細胞越敏感細胞越敏感.14 哺乳動物細胞存活曲線哺乳動物細胞存活曲線 Dq值值(準閾劑量準閾劑量,quasithreshold dose) 代表存活曲線的肩寬代表存活曲線的肩寬,也稱為浪費劑量也稱為浪費劑量. 表示表示:開始照射到細胞呈指數(shù)性死亡時開始照射到細胞呈指數(shù)性死亡時 所所“浪費浪費”的劑量的劑量. SF2:為用為用2GY單次照射后的細胞存活率單次照射

7、后的細胞存活率, 作作 為細胞放射敏感性的指標之一為細胞放射敏感性的指標之一.15 細胞存活曲線的臨床意義細胞存活曲線的臨床意義1:研究各種生物效應與放射劑量的關系研究各種生物效應與放射劑量的關系.2:比較各種因素比較各種因素(氧氧放射增敏劑放射增敏劑化學化學 藥藥 物物放射保護劑放射保護劑 不同射線不同射線 以及其以及其 他物理因素他物理因素) 對細胞放射敏感性的影響對細胞放射敏感性的影響.16 生物劑量生物劑量 生物劑量是指對生物體放射反應程度生物劑量是指對生物體放射反應程度 的測量的測量.它與物理劑量不一致它與物理劑量不一致.因為劑量因為劑量 率不同率不同,生物效應不一樣生物效應不一樣.

8、17 線性二次模式線性二次模式線性二次模式線性二次模式(Liner quadratic model, LQ) 電離輻射作用于靶細胞并造成該細胞的損傷電離輻射作用于靶細胞并造成該細胞的損傷由由 和兩個損傷概率復合而成兩個損傷概率復合而成.單擊致死單擊致死,損傷與吸收劑量成正比損傷與吸收劑量成正比,用用表示表示.多擊致死多擊致死,損傷與吸收劑量的平方成正比損傷與吸收劑量的平方成正比,用用表示表示.18 線性二次模式線性二次模式S=e n (d+d ) S: 存活比例存活比例. e :自然對數(shù)的底自然對數(shù)的底. d:分次劑量分次劑量 n:照射次數(shù)照射次數(shù) 為系數(shù)為系數(shù).219 線性二次模式線性二次模

9、式 -LnS=n(d+d2 ) =nd(+d) =E E:生物效應生物效應. nd=D,d:分次劑量分次劑量 E/=nd(/ +d) 總生物效應總生物效應(Total effect,TE), 單位為單位為(Gy)2. 20 線性二次模式線性二次模式 E/=D1+d/(/) E/為生為生物有效劑量物有效劑量(biologically effective dose, BED),單位為單位為Gy. 它代表它代表:整個分次照射或低劑量連續(xù)照整個分次照射或低劑量連續(xù)照射過程的生物效應射過程的生物效應.21 線性二次模式線性二次模式LQ的臨床意義的臨床意義 1:預測劑量分割方式的生物效應預測劑量分割方式的

10、生物效應,而提出而提出 超分割超分割,加速超分割加速超分割,低分割等照射方式低分割等照射方式. 2:不同劑量分割方式的等量轉(zhuǎn)換不同劑量分割方式的等量轉(zhuǎn)換 n2d2 1+d2/(/) = n1d1 1+d1/(/) D2/D1= 1+d2/(/) / 1+d1/(/) 22 細胞周期時相與放射敏感性細胞周期時相與放射敏感性 細胞周期時間（cell-cycle time）,也稱為有絲分裂周期時間, 是兩次有效的有絲分裂之間的時間M M有絲分裂期有絲分裂期G1G1G2G2SDNA合成期23 細胞周期時相與放射敏感性細胞周期時相與放射敏感性有絲分裂期細胞或接近有絲分裂期細胞是放射最敏感細胞晚S期細胞通

11、常具有較大的放射抗拒性若G1期相對較長,G1早期細胞表現(xiàn)相對輻射抗拒,其后逐漸敏感,G1末期相對更敏感G2期細胞通常較敏感,敏感性與M期相似24 25 腫瘤的增殖動力學腫瘤的增殖動力學描述腫瘤生長的一些參數(shù)描述腫瘤生長的一些參數(shù)潛在倍增時間潛在倍增時間（potential doubling time, Tpot） 是一個理論值是一個理論值, ,假設在假設在沒有細胞丟失的情況下腫瘤細胞群體沒有細胞丟失的情況下腫瘤細胞群體增加一倍所需要的時間增加一倍所需要的時間決定因素決定因素: : 細胞周期時間細胞周期時間 生長比例生長比例26 腫瘤的增殖動力學腫瘤的增殖動力學描述腫瘤生長的一些參數(shù)描述腫瘤生長

