心臟標記物臨床應用中國專家建議書

1、nt-probnp臨床應用中國專家建議書一、前言 1988年日本學者tetsuji sudoh首次從豬腦內(nèi)分離得到一種具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽，命名為bnp。以后的研究表明，不只是bnp這一種多肽，而是有一組多肽在生物進化的過程中逐漸發(fā)展產(chǎn)生（在人類和脊椎動物至少包括anp,bnp,cnp, dnp,vnp和urodilatin，即腎型肽尿擴張素或烏拉立肽），稱為利鈉肽（np）家族。其功能是維持循環(huán)系統(tǒng)的容量、滲透壓和壓力調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)。bnp在組織中的表達，心房比心室更為豐富，但由于心室肌的數(shù)量遠多于房肌，正常情況下心臟bnp多來自心室，病理情況下更多。二十多年來，大量基礎和

2、臨床研究表明，bnp是心力衰竭有效的生物標記物，對心力衰竭的診斷和預后評估具有重要的價值。對于其在心力衰竭中的應用，最早在歐洲心臟病學會慢性心力衰竭指南（2001年），繼而在美國acc/aha慢性心力衰竭指南（2005年）中得到推薦。2008年歐洲心臟病學會的急性和慢性心力衰竭指南和2009年aha心力衰竭指南對此作了進一步的推薦。目前用于臨床檢測的bnp包括bnp和nt-probnp兩種。雖然兩者有相同的來源，但其生物學效應和臨床意義并不完全相同。心肌細胞受到刺激以后，產(chǎn)生初始基因產(chǎn)物前bnp前體（pre-probnp）,該肽的一個26氨基信號肽被立即去除，形成含108個氨基酸的的bnp前體

3、（probnp）,后者在內(nèi)切酶的作用下裂解為含有76個氨基酸、無生物活性的nt-probnp和含有32個氨基酸、有活性的bnp。bnp的清除主要通過與bnp清除受體結(jié)合，而nt-probnp則主要由腎小球濾過，因此其血濃度受腎功能影響大于bnp。bnp半衰期短（22分鐘）,體外穩(wěn)定性差，而nt-probnp半衰期較長（120分鐘）,體外穩(wěn)定性強，在心衰患者中的濃度較bnp高,與bnp相比更有利于心衰的診斷。在使用生物工程合成的bnp進行治療時, 測定nt-probnp不受其干擾。美國在2004年和2008年發(fā)表了bnp臨床應用的專家共識和國際nt-probnp專家共識，為相關專家分別對bnp和

4、nt-probnp的生物學、實驗分析及臨床應用的共識。bnp和nt-probnp檢測在本世紀初先后在我國進入臨床，十年來已經(jīng)為各級醫(yī)院和醫(yī)師廣泛用于臨床實踐，成為心血管病診治的有力武器。我國2007年慢性心力衰竭診斷治療指南也推薦將bnp和nt-probnp用于慢性心衰診斷、預后判斷和治療的指導。有關nt-probnp的應用，國內(nèi)尚未作過系統(tǒng)介紹，2008年12月16日由諸俊仁教授和黃峻教授主持在上海舉行了nt-probnp國際共識的專家研討會，就國內(nèi)外有關資料和觀點進行了交流和討論。本建議書系在此次專家研討會的基礎經(jīng)過國內(nèi)專家多次討論而形成，旨在為國內(nèi)同道提供目前有關nt-probnp臨床應

5、用的背景和現(xiàn)狀，為進一步優(yōu)化這一生物標志物的臨床應用服務。二、正常人群nt-probnp的影響因素及其參照值 目前臨床上用于nt-probnp測定的方法有多種，包括。國內(nèi)主要是。電化學發(fā)光法，采用roche公司的elecsys2010電化學全自動免疫分析儀和相應試劑盒。與其它測定方法相比，其檢測線性范圍更寬，精密度更好，測定結(jié)果在各種不同的溫度下都有良好的穩(wěn)定性，可以適合臨床不同的需求。國內(nèi)潘柏申等報告對一組500余名表面健康人用roche elecsys 2010電化學全自動免疫分析儀檢測nt-probnp的不精密性，nt-probnp濃度為89ng/l和31ng/l時，批內(nèi)不精密度（cv）

6、分別為1.38和2.91；天間不精密性實驗結(jié)果顯示，達到cv為10的最低檢測值約為39ng/l，與國外報導的結(jié)果基本一致。實驗表明，檢測nt-probnp的批內(nèi)和天間的精密性良好，符合臨床使用要求。但是，各臨床檢驗部門應根據(jù)實驗結(jié)果判定各自檢測條件下cv為10的最低檢測值，不宜直接采用生產(chǎn)廠商提供的數(shù)值。影響正常人群循環(huán)血液中nt-probnp水平的生理因素包括年齡、性別、肥胖和腎功能。隨著年齡的增長，nt-probnp有升高的趨勢，部分由于增齡所伴隨的腎小球濾過率下降，也可能是由于與年齡有關的心臟舒張功能減退。因此，美國fda和roche公司建議的nt-probnp參考值為：75歲者125p