12、的一些參數(shù)細胞丟失因子細胞丟失因子（cell lose factor）細胞丟失因子細胞丟失因子=1-Tpot/Td=1-Tpot/TdTd: Tumor volume doubling timeTd: Tumor volume doubling time27 腫瘤的增殖動力學腫瘤的增殖動力學人類腫瘤典型的動力學參數(shù)人類腫瘤典型的動力學參數(shù)細胞周期：細胞周期： 約約2 2天天 生長因數(shù)：生長因數(shù)： 約約40% 40% 丟失率：丟失率： 約約90% 90% 癌細胞潛在倍增時間：約癌細胞潛在倍增時間：約5 5天天 體積倍增時間：體積倍增時間： 約約6060天天28 早反應組織和晚反應組織早反應組織和

13、晚反應組織 根據(jù)正常組織的不同特性和對電離輻射的不同反應,將正常組織分為早反應組織和早反應組織和晚反應組織晚反應組織兩大類早反應組織(Early responding tissue) 細胞更新快,放射后的損傷很快會表現(xiàn)出來,這類組織/比值較高(10),損傷后以活躍的增殖來維持組織中的細胞數(shù)量.如:粘膜上皮、骨髓29 早反應組織和晚反應組織早反應組織和晚反應組織 晚反應組織(Late responding tissue) 細胞更新慢,數(shù)周甚至一年或更長時間也不進行自我更新,如神經(jīng)細胞,放射后的損傷很晚才表現(xiàn)出來,這類組織/比值較小(3).在臨床上應根據(jù)早晚反應組織的特點,安排合適的總劑量、總治療

14、時間和分次劑量,特別保護晚反應組織30 早晚反應組織的差別早晚反應組織的差別 組織類型生存曲線的/比值對分次量大小的敏感性對治療總時間的敏感性早反應組織高+晚反應組織、低+031 腫瘤與正常組織的放射敏感性腫瘤與正常組織的放射敏感性 相對敏感性正常組織 腫瘤控制劑量高度敏感淋巴組織、胸腺、造血組織、性腺、胃腸上皮、胚胎組織淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的腫瘤、胚胎性腫瘤30-40Gy/3-4W中度敏感感覺器官（角膜、晶狀體、結(jié)膜）皮膚上皮（毛囊、皮脂腺）、口咽復層上皮、小血管和淋巴管、唾液腺、腎、肝、肺等上皮各種組織器官的鱗狀細胞癌60-70Gy/6-7W低度敏感中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺（包括性腺內(nèi)分泌細胞）

15、、心臟各種組織器官的一般腺癌等70-80Gy/7-8W不敏感肌肉組織、骨與軟骨組織、結(jié)締組織各種肉瘤及神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)細胞瘤等80Gy32 4Rs n細胞放射損傷的修復細胞放射損傷的修復 (Repair of radiation damage )：n周期內(nèi)細胞時相的再分布周期內(nèi)細胞時相的再分布 （Redistribution within the cell cycle）n氧效應及乏氧細胞的再氧合氧效應及乏氧細胞的再氧合 （The oxygen effect and reoxygenation ）n再群體化再群體化(Repopulation)33 細胞放射損傷的類型細胞放射損傷的類型亞致死損傷亞致死損

16、傷(sublethal damage)，潛在致死損傷潛在致死損傷(potential lethal damage)致死損傷致死損傷(lethal damage)。 一一.細胞放射損傷的修復細胞放射損傷的修復(Repair of radiation damage ) 34 亞致死損傷亞致死損傷是指受照射以后，細胞的部分靶而不是所有靶是指受照射以后，細胞的部分靶而不是所有靶內(nèi)所累積的電離事件，通常指內(nèi)所累積的電離事件，通常指DNA的單鏈斷的單鏈斷裂。裂。亞致死損傷是一種可修復的放射損傷，對細胞亞致死損傷是一種可修復的放射損傷，對細胞死亡影響不大死亡影響不大, 但亞致死損傷的修復會增加細但亞致死損傷

17、的修復會增加細胞存活率胞存活率。 一細胞放射損傷的修復一細胞放射損傷的修復(Repair of radiation damage ) 35 潛在致死損傷潛在致死損傷 正常狀態(tài)下應當在照射后死亡的細胞，若正常狀態(tài)下應當在照射后死亡的細胞，若在照射后置于適當條件下由于損傷的修在照射后置于適當條件下由于損傷的修復又可存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的復又可存活的現(xiàn)象。但若得不到適宜的環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷使環(huán)境和條件則將轉(zhuǎn)化為不可逆的損傷使細胞最終喪失分裂能力。細胞最終喪失分裂能力。 一一. 細胞放射損傷的修復細胞放射損傷的修復(Repair of radiation damage ) 36 致