7、g/ml,75歲者450pg/ml。健康女性的nt-probnp水平明顯高于健康男性，其機制尚不清楚。歐洲對男、女性有不同的參考值，即男性：50歲以下84pg/ml,50歲以上194pg/ml；女性，50歲以下155pg/ml,50歲以上222pg/ml。nt-probnp水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低，其機理尚有爭議，但其差別程度尚不足以影響正常參照范圍的界定。隨著腎功能的減退，血中nt-probnp水平逐漸升高。普通人群的nt-probnp水平與腎小球濾過率呈相反關系，此與nt-probnp主要通過腎臟清除有關。伴隨增齡而產(chǎn)生的腎小球濾過率下降是年齡與nt-probnp關系的主要機制之一

8、，其對nt-probnp正常參照值的作用已經(jīng)在年齡校正的參照值得到體現(xiàn)。這些生理學的影響因素在nt-probnp用于心血管病的臨床診斷、預后判斷，以及藉以指導治療時必須加以考慮。 除了生理因素之外，地域和種族差異也影響nt-probnp的參照值。我國北京、上海和青島體檢健康人群的調(diào)查顯示，年齡、性別和腎功能對nt-probnp水平的影響與國外結(jié)論相似，但正常參考值均低于國外報告。北京地區(qū)442名健康人nt-probnp的中位數(shù)為45.59pg/ml，作為參考值上限的97.5位數(shù)為158.10pg/ml。進一步定出按年齡和性別的nt-probnp參考值為：男性60歲者83.72 pg/ml，60

9、歲者158.17pg/ml；女性60歲者131.6 pg/ml，60歲者205.54pg/ml。上海地區(qū)587名表面健康人nt-probnp參考范圍上限（單側(cè)第95百分位值）在男性65歲者為78pg/ml，65歲者為148pg/ml；在女性65歲者為107pg/ml，65歲者為220pg/ml。若以包括90以上的實驗對象檢測值為條件，對65歲者可取100pg/ml，65歲者可取300pg/ml為臨床臨界值。青島市450名表面健康人的nt-probnp測定結(jié)果與此大致相仿。三、nt-probnp在急性呼吸困難鑒別診斷、預后判斷和指導治療中的應用 急性呼吸困難的鑒別診斷，尤其對就診的呼吸困難患者迅

10、速作出急性心力衰竭的診斷，進行正確的危險分層和治療，是急診室醫(yī)師的首要任務。臨床觀察性研究證實，無論是新發(fā)生的急性心力衰竭，還是慢性心衰的急性加重（不穩(wěn)定性心力衰竭），其血中nt-probnp水平較慢性心衰穩(wěn)定階段均有非常顯著的上升，上升的程度與心衰的嚴重程度相平行，在病情緩解或有效的治療后回降，難以完全回復到健康人水平。這些發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成了nt-probnp檢測在急性呼吸困難鑒別診斷、預后判斷和指導治療中的應用的根據(jù)。1.nt-probnp在急性呼吸困難鑒別診斷中的應用 在早期臨床研究發(fā)現(xiàn)表明心衰患者血中nt-probnp水平升高后，幾項進一步的臨床研究評價了其在急性不穩(wěn)定性心衰患者中的作用。新

11、西蘭christchurch研究（2003年）的研究對象是205名來急診室就診的急性呼吸困難病人，在到達急診室后8小時之內(nèi)抽血測nt-probnp，有關呼吸困難原因的最終診斷由兩名不知道nt-probnp結(jié)果的心臟病醫(yī)師獨立作出。結(jié)果顯示，70例急性心衰病人的nt-probnp水平明顯高于135例其它原因所致的急性呼吸困難（copd，肺炎，哮喘，肺癌并發(fā)癥，肺栓塞，間質(zhì)性肺病等）病人。西班牙barcelona研究（2004年）包括100名來急診室就診的急性呼吸困難病人，入急診室時抽血測nt-probnp。與新西蘭的研究相同，結(jié)果顯示nt-probnp檢測用于正確診斷呼吸困難病人的急性心衰具有很