18、死損傷致死損傷受照射后細胞完全喪失了分裂繁殖能力，受照射后細胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一種不可修復的，不可逆和不能彌補的是一種不可修復的，不可逆和不能彌補的損傷。損傷。 一.細胞放射損傷的修復細胞放射損傷的修復(Repair of radiation damage ) 37 一一. 細胞放射損傷的修復細胞放射損傷的修復 亞致死損傷的修復亞致死損傷的修復是一專業(yè)術語，指假如將某一既定單次照射劑量分成是一專業(yè)術語，指假如將某一既定單次照射劑量分成間隔一定時間的兩次時所觀察到的存活細胞增加的間隔一定時間的兩次時所觀察到的存活細胞增加的現(xiàn)象?，F(xiàn)象。1959年年Elkind發(fā)現(xiàn)，當細胞受照射產(chǎn)生亞致死

19、損傷而發(fā)現(xiàn)，當細胞受照射產(chǎn)生亞致死損傷而保持修復能力時，細胞能在保持修復能力時，細胞能在3小時內(nèi)完成這種修復，小時內(nèi)完成這種修復，將其稱之為亞致死損傷修復。將其稱之為亞致死損傷修復。為增加正常組織的損為增加正常組織的損傷修復傷修復,兩次照射之間應間隔兩次照射之間應間隔6小時以上小時以上.38 影響亞致死損傷修復的因素影響亞致死損傷修復的因素放射線的性質(zhì)放射線的性質(zhì) 低低LET射線照射后細胞有亞致死損傷和亞致死射線照射后細胞有亞致死損傷和亞致死損傷的修復，高損傷的修復，高LET射線照射后細胞沒有亞致死射線照射后細胞沒有亞致死損傷因此也沒有亞致死損傷的修復。損傷因此也沒有亞致死損傷的修復。細胞的氧

20、合狀態(tài)細胞的氧合狀態(tài)處于慢性乏氧環(huán)境的細胞比氧合狀態(tài)好的細胞處于慢性乏氧環(huán)境的細胞比氧合狀態(tài)好的細胞對亞致死損傷的修復能力差。對亞致死損傷的修復能力差。細胞群的增殖狀態(tài)細胞群的增殖狀態(tài) 未增殖的細胞幾乎沒有亞致死損傷的修復等。未增殖的細胞幾乎沒有亞致死損傷的修復等。39 密度抑制的平臺期細胞的密度抑制的平臺期細胞的X射線細胞存活曲線射線細胞存活曲線40 二.周期內(nèi)細胞時相的再分布周期內(nèi)細胞時相的再分布（Redistribution Within the Cell Cycle）離體培養(yǎng)細胞實驗表明，處于不同周期時相的離體培養(yǎng)細胞實驗表明，處于不同周期時相的細胞放射敏感性是不同的，細胞放射敏感性是

21、不同的，總的傾向是總的傾向是S S期的細胞（特別是晚期的細胞（特別是晚S S期）是最耐受的期）是最耐受的G2G2和和M M期的細胞是最放射敏感的。期的細胞是最放射敏感的?？赡艿脑蚴?，可能的原因是，G2G2期細胞在分裂前沒有充足的期細胞在分裂前沒有充足的時間修復放射損傷。時間修復放射損傷。41 細胞周期再分布的意義細胞周期再分布的意義一般認為，分次放射治療中存在著處于相對放一般認為，分次放射治療中存在著處于相對放射抗拒時相的細胞向放射敏感時相移動的再射抗拒時相的細胞向放射敏感時相移動的再分布現(xiàn)象，這有助于提高放射線對腫瘤細胞分布現(xiàn)象，這有助于提高放射線對腫瘤細胞的殺傷效果。的殺傷效果。如果未能

22、進行有效的細胞周期內(nèi)時相的再分布，如果未能進行有效的細胞周期內(nèi)時相的再分布，則也可能成為放射抗拒的機制之一。則也可能成為放射抗拒的機制之一。42 三三. 氧效應及乏氧細胞的再氧合氧效應及乏氧細胞的再氧合（The oxygen effect and reoxygenation）氧效應氧效應 人們把氧在放射線和生物體相互作用中所起的影響，稱為氧效應。實驗表明，氧效應只發(fā)生在照射期間或照射后數(shù)毫秒內(nèi)。隨著氧水平的增高放射敏感性有一個梯度性增高，最大變化發(fā)生在0-20mmHg氧增強比氧增強比 把在乏氧及空氣情況下達到相等生物效應所需的照射劑量之比叫做氧增強比（Oxygen Enhancement Ra

23、tio OER），通常用OER來衡量不同射線氧效應的大小。43 氧增強比氧增強比 （Oxygen Enhancement Ratio . OER） OER =D0乏氧細胞乏氧細胞D0有氧細胞有氧細胞44 45 46 腫瘤乏氧和乏氧細胞腫瘤乏氧和乏氧細胞首先指出實體瘤內(nèi)有乏氧細胞存在是在首先指出實體瘤內(nèi)有乏氧細胞存在是在19551955年，年，由由Thomlinson Thomlinson 和和GrayGray根據(jù)他們對人支氣管癌根據(jù)他們對人支氣管癌組織切片的觀察提出的。組織切片的觀察提出的。有活力組織的厚度為有活力組織的厚度為100-180100-180微米微米，當腫瘤細胞層的厚度超過氧的有效