12、高的價值（roc曲線下面積為0.96）。他們根據(jù)研究結(jié)果提出雙截點策略，即nt-probnp值253ng/l以下可“排除”急性心衰（即，如結(jié)果值低于此則急性心衰的可能性極低）,以及nt-probnp值973ng/l可“診斷”急性心衰（即，如結(jié)果值高于此則急性心衰的可能性很高）。明確支持nt-probnp具有在急診室中評價呼吸困難患者價值的是pride研究(2005年)。該研究對象包括599名因急性呼吸困難來急診室就診的患者結(jié)果顯示，209例急性心衰患者的nt-probnp水平遠較高于非急性心衰引起的呼吸困難者為高（4435pg/ml比131pg/ml），nt-probnp水平與心衰嚴重程度相平

13、行。在多因素分析中，nt-probnp升高是急性心衰最強的預測指標。該研究得出nt-probnp用于評價急性心衰的最佳截點，300mg/l以下用于排除急性心衰的診斷，有相當高的陰性預測值（99），而900ng/l用于診斷急性心衰，陽性預測值為79。與表面健康人群的情況不同，用于急性呼吸困難人群時，nt-probnp的最適截定點不受性別的影響。為了進一步明確與年齡相關的最佳截點，icon研究(2006年)將上述研究結(jié)果進行合并分析。共1256名有或無心衰的患者中，nt-probnp用于診斷心衰的roc曲線下面積為0.94，診斷心力衰竭的最佳截點為1243pg/ml。由于年齡對最佳截點的確定具有明

14、顯的影響，作者對不同年齡組患者分別采用450pg/ml、900pg/ml和1800pg/ml為截點(表)，將總體陽性預測值提高至88，并不降低總的敏感性或特異性。這樣雖然比單一截定點策略更復雜，但使nt-probnp用于年輕心衰患者的敏感性增高，也改善了老年無心衰患者診斷的特異性。雖然慢性腎病能增高nt-probnp對急性心衰的診斷截點，但在應用年齡分層后，存在腎功能損害時無需再作進一步的調(diào)整，除非偶爾有年輕患者存在顯著的慢性腎臟疾病。體重對nt-probnp診斷截點的影響在采用年齡分層的截點后也無需再作調(diào)整。（表）根據(jù)年齡分層，診斷急性呼吸困難患者心衰nt-probnp的最佳截點 年齡（歲）

15、 最佳截點（pg/ml） “診斷”心衰 50 450 50-70 900 70 1800 “排除”心衰 非年齡依賴性 300注意以上臨床研究的入選對象中均排除了急性呼吸困難合并胸部創(chuàng)傷、心包填塞、腎功能衰竭和急性冠脈綜合征的患者，需要鑒別的非心臟性呼吸困難病因包括copd，肺炎，哮喘，肺癌并發(fā)癥，肺栓塞，間質(zhì)性肺病等，因此最佳截點不能套用正常人的參考范圍上限。由于鑒別的對象不同，此截點也不能直接用于慢性心力衰竭的鑒別診斷（見后文）。國內(nèi)關于nt-probnp用于急性呼吸困難患者鑒別診斷的研究，近年（2007-2009年）也有一些報告，具體見下表。結(jié)果表明，我國急診就診的急性呼吸困難患者中，需要

16、與急性心衰相鑒別的病因與國外果相仿，急性心衰患者就診時的nt-probnp水平也明顯高于非急性心衰患者。但是，由于患者的人口特征和疾病特點不盡相同，因此上述國外研究的最佳截點并不能完全適用于我國急性呼吸困難患者。2項研究采用正常對照組均數(shù)1.96s為正常值的上限（分別為293.2 pmoll和305 pmol/l），作為診斷和排除急性心衰的截點，1項研究以正常對照組平均值（58.61pg/ml）作為診斷和排除急性心衰的截點。這三項研究的樣本均較小，以正常對照組的參考值來鑒別兩種病因的患者，顯然不合理。另外4項研究采用roc曲線尋找最佳截點，1項研究得出最佳截點為483pg/ml( 敏感性93.

17、5, 特異性91.7)，另2項研究都定出最佳排除截點（分別為300 pgml和50pgml）和較合適的診斷截點（900 pgml），但都強調(diào)排除截點比診斷截點更可靠。在應用診斷截點時，還需要密切結(jié)合臨床表現(xiàn)和其它實驗室檢查指標。國內(nèi)對nt-probnp截點的研究尚未作過年齡分層研究和其它因素對截點影響的研究，目前十分需要進一步進行大樣本的前瞻性觀察，以提高臨床鑒別診斷的效率。表. 國內(nèi)有關nt-probnp用于急性呼吸困難患者鑒別診斷的研究：各組的nt-probnp水平 作者 年份 急性心衰 非急性心衰 對照組 例數(shù) 中位數(shù) 平均數(shù)(pg/ml) 例數(shù) 中位數(shù) 平均數(shù)(pg/ml) 例數(shù) 平均