24、擴散距離時，當腫瘤細胞層的厚度超過氧的有效擴散距離時，細胞將不能存活。細胞將不能存活。那些處于即將壞死邊緣部位的細胞但仍有一定那些處于即將壞死邊緣部位的細胞但仍有一定活力的細胞稱為乏氧細胞?；盍Φ募毎Q為乏氧細胞。47 乏氧細胞的再氧合乏氧細胞的再氧合直徑直徑 1mm 1mm的腫瘤是充分氧合的的腫瘤是充分氧合的 超過這個大小會出現(xiàn)乏氧。超過這個大小會出現(xiàn)乏氧。再氧合再氧合 如果用大劑量單次照射腫瘤，腫瘤內(nèi)大多數(shù)如果用大劑量單次照射腫瘤，腫瘤內(nèi)大多數(shù)放射敏感的氧合好的細胞將被殺死，剩下的放射敏感的氧合好的細胞將被殺死，剩下的那些活細胞是乏氧的。因此，照射后即刻的那些活細胞是乏氧的。因此，照射后即

25、刻的乏氧分數(shù)將會接近乏氧分數(shù)將會接近100%100%，然后逐漸下降并接，然后逐漸下降并接近初始值，這種現(xiàn)象稱為近初始值，這種現(xiàn)象稱為再氧合再氧合。48 四四.再群體化再群體化（Repopulation）損傷之后，組織的干細胞在機體調(diào)節(jié)機制的作損傷之后，組織的干細胞在機體調(diào)節(jié)機制的作用下，增殖、分化、恢復組織原來形態(tài)的過用下，增殖、分化、恢復組織原來形態(tài)的過程稱做程稱做 再群體化再群體化。再群體化的概念也用于。再群體化的概念也用于腫瘤，但涵義有所不同。照射或使用細胞毒腫瘤，但涵義有所不同。照射或使用細胞毒性藥物以后，可啟動腫瘤內(nèi)存活的克隆源細性藥物以后，可啟動腫瘤內(nèi)存活的克隆源細胞，使之比照射或

26、用藥以前分裂得更快，這胞，使之比照射或用藥以前分裂得更快，這稱之為加速再群體化稱之為加速再群體化（accelerated repopulation accelerated repopulation ）。）。49 單次單次20Gy X20Gy X射線照射后大鼠移植瘤腫瘤消退和再生長的總生長曲射線照射后大鼠移植瘤腫瘤消退和再生長的總生長曲線。值得重視的是，在這段時間里腫瘤還在明顯皺縮和消退著，線。值得重視的是，在這段時間里腫瘤還在明顯皺縮和消退著，而存活克隆源細胞的分裂數(shù)目比以前更多更快。而存活克隆源細胞的分裂數(shù)目比以前更多更快。50 加速再群體化加速再群體化 在臨床上，人的腫瘤也存在著相似現(xiàn)象。

27、人腫瘤干細胞的再群體化在開始治療后的28天左右開始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以補償加速再群體化所損失的效益。51 再群體化再群體化受照射組織的再群體化反應的啟動時間在不同組織之受照射組織的再群體化反應的啟動時間在不同組織之間有所不同。間有所不同。放射治療期間存活的克隆源性細胞放射治療期間存活的克隆源性細胞（Clonogenic CellClonogenic Cell）的的再群體化是造成早反應組織、晚反應組織及腫瘤之再群體化是造成早反應組織、晚反應組織及腫瘤之間效應差別的重要因素之一。間效應差別的重要因素之一。在常規(guī)分割放療期間，大部分早反應組織有一定程度在常規(guī)分割放療期間，大部分早

28、反應組織有一定程度的快速再群體化。而晚反應組織由于它的生物學特的快速再群體化。而晚反應組織由于它的生物學特性一般認為療程中不發(fā)生再群體化。性一般認為療程中不發(fā)生再群體化。如果療程太長，療程后期的分次劑量效應將由于腫瘤如果療程太長，療程后期的分次劑量效應將由于腫瘤內(nèi)存活干細胞已被啟動進入快速再群體化而受到損內(nèi)存活干細胞已被啟動進入快速再群體化而受到損害。害。52 53 正常組織放射反應正常組織放射反應皮膚黏膜皮膚黏膜 急性反應急性反應，分為三度，分為三度 度：發(fā)生紅斑，表現(xiàn)為充血，潮紅，有燒度：發(fā)生紅斑，表現(xiàn)為充血，潮紅，有燒 灼和灼和 刺癢的感覺，以后漸漸變成暗刺癢的感覺，以后漸漸變成暗 紅，

29、表皮脫屑，稱干性皮炎。紅，表皮脫屑，稱干性皮炎。 度：充血，水腫，水泡形成，糜爛，有滲度：充血，水腫，水泡形成，糜爛，有滲 出，稱濕性脫皮。出，稱濕性脫皮。 度：放射性潰瘍。度：放射性潰瘍。 慢性反應慢性反應：主要為皮下纖維化。：主要為皮下纖維化。54 正常組織放射反應正常組織放射反應造血系統(tǒng)造血系統(tǒng)： 照射后骨髓各層次細胞急聚減少，但很照射后骨髓各層次細胞急聚減少，但很 快再生。再次照射，可使骨髓自身能力快再生。再次照射，可使骨髓自身能力 減弱，造成骨髓抑制。減弱，造成骨髓抑制。55 正常組織放射反應正常組織放射反應小腸小腸： 類似于皮膚類似于皮膚急性反應急性反應。照射后，小腸。照射后，小腸

30、 隱窩細胞丟失，不能更新，已分化的隱窩細胞丟失，不能更新，已分化的 細胞持續(xù)脫落，絨毛變短。細胞持續(xù)脫落，絨毛變短。40 50GY照射后，照射后，15會出現(xiàn)小腸會出現(xiàn)小腸 放射反應，嚴重者出現(xiàn)出血，穿孔及放射反應，嚴重者出現(xiàn)出血，穿孔及 梗阻。梗阻。 慢性反應慢性反應：因為腸道血管損傷：因為腸道血管損傷(閉塞或閉塞或 狹窄狹窄)造成黏膜廣泛潰瘍造成黏膜廣泛潰瘍,腸道狹窄腸道狹窄,出血出血 甚至腸穿孔甚至腸穿孔,壞死壞死,直腸直腸,乙狀結(jié)腸梗阻乙狀結(jié)腸梗阻,陰陰 道膀胱瘺等道膀胱瘺等.56 正常組織放射反應正常組織放射反應晚反應組織晚反應組織照射后表現(xiàn)照射后表現(xiàn): 肺肺:早期（早期（2-6月）月

31、）反應為滲出反應為滲出,損傷損傷型細型細 胞胞,造成表面活性物質(zhì)減少造成表面活性物質(zhì)減少.肺泡萎縮，肺泡肺泡萎縮，肺泡 膨脹不全，血管內(nèi)物質(zhì)滲進肺泡。膨脹不全，血管內(nèi)物質(zhì)滲進肺泡。 晚期晚期( 數(shù)月至數(shù)年數(shù)月至數(shù)年)反應為肺纖維化反應為肺纖維化.57 正常組織放射反應正常組織放射反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng): 放射損傷表現(xiàn)為脊髓損傷放射損傷表現(xiàn)為脊髓損傷,放射性脊髓炎放射性脊髓炎 . 主要為血主要為血管損傷造成管損傷造成.40GY/20F是安全的是安全的.劑量過高劑量過高,或單次量偏或單次量偏大可出現(xiàn)損傷大可出現(xiàn)損傷.表現(xiàn)為一過性低頭頸有觸電感表現(xiàn)為一過性低頭頸有觸電感,進一步發(fā)進一步發(fā)展可引

32、起感覺障礙展可引起感覺障礙,甚至截癱甚至截癱. 腦組織在大劑量照射后腦組織在大劑量照射后,可出嗜睡可出嗜睡,頭暈頭暈,記憶力下降記憶力下降,顱內(nèi)高壓顱內(nèi)高壓,或腦組織壞死至功能或腦組織壞死至功能 減退減退. 處理處理:控制照射劑量控制照射劑量,及單次量及單次量.使用血管使用血管 擴張劑擴張劑,及腦神經(jīng)營養(yǎng)藥及腦神經(jīng)營養(yǎng)藥,各種維生素各種維生素.嚴重者作高嚴重者作高 壓氧艙及手術治療壓氧艙及手術治療.58 正常組織放射反應正常組織放射反應肝肝:肝的放射損傷主肝的放射損傷主 要與照射體積有要與照射體積有 關關. 照射體積越大照射體積越大, 要求劑量越低要求劑量越低,分次分次 劑量越小劑量越小.體積

33、體積劑量劑量25%60GY25%50%4550GY50%3035GY59 正常組織放射反應正常組織放射反應腎臟腎臟:雙全腎雙全腎20GY. 病理表現(xiàn)為腎小球和腎小管萎縮及硬病理表現(xiàn)為腎小球和腎小管萎縮及硬 化化. 照射可引起直接的血管損傷和進行性照射可引起直接的血管損傷和進行性 腎小球毛細血管血栓形成腎小球毛細血管血栓形成. 腎損傷的腎損傷的/比值是比值是3.60 正常組織放射反應正常組織放射反應 再次照射正常組織的耐受性再次照射正常組織的耐受性 皮膚皮膚:如果間隔如果間隔8周以上周以上,可以再次放療可以再次放療,耐耐 受性很好受性很好. 小腸小腸:目前沒有明確資料目前沒有明確資料. 骨髓骨髓