18、數(shù)(pg/ml) 崔喜梅 2007 68 817.62/273.72pmol/l 60 281.75/82.73 pmol/l 50 188.51/53.42pmol/l 孫國華 2008 48 2932.80 1808.44 52 282.73 239.05 50 58.6131.88 楊利 2008 25 961.10/324.5 21 151.50/78.3 18 22.29/6.02 王俊軍 2009 84 2993 183 (65 歲以上者3274 174 pg/ml,65歲以下者2742142 pg/ml) 88 986 149 (65 歲以上者1003157pg/ml,65歲以下

19、者827159 pg/ml) 陳國鋒 2009 62 2172 54 156 李燕 2009 40 3814.321326.24 38 584.75 182.36 30 488.12153. 27 李晶 2008 96 9365.038302.12 74 311.04163.20 20 83.4642.21 張紹武 2010 70 1215386 60 19640 溫偉 2007 61 359l2943 32 429119 陳吉威 2009 30 1072.67士426.24 32 4488士8.22 黎志明 2007 62 3411 36 106 方明 2007 66 1458.62 791

20、. 32 86 197. 09 149. 68 106 68.79 38.52 張立建 2008 84 2695.51940.76 pmol/l 26 305.74124.02 pmol/l 30 239.89.76 pmol/l表. 國內(nèi)有關nt-probnp用于急性呼吸困難患者鑒別診斷的研究：參考值，敏感性和特異性（測定方法） 參考值 敏感性 特異性 測定方法 崔喜梅 正常對照組均數(shù)1.96s為正常值的上限293.2 pmoll， 97 98 試劑盒采用美國biomedica公司的產(chǎn)品。 孫國華 高于正常對照組平均值58.6131.88 pg/ml為陽性,低于為陰性 96 31 酶免疫分析

21、法 楊利 放射免疫試劑盒北京康肽生物技術(shù)有限公司,放射免疫法測定 王俊軍 固相層析免疫分析法(dxpress l sk2 2000,princeton biomeditech corp ,usa)正常參考值: 150 pg/ml 陳國鋒 用elecsys 2010免疫分析系統(tǒng)(羅氏診斷公司)，采用電化學發(fā)光免疫法 李燕 采用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的心臟標志物分析儀 李晶 美國roche elec2sys2010分析儀,采用eclia法測定血清nt-probnp, 張紹武 rocheelecsys2010電化學發(fā)光免疫分析儀和nt-probnp試劑盒(roche公司,德國) 溫偉 試劑盒購自奧地利bi

22、omedica公司，采用elisa法檢測，用美國b10-tek，elx800型全自動酶標儀檢測血漿ntpbnp質(zhì)量濃度， 陳吉威 電化學發(fā)光雙抗體夾心法測定nt-probnp(試劑為羅氏nt-probnp免疫測定試劑盒，儀器為elecsys2010) 黎志明 瑞士羅氏公司的elecsys 2010藥盒，羅氏elecsys probnp 試劑盒 方明 羅氏公司電化學發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)(elecsys2010) 進行定量測定 張立建 正常對照組196s為正常上限值305 pmol/l 96.3 88.3 試劑盒：美國biomedica公司nt-probnp介于“排除”急性心衰和按年齡調(diào)整的“診

23、斷”急性心衰截點之間的區(qū)域為灰區(qū)或中間值，雖然按年齡分層的nt-probnp截點用于急性呼吸困難患者可減少灰區(qū)值出現(xiàn)的可能，但仍有20左右的急診呼吸困難病人到達急診室時的nt-probnp檢測值處于灰區(qū)。許多心衰以外的疾病（如心肌缺血、房顫、感染性/炎癥性肺部疾病、肺癌和其它導致右心室壓力升高的心臟病，如肺動脈高壓或肺栓塞）都可能時檢測值處于“灰區(qū)”的原因。在診斷為急性不穩(wěn)定性心衰時，灰區(qū)值更多見于癥狀較輕的心衰（nyha ii級）、非收縮性心衰、以及bmi增高者。對nt-probnp處于灰區(qū)者急性呼吸困難的原因進行鑒別診斷時，應當結(jié)合傳統(tǒng)的臨床指標，如有無咳嗽、是否已經(jīng)接受利尿劑治療、有無夜

24、間陣發(fā)性呼吸困難、有無頸靜脈怒張、有無既往心衰史等。2nt-probnp在急性呼吸困難預后判斷中的作用 對以急性呼吸困難來急診室就診的患者，首先是及早識別其呼吸困難的原因，其次是盡快對其進行預后的評定和危險分層，這對下一步臨床決策具有重要意義?，F(xiàn)有的臨床研究證據(jù)支持患者就診時的nt-probnp檢測有助于判斷其急性期和遠期預后，不僅對心源性（急性心衰），而且對非心源性呼吸困難患者。nt-probnp對近期預后的預測作用，主要來自icon研究。該研究中的720例就診于急診室的急性不穩(wěn)定性心衰患者中，死于76天隨訪期內(nèi)者的就診時nt-probnp水平(中位數(shù)10,426 ng/l，四分位間距 5,