34、:如果干細胞的再生時間充足如果干細胞的再生時間充足,恢恢 復一定耐受性復一定耐受性. 肺肺:較高劑量照射后較高劑量照射后,超過超過70%的第一次的第一次 劑量再程治療不能耐受劑量再程治療不能耐受.61 腫瘤的放射反應腫瘤的放射反應腫瘤敏感性腫瘤敏感性的預測的預測 1:克隆形成分析法克隆形成分析法:不同的劑量照射后不同的劑量照射后,培養(yǎng)培養(yǎng) 照射過的細胞照射過的細胞,計算集落形成率計算集落形成率.2GY照射照射 后腫瘤細胞存活分數(shù)后腫瘤細胞存活分數(shù),稱為稱為SF2.62 腫瘤的放射反應腫瘤的放射反應2:腫瘤細胞潛在倍增時間腫瘤細胞潛在倍增時間(T pot )測定測定 T pot (potenti

35、al doubling time) 主要測定能持續(xù)增殖的細胞的增長速度主要測定能持續(xù)增殖的細胞的增長速度. T pot 4天天,腫瘤生長腫瘤生長快快.治療用治療用加速加速治療治療. T pot 4天天,腫瘤生長腫瘤生長慢慢.用用常規(guī)常規(guī)治療治療.63 腫瘤的放射反應3:細胞凋亡細胞凋亡(apoptosis)測定測定 凋亡凋亡快快的組織的組織,放射敏感性放射敏感性高高. 凋亡凋亡慢慢的組織的組織,放射敏感性放射敏感性低低64 腫瘤控制率腫瘤控制率TCP (tumor control probability) 決定因素:腫瘤放射敏感性及腫瘤大小等. 亞臨床病灶:4550GY,可控制90%的細胞.

36、鏡下殘存病灶需6065GY. T1期病灶需70GY. T4期病灶可能需7580GY.65 TCP 和 NTCP66 正常組織并發(fā)癥概率正常組織并發(fā)癥概率NTCP (normal tissue complication probability) 對于晚期反應還要考慮不同器官的次級對于晚期反應還要考慮不同器官的次級 功能單位功能單位( functional subunits ,FSUs)的的 排列方式排列方式,可分為可分為串形排列串形排列,平行排列平行排列或或 兩者都有兩者都有.67 正常組織并發(fā)癥概率正常組織并發(fā)癥概率串形排列器官串形排列器官有有:脊髓脊髓,腸道等腸道等.當其中一部當其中一部 分

37、受損時分受損時,可能導致整個器官可能導致整個器官 功能喪失功能喪失.平行排列器官平行排列器官有有:肺肺,肝等肝等,其中一部分受損其中一部分受損, 不會導致整個器官功能喪失不會導致整個器官功能喪失. 因此因此,對于對于X刀等大分割劑量照刀等大分割劑量照 射技術射技術,不適于串形排列器官不適于串形排列器官.68 臨床放射治療中非常規(guī)分割治療研究臨床放射治療中非常規(guī)分割治療研究分次放射治療的生物學基本原理分次放射治療的生物學基本原理 把一次劑量分成數(shù)次時可由于分次劑量之間亞把一次劑量分成數(shù)次時可由于分次劑量之間亞致死損傷的修復以及在總治療時間足夠長的情致死損傷的修復以及在總治療時間足夠長的情況下由于

38、干細胞的再群體化而保護正常組織況下由于干細胞的再群體化而保護正常組織（但如果總治療時間太長也會同時損失腫瘤治（但如果總治療時間太長也會同時損失腫瘤治療效益）。與此同時，把一次劑量分成數(shù)次還療效益）。與此同時，把一次劑量分成數(shù)次還可由于分次照射之間腫瘤的再氧合和再分布而可由于分次照射之間腫瘤的再氧合和再分布而對腫瘤有敏化作用對腫瘤有敏化作用69 超分割放射治療超分割放射治療(Hyperfractionation ) 基本目的是進一步分開早反應組織和晚反應組基本目的是進一步分開早反應組織和晚反應組織的效應差別。織的效應差別。 純粹的超分割可以被定義為：在與常規(guī)分割純粹的超分割可以被定義為：在與常規(guī)

39、分割方案相同的總治療時間內(nèi)，在保持相同總劑方案相同的總治療時間內(nèi)，在保持相同總劑量的情況下每天照射量的情況下每天照射2次。次。 70 歐洲協(xié)作組歐洲協(xié)作組（the European Cooperation Group 頭頸部腫瘤的超分割臨床實驗頭頸部腫瘤的超分割臨床實驗EORTC 22791方案方案 超分割超分割80.5Gy/70次次/7周周(1.15Gy2 / 天天 ) 與與常規(guī)常規(guī)70Gy/35次次/7周相比周相比 結(jié)果結(jié)果 1、腫瘤控制率和、腫瘤控制率和5年生存率升高，年生存率升高，40-59%，說明提高了療效說明提高了療效. 2、沒有明顯增加副作用。、沒有明顯增加副作用。 3、此方案對

40、口咽癌的優(yōu)點是明顯的。、此方案對口咽癌的優(yōu)點是明顯的。71 2.加速治療加速治療（Accelerated Treatment）純粹加速治療的定義純粹加速治療的定義 在在1/21/2常規(guī)治療的總時間內(nèi)，通過一天照射常規(guī)治療的總時間內(nèi)，通過一天照射2 2次或多次的方式，給予與常規(guī)相同的總劑量。次或多次的方式，給予與常規(guī)相同的總劑量。然而，在實踐中因急性反應的限制達到這種然而，在實踐中因急性反應的限制達到這種狀態(tài)是不可能的。必須在治療期間插入一個狀態(tài)是不可能的。必須在治療期間插入一個休息期或降低劑量。休息期或降低劑量。加速治療的主要目的加速治療的主要目的 抑制快增殖腫瘤細胞的再群體化抑制快增殖腫瘤細

41、胞的再群體化72 EORTC進行了頭頸部腫瘤（不包括口咽癌）的進行了頭頸部腫瘤（不包括口咽癌）的隨機前瞻臨床研究隨機前瞻臨床研究(EORTC22851) 方案方案 72Gy/4572Gy/45次次/5/5周周(1.6Gy(1.6Gy3/3/天天) )中間休中間休2 2周，周， 常規(guī)方案是常規(guī)方案是2Gy2Gy35/70Gy/735/70Gy/7周。周。結(jié)果結(jié)果 局控率增加局控率增加15%15%，對生存率無明顯優(yōu)點。，對生存率無明顯優(yōu)點。 急性反應增加急性反應增加 晚期反應增加（包括致死性并發(fā)癥）晚期反應增加（包括致死性并發(fā)癥）結(jié)論結(jié)論 純粹的加速治療只有在極端小心的情況下才可用純粹的加速治療只

42、有在極端小心的情況下才可用73 連續(xù)加速超分割放射治連續(xù)加速超分割放射治（Continuous Hyperfractionated Accelerated Radiation Therapy）是由是由Mount Vernon醫(yī)院和醫(yī)院和Gray實驗室合作進行的，實驗室合作進行的，這個方案叫做這個方案叫做連續(xù)加速超分割治療連續(xù)加速超分割治療(CHART)。方案主要思路方案主要思路降低分次劑量以減輕晚期反應，縮短降低分次劑量以減輕晚期反應，縮短總治療時間以減少腫瘤的增殖?？傊委煏r間以減少腫瘤的增殖。方案方案36次次/12天，每天天，每天3次間隔次間隔6小時，小時，1.4-1.5Gy/次，次，總劑量

43、總劑量50.4-54Gy。按常規(guī)標準它的總劑量是非常。按常規(guī)標準它的總劑量是非常低的，當然是在很短的時間內(nèi)完成治療。低的，當然是在很短的時間內(nèi)完成治療。74 CHART方案的特點方案的特點小劑量小劑量 / 次，次，36次次總治療時間短，連續(xù)總治療時間短，連續(xù)12天天治療期間無休息，治療期間無休息，3次次/天，間隔天，間隔6小時小時1.4-1.5Gy/次，總劑量次，總劑量50.4-54Gy75 CHART方案的結(jié)果方案的結(jié)果腫瘤局部控制率是好的，因總治療時間短。腫瘤局部控制率是好的，因總治療時間短。急性反應明顯，但峰在治療完成以后。急性反應明顯，但峰在治療完成以后。大部分晚期反應是可以接受的，因

44、每次劑量小。大部分晚期反應是可以接受的，因每次劑量小。脊髓是例外，在脊髓是例外，在50Gy出現(xiàn)嚴重的放射性脊髓病。出現(xiàn)嚴重的放射性脊髓病。因為因為6小時間隔時間對脊髓而言太短。小時間隔時間對脊髓而言太短。76 放射增敏劑增敏比增敏比(sensitization enhancement ratio, SER) SER=單純照射達到特定生物效應所需劑量單純照射達到特定生物效應所需劑量/照射合照射合 并增敏劑后達到單純照射同樣生物效應所需劑量并增敏劑后達到單純照射同樣生物效應所需劑量 治療增益因子治療增益因子(therapeutic gain factor, TGF) 它反映某一種藥物對腫瘤和正常組