25、61123,818 ng/l)顯著高于存活者(中位數(shù)4,873 ng/l，四分位間距 2,20410,897 ng/l)(p0.001)。roc曲線分析顯示，預測76天內(nèi)死亡的最佳截點為5,180 ng/l (or, 5.2; 95ci, 2.28.1；p0.001)。預測76天死亡的敏感性68, 特異性72；陰性預測值96。 對遠期(一年)預后的預測作用，主要來自pride研究。209例就診于急診室的急性不穩(wěn)定性心衰患者中，隨訪一年內(nèi)死亡者的就診時nt-probnp水平顯著高于存活者（3,277 ng/l對299 ng/l, p0.001)。將此隊列按nt-probnp的十分位數(shù)細分，發(fā)現(xiàn)患

26、者病死率于972 ng/l.處有一轉(zhuǎn)折點，提示為閾值。進一步的roc曲線分析顯示預測1年內(nèi)死亡的最佳截點為1000 ng/l (986 ng/l) 。cox回歸分析顯示，就診時nt-probnp 水平986 ng/l 強烈提示一年內(nèi)死亡(hr 2.88；95ci 1.645.06)。 nt-probnp對判斷急性心衰預后的準確性優(yōu)于其它許多臨床指標，包括心功能分級。nt-probnp對急性心衰的預后準確性，在聯(lián)合應用其它臨床因素（如腎功能不全、貧血、心肌損傷，或炎癥指標等）后還會進一步提高。還有證據(jù)表明，急性心衰患者治療后的nt-probnp預后價值可能更大。因此建議對患者基線時和治療后的nt

27、-probnp水平作系列測定，以進一步提高nt-probnp的預后判斷價值。icon研究并發(fā)現(xiàn)，不論是何種原因所致的呼吸困難，nt-probnp水平升高都是不良事件（包括死亡）的重要預測指標，即nt-probnp對各種原因所致的急性呼吸困難者的預后判斷均有肯定的作用。所以，不管病因診斷是什么，均推薦在患者就診時檢測nt-probnp。國內(nèi)一項研究（2009年）觀察804例住院的失代償心衰患者入院時的血漿ntprobnp濃度。通過roc曲線下面積評價血漿nt-probnp水平在判斷心衰患者住院期死亡中的價值。結(jié)果顯示，64例住院期間死亡者的血漿ntprobnp濃度水平顯著高于存活者(中位數(shù)432

28、1.1pmoll對1921.6pmoll，p001)。血漿nt-probnp判斷住院死亡的roc曲線下面積是0772，根據(jù)roc曲線， nt-probnp判斷住院死亡的截點為3500pmo/l，大于或等于此值時預測死亡的敏感性、特異性和準確性分別是703、720和719，陽性預測值和陰性預測值分別為178和966。大于此值者的住院病死率(178)是小于此值者(34)的5倍(p001)。回歸分析表明，血漿nt-probnp是失代償心衰患者住院死亡的獨立預測因素(p001)。結(jié)論認為入院時血漿nt-probnp是急性失代償心衰患者住院死亡的獨市預測因素。以3500 pmoll。為切點，預測住院死亡

29、的敏感性、特異性和準確性均超過70，陰性預測值高達966。 國外研究結(jié)果顯示，入院時nt-probnp水平位于灰區(qū)者，其預后比年齡分層的“診斷”截點之上者更好，但比“排除”截點300ng/l以下者更差。因此，測定值在灰區(qū)者，并非一定意味著預后良好。關于體重和腎臟功能對急性心衰患者預后判斷截點的影響，根據(jù)icon研究的結(jié)果，1000ng/l這一預后評估截點在所有bmi的患者中具有相同的判斷能力，因此無需根據(jù)體重進一步調(diào)整。在評價合并慢性腎病的急性呼吸困難患者的預后時，按年齡分層的nt-probnp截點也不需要按腎功能作進一步調(diào)整。對于年齡小于50歲伴嚴重慢性腎病者，nt-probnp截點應調(diào)整為

30、1200ng/l。3nt-probnp在急性心衰治療指導中的應用 臨床研究顯示，一些已知對心衰有效的治療（利尿劑、acei、arb、阻滯劑、螺內(nèi)酯和奈西利肽）可導致腦鈉肽水平下降。由此推測在急性心衰治療過程中有可能用腦鈉肽水平作為治療的指導，以改善已有的治療。一項臨床研究證實，在接受治療的急性心衰患者中，肺毛細血管楔壓或心臟血流動力學有顯著改善者nt-probnp有顯著而持續(xù)的改善。血流動力學無顯著改善者nt-probnp也無明顯下降。另一項研究顯示，治療后nt-probnp未下降者不良事件發(fā)生率較高。另一研究者進一步證明，在急性不穩(wěn)定性心衰伴有并發(fā)癥的住院患者中，nt-probnp水平從入院

31、到出院時的改變程度比存活者（通常降低50）小得多（通常降低15）。急性心衰住院期nt-probnp水平下降的百分比在roc曲線面積為0.78，優(yōu)于就診時nt-probnp的預測價值。類似的結(jié)果后來也被其它研究者所證實，后者發(fā)現(xiàn)在成功治療急性心衰后的7天中nt-probnp水平降低了58。其后，更確切的關于用nt-probnp入院和出院時水平來判斷預后的證據(jù)顯示，患者就診時nt-probnp6,779 ng/l預示未來再入院或死亡可能增高，而治療后nt-probnp4137 ng/l是對預后危險的一個更為強大的預測因素。這些研究結(jié)果支持在患者出院時監(jiān)測nt-probnp水平作為心衰治療是否充分的

32、指標，以衡量遠期風險。然而，鑒于在急性不穩(wěn)定性心衰中造成nt-probnp水平升高的各種病理情況在患者之間明顯不同，同一個體的nt-probnp水平也有顯著的生物學變異，要制訂出決定治療急性心衰治療成功的nt-probnp共同截點，不如用治療前后nt-probnp水平變化的百分比作為療效的靶目標。研究發(fā)現(xiàn)，急性心衰患者nt-probnp水平從入院到出院的變化百分比要比出院時的絕對值對預測遠期事件的發(fā)生率更為有效。不論nt-probnp水平在出院時為多少，其下降超過30的患者預示預后良好。而nt-probnp下降不到30的患者（但未增高），預后為中等。而出院時nt-probnp水平增高者的預后較

33、差。尤其是，對主觀和客觀臨床指標均有改善的患者，如果出院時未見nt-probnp水平下降，需要加強治療措施和出院后的監(jiān)測。雖然目前尚缺乏前瞻性的關于nt-probnp在急性不穩(wěn)定性心衰中指導治療的研究，但這些觀察性的研究結(jié)果顯示，住院過程中nt-probnp下降達30是一個合理的目標。如果沒有測基線時nt-probnp水平，對于急性期治療的目標應為nt-probnp4000ng/l。因為對患者從不穩(wěn)定恢復到穩(wěn)定狀態(tài)的評價需要對臨床因素和生化指標作出判斷，檢測nt-probnp的最理想時間點為基線/發(fā)作時和感覺到病情穩(wěn)定后，以確定是否出院，或者需要強化治療。當感覺急性失代償性心衰患者病情穩(wěn)定時n

34、t-probnp仍升高，建議重新審核治療是否到位，并考慮心衰治療的目標和預后。4.現(xiàn)行指南的觀點 （1）中華醫(yī)學會心血管病學分會 中華心血管病雜志編輯委員會：中國慢性心力衰竭診斷治療指南（2007年）：50歲以下的成人血漿nt-probnp濃度450 ng/l診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93和95；50歲以上者的血漿濃度900 ng/l診斷心衰的敏感性和特異性分別為91和80；nt-probnp300ng/l為正常，可排除心衰，其陰性預測值為99。此處引用的是pride研究（2005年）的結(jié)果，以后（2006年）發(fā)表的icon研究結(jié)果增加了75歲以上者的診斷截點為1800ng/l，國內(nèi)也

35、有報告建議定為2000ng/l?？紤]到社會的老齡化已經(jīng)是當前的現(xiàn)實和未來的發(fā)展趨勢，對高齡老人數(shù)據(jù)的進一步積累和截點的提高十分必要。（2）2008年歐洲急性與慢性心衰診療指南：在急性心衰診斷的最初評價中，急性期測定bnp和nt-probnp以排除心衰具有良好的陰性預測值，但其證據(jù)尚不及慢性心衰廣泛。目前尚無公認的用于診斷急性心衰bnp或nt-probnp參照值。就診時和出院前bnp和nt-probnp水平增高具有重要的預后意義。bnp或nt-probnp是該指南在評價擬診急性心衰患者的建議流程中作為癥狀和體征基礎上的5項一線檢查之一（心電圖、血氣、肺淤血、利鈉肽增高、已知患心臟病或慢性心衰）。