45、織兩它反映某一種藥物對腫瘤和正常組織兩 者間的不同效應者間的不同效應. TGF= SERtum/ SERnor TGF1時時,才能考慮用于臨床才能考慮用于臨床.77 放射增敏劑乏氧細胞增敏劑乏氧細胞增敏劑: MISO:SER 可達可達2.22.4,但它的神經(jīng)毒性大但它的神經(jīng)毒性大, 不能用于臨床不能用于臨床,可作為其他增敏劑的可作為其他增敏劑的 對比劑對比劑.甘氨雙唑鈉甘氨雙唑鈉(希鎂鈉希鎂鈉):可以提高實體瘤乏氧細可以提高實體瘤乏氧細 胞對射線的敏感性胞對射線的敏感性.馬藺子素馬藺子素,鴉膽子油等鴉膽子油等.78 放射增敏劑放射增敏劑化學藥物化學藥物: 機制機制:1.抑制放射損傷的修復抑制放

46、射損傷的修復,如放線菌素如放線菌素D, 阿霉素阿霉素,羥基脲羥基脲,阿糖胞苷阿糖胞苷,順鉑等順鉑等. 2.細胞同步化細胞同步化,藥物對藥物對S期細胞有效期細胞有效,而而 S期細胞對放射抗拒期細胞對放射抗拒. 3.放療后放療后,腫瘤再群體化增加腫瘤再群體化增加,化療藥化療藥 物可減緩再群體化過程物可減緩再群體化過程.79 放射增敏劑放射增敏劑 4.化療可增加不活躍的細胞周期時相向活化療可增加不活躍的細胞周期時相向活 躍的細胞周期時相轉(zhuǎn)移躍的細胞周期時相轉(zhuǎn)移. 5.通過兩種方法的一種通過兩種方法的一種,減少腫瘤負荷減少腫瘤負荷.80 放射增敏劑放射增敏劑臨床常用為增敏的化學藥物臨床常用為增敏的化學

47、藥物 1.氟嘧啶氟嘧啶:5-FU,希羅達等希羅達等. 2.羥基脲羥基脲. 3.絲裂霉素絲裂霉素. 4.鉑類鉑類:順鉑順鉑,卡鉑等卡鉑等,用于肺癌用于肺癌,食管癌等食管癌等. 5.紫杉醇類藥物紫杉醇類藥物:用于肺癌用于肺癌,乳腺癌等乳腺癌等.81 加熱治療加熱治療機制機制:加熱可以使組織細胞核仁結(jié)構(gòu)改變加熱可以使組織細胞核仁結(jié)構(gòu)改變,使使 細胞膜流動性和通透性改變細胞膜流動性和通透性改變,從而導致從而導致 細胞死亡細胞死亡.方法方法:全身加熱全身加熱:用于晚期播散性病變用于晚期播散性病變,特別是放化療無效特別是放化療無效 及全身轉(zhuǎn)移病變及全身轉(zhuǎn)移病變.浸在熱水中浸在熱水中,太空艙等太空艙等. 局

48、部加熱局部加熱: 主要是增加局部腫瘤的治主要是增加局部腫瘤的治 療溫度療溫度,包括淺表加熱和腔內(nèi)加熱包括淺表加熱和腔內(nèi)加熱 短波透熱短波透熱,射頻射頻,微波微波,超聲等超聲等. 區(qū)域熱療區(qū)域熱療:通過加熱的液體循環(huán)用于肢體通過加熱的液體循環(huán)用于肢體 腫瘤的灌注腫瘤的灌注.82 加熱治療加熱治療特性特性: 1:處于酸性處于酸性PH的細胞對熱敏感的細胞對熱敏感. 2:缺乏營養(yǎng)的細胞對熱敏感缺乏營養(yǎng)的細胞對熱敏感. 3:乏氧細胞不比有氧細胞對熱敏感性差乏氧細胞不比有氧細胞對熱敏感性差. 因此因此,可與放射治療合并使用可與放射治療合并使用.83 加熱治療加熱治療熱耐受熱耐受 由于一個開始的加熱而產(chǎn)生一過性的無遺由于一個開始的加熱而產(chǎn)生一過性的無遺 傳性的傳性的,但對隨后加熱有但對隨后加熱有抗拒性抗拒性的現(xiàn)象稱為的現(xiàn)象稱為 熱耐受熱耐受. 熱休克蛋白熱休克蛋白:細胞受熱后細胞受熱后,產(chǎn)生特定分子量產(chǎn)生特定分子量 的蛋白的蛋白,它們的產(chǎn)生與熱耐受相一致它們的產(chǎn)生與熱耐受相一致. 故建議熱療故建議熱療,應每周應每周一一次次,最多最多兩兩次次.84 加熱治療加熱治療加熱治療和放射治療的綜合作用加熱治療和放射治療的綜合作用1:不同細胞周期的細胞對熱和放療的敏感性不同細胞周期的細胞對熱和放療的敏