36、（3）國際nt-probnp共識專家組：2008年nt-probnp檢測國際共識：對急性呼吸困難患者，首先獲取病史，進行體檢，攝胸片，做心電圖和測定血nt-probnp。如nt-probnp 300ng/l：心衰可能性很小，需進一步評價呼吸困難的心臟以外原因。如nt-probnp處于灰區(qū)：心衰有可能，應結(jié)合臨床分析呼吸困難的可能原因，按需處理，可能盡早出院。如nt-probnp按年齡分層的“診斷”截點：心衰診斷很可能，按需處理；如有既往心衰史，需將本次nt-probnp水平與既往相比，是否25。如nt-probnp10,000ng/l：心衰診斷十分可能，程度為嚴重。需收住入院，密切監(jiān)測。（4）

37、2009年aha心衰指南：在急癥室對心衰診斷尚未明確的患者，采用bnp和nt-probnp檢測進行評價是有用的。bnp和nt-probnp檢測也有助于患者的危險分層。（i類推薦，a級證據(jù)）四、nt-probnp在慢性心力衰竭診斷、預后判斷和治療指導中的作用 1nt-probnp在有癥狀的初診患者中輔助診斷評價心力衰竭 慢性心力衰竭是臨床常見的心血管癥候群，包括不同病因、類型（收縮性心力衰竭和收縮功能保留的心力衰竭）和嚴重程度，并無理想的診斷金標準，臨床診斷主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、超聲心動圖、胸片而綜合確定。自從發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者腦鈉肽水平增高且與病情嚴重程度相關之后，對腦鈉肽用于慢性心衰診斷的研

38、究寄托很大希望，已有不少研究。一些研究探討了應用nt-probnp水平評價來門診就診的有癥狀提示心衰的患者的價值。得到比較一致的結(jié)論是，nt-probnp作為排除心衰的指標，對門診患者有較高的陰性預測值，其價值明顯超過診斷心衰。各項研究得到的排除心衰的最佳范圍在100 160 ng/l之間，可以達到其92100的陰性預測值，此時保留的陽性預測值為1576（取決于該人群中心衰的患病率）。見表。 表. 各項研究中的nt-probnp截點和預測值 以后的一項臨床試驗證實，在臨床實踐中應用nt-probnp能大大提高原先僅靠臨床判斷來診斷慢性心衰的準確性。 nt-probnp在非收縮性心衰患者中評價心

39、衰的價值有待于進一步評價。 隨著年齡的增高，腦鈉肽的水平也增高，而這種增高的水平可見于沒有任何心臟病的老年人中。使用125 ng/l作為nt-probnp單一截點的研究顯示，其對有癥狀提示為心衰的患者具有很好的陰性預測值。但是對50歲以下者，取50 ng/l可能更好；對5075歲者，75100 ng/l可能優(yōu)于125 ng/l。由于80歲老人nt-probnp平均值約為150 ng/l，而老年人中提示心衰的癥狀甚為常見，因此采用125 ng/l作為截點來排除心衰很可能導致對大量老人啟動進一步的心臟病學檢查。美國fda批準75歲者nt-probnp截點為450 ng/l，可能不如250300 n

40、g/l有效。更確切的年齡分層截點仍有待驗證。 女性的nt-probnp水平高于男性。然而，由于差別較小，相同的截點都可用于男性和女性。 慢性心衰的“診斷”截點難以確定，是由于與急性心衰不同，慢性心衰患者的nt-probnp水平總體低于急性心衰，而門診有類似癥狀而需要與之鑒別的患者中，包括各種可以伴有nt-probnp不同程度增高的非心衰疾?。ū恚┖吐苑尾考膊?、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動時也會升高。因此難以在兩者之間確定明確的分界點（截點）。此時應答結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和其它檢查手段（如超聲心電圖）的結(jié)果進行分析。表. nt-probnp水平增高的鑒別診斷：可能診斷 esc 2008年急性和慢

41、性心衰診療指南提出了對有癥狀提示心衰可能者未經(jīng)治療時診斷心衰的流程圖，推薦在臨床檢查、心電圖、胸片和超聲心動圖檢查的基礎上檢測bnp或nt-probnp，其中nt-probnp400pg/ml者排除慢性心衰，nt-probnp2000pg/ml者慢性心衰可能性大，nt-probnp介于400和2000之間者診斷不能確定。此處并未交代截點的確定依據(jù)。2007年中國慢性心力衰竭診斷治療指南未明確提出慢性心衰患者的“排除”和“診斷”截點，僅提到“腎功能不全、腎小球濾過率60 ml/min時，nt-probnp 1200 ng/l診斷心衰的敏感性和特異性分別為85和88?！?。 對于初診和隨訪時建議的臨

42、床評價項目，亦未提及nt-probnp。 2nt-probnp在慢性心衰預后判斷和危險分層中的應用 nt-probnp對慢性心衰預后價值的最佳證據(jù)首先來自是澳大利亞新西蘭心衰研究。大約300例缺血性心臟病所致的慢性收縮性心衰（lvef0.45)患者隨機分組接受卡維地洛或安慰劑治療，結(jié)果nt-probnp高于中位數(shù)者在18個月隨訪期間新發(fā)生的失代償性心衰事件（rr 4.7）和全因死亡（rr4.7）均較高于nt-probnp低于中位數(shù)者（已校正年齡、紐約心功能分級、lvef、既往心梗史或心衰住院史）。在樣本量更大的val-heft試驗中，5010例輕中度慢性心衰患者隨機分組接受纈沙坦或安慰劑治療，

43、結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者入組時（基線）的nt-probnp每增加500 ng/l，病死率增高3.8，心衰住院率增加3。在多因素分析中，nt-probnp是主要的獨立預后因素。 nt-probnp對重度心衰患者的危險分層的價值，證據(jù)來自copernicus的亞組分析。該亞組中1011名患者lvef0.25且有嚴重心衰，結(jié)果nt-probnp是患者一年全因死亡（高于/低于中位數(shù)者的rr 2.7）或全因死亡和/或心衰住院（高于/低于中位數(shù)者的 rr 2.4）的強力預后因素。同樣，在praise ii的一個181名患者（非缺血性心臟病重度心衰，即nyhaiiiiv級，lvef0.3）的亞組中，nt-probnp

44、水平增高也是一年病死率的獨立預測因素。 慢性心衰患者血中nt-probnp與心衰嚴重程度的相關性我國已有眾多報告（中國醫(yī)師雜志 2006；22（7）：407）。一項研究觀察了nt-probnp對74例慢性心力衰竭患者近期預后的預測作用。結(jié)果，共有24例患者發(fā)生了終點事件。其中，住院期間死亡3例，存活者出院后繼續(xù)隨訪90天內(nèi)死亡4例、因失代償心衰而再住院17例。發(fā)生終點事件者的血漿nt-probnp水平中位數(shù)顯著高于未發(fā)生終點事件的患者：（8 236pgml對l 667pgml。po.01）。cox比例風險模型分析顯示，nt-probnp水平是預測心力衰竭患者是否發(fā)生終點事件的獨立預測因子(rr

45、=2385)，p20000pg/ml的患者3個月病死率為40，死亡的相對危險性是20 000pgml組的48.8倍，后者3個月病死率為0.8。結(jié)論認為血漿nt-probnp濃度是反映心力衰竭嚴重程度的理想指標；血漿nt-pmbnp濃度明顯升高者近期死亡危險性明顯增加。（臨床醫(yī)學 2007年27（7）：83） nt-probnp非常強大的預后判斷價值對慢性心衰患者進行nt-probnp檢測的合理性，升高的nt-probnp水平提示需進一步檢查以找到可能的原因或調(diào)整干預手段。目前，nt-probnp對慢性穩(wěn)定性心衰患者預后判斷截點尚未完全確定，但nt-probnp水平超過1000ng/l時，心衰的

46、病殘率和病死率都顯著上升。 雖然慢性心衰進展過程中任何時間單次測定的nt-probnp是對患者進行危險分層的有用工具。但如同在急性心衰的情況一樣，重復測定可以比單次測定提供更多的預后信息這一點已經(jīng)被認可。重復測定nt-probnp水平可用于監(jiān)測心衰的進展，可能有助于臨床療效的評價。建議在每次患者門診或臨床穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)生變化時進行一次檢測。在慢性心衰患者中，nt-probnp的預后判斷價值通常優(yōu)于其它用于慢性心衰的循環(huán)生物標記物（內(nèi)皮素、腎上腺髓質(zhì)素、腫瘤壞死因子、c-反應蛋白、去甲腎上腺素和促紅細胞生成素）。將nt-probnp與心肌損傷標記物（如肌鈣蛋白）及影像技術(shù)相結(jié)合，常能獲得較nt-probnp更多的獨立信息。3nt-probnp檢測指導門診慢性心力衰竭患者的監(jiān)測和治療 nt-probnp是各種階段心力衰竭患者（包括正在接受門診治療的患者）十分有用的獨立預后指標，其預后價值超過其它生物標記物。系列測定比單次檢測對預后評價的價值更大。在臨床狀況穩(wěn)定的患者，同一個體的nt-probnp水平可以在連續(xù)監(jiān)測中有所變化，導致這種變動的因素包括心肌缺血、腎功能不全和神經(jīng)激素激活（臨床上未發(fā)現(xiàn)的心臟充盈壓增高）