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文檔簡(jiǎn)介

1、 一、一、Introduction o 類藥化合物類藥化合物: 具有足以可接受的吸收、分布具有足以可接受的吸收、分布 、代謝、排泄和安全性、代謝、排泄和安全性(ADME/Tox), 能能 在人體一期臨床試驗(yàn)后生存下來(lái)的化合物。在人體一期臨床試驗(yàn)后生存下來(lái)的化合物。 o 類藥性質(zhì)是分子的內(nèi)在性質(zhì)類藥性質(zhì)是分子的內(nèi)在性質(zhì),藥物化學(xué)家的,藥物化學(xué)家的 責(zé)任不僅在于優(yōu)化這些分子的藥理性質(zhì),而責(zé)任不僅在于優(yōu)化這些分子的藥理性質(zhì),而 且還在于優(yōu)化它們的類藥性質(zhì)。且還在于優(yōu)化它們的類藥性質(zhì)。 o 類藥性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的組成部分之一類藥性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的組成部分之一 n 結(jié)構(gòu)特征決定了化合物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和毒性結(jié)

2、構(gòu)特征決定了化合物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和毒性 n 性質(zhì)良好的化合物,可減少低效的研究、失敗性質(zhì)良好的化合物,可減少低效的研究、失敗 率和費(fèi)用率和費(fèi)用 n 評(píng)估優(yōu)化評(píng)估優(yōu)化ADME/Tox性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的重要性質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)的重要 方面方面 n 最佳候選藥物具活性和性質(zhì)上的平衡最佳候選藥物具活性和性質(zhì)上的平衡 藥物發(fā)現(xiàn)中應(yīng)關(guān)注的諸多性質(zhì)藥物發(fā)現(xiàn)中應(yīng)關(guān)注的諸多性質(zhì) o 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 n 氫鍵氫鍵 n 親脂性親脂性 n 分子量分子量 n 極性表面積極性表面積 n 形狀形狀 n 反應(yīng)性反應(yīng)性 o 物理化學(xué)性質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì) n溶解度溶解度 n滲透性滲透性 n化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性 o 生物化學(xué)性質(zhì)生物化學(xué)性質(zhì)

3、 n代謝(一相、二相)代謝(一相、二相) n蛋白結(jié)合和組織結(jié)合蛋白結(jié)合和組織結(jié)合 n轉(zhuǎn)運(yùn)(攝取、外排)轉(zhuǎn)運(yùn)(攝取、外排) o 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)(PK)和毒性和毒性 n 清除率清除率 n t1/2 n 生物利用度生物利用度 n 藥物藥物-藥物相互作用藥物相互作用 n LD50 生物系統(tǒng)生物系統(tǒng) 物理環(huán)境物理環(huán)境 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 化合物的結(jié)構(gòu)化合物的結(jié)構(gòu)決定了其基本特征,決定了其基本特征,基本特征基本特征決定了其物理化學(xué)和決定了其物理化學(xué)和 生物化學(xué)性質(zhì),后者最終決定了它的藥動(dòng)學(xué)和毒性。生物化學(xué)性質(zhì),后者最終決定了它的藥動(dòng)學(xué)和毒性。 化合物性質(zhì)影響藥物發(fā)現(xiàn)研究質(zhì)量化合物性質(zhì)影響藥物發(fā)現(xiàn)研究質(zhì)量 o 溶解

4、度低溶解度低: 體外生物活性低或不一致體外生物活性低或不一致 o 試驗(yàn)介質(zhì)中不穩(wěn)定試驗(yàn)介質(zhì)中不穩(wěn)定: 引起生物活性低引起生物活性低 o 滲透性差:酶或受體活性與細(xì)胞活性滲透性差:酶或受體活性與細(xì)胞活性(大幅下降大幅下降)不不 一致一致 o 血腦屏障通透性差:血腦屏障通透性差:CNS藥物體內(nèi)效價(jià)低藥物體內(nèi)效價(jià)低 o PK差、生物利用度低或血中不穩(wěn)定:體內(nèi)藥效差。差、生物利用度低或血中不穩(wěn)定:體內(nèi)藥效差。 從從1991年到年到2000年,由于藥動(dòng)學(xué)(年,由于藥動(dòng)學(xué)(PK)和生物利用度導(dǎo)致的開(kāi)發(fā)失?。┖蜕锢枚葘?dǎo)致的開(kāi)發(fā)失敗 率大幅降低。毒性、臨床安全性和劑型仍然是突出的類藥性質(zhì)問(wèn)題。率大幅降低。

5、毒性、臨床安全性和劑型仍然是突出的類藥性質(zhì)問(wèn)題。 0 10 20 30 40 50 臨床安全性 有效性 劑型 PK/生物利用度 商業(yè) 毒性 成本 未知/其他 源于各方面的失敗率(%) 改變候選藥物策略,從專注于活性到改變候選藥物策略,從專注于活性到平衡地關(guān)注活性和性質(zhì)。平衡地關(guān)注活性和性質(zhì)。 活性優(yōu)化 活性和性質(zhì)優(yōu)化 活性活性 好的藥物好的藥物 好的配體好的配體 性質(zhì)性質(zhì) 新穎新穎 性性 藥動(dòng)性藥動(dòng)性 安全性安全性 活性活性 選擇性選擇性 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 溶解溶解 性性 藥物發(fā)現(xiàn)的成功需要同時(shí)平衡不同的變量藥物發(fā)現(xiàn)的成功需要同時(shí)平衡不同的變量 生命系統(tǒng)中藥物暴露的屏障生命系統(tǒng)中藥物暴露的屏障 o

6、 屏障包括生物膜、屏障包括生物膜、PH、代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體 o 生物屏障使給予的藥物到達(dá)靶標(biāo)的量減少生物屏障使給予的藥物到達(dá)靶標(biāo)的量減少 o 類藥性佳,良好的吸收和分布、低代謝、合類藥性佳,良好的吸收和分布、低代謝、合 理的消除和低毒性。理的消除和低毒性。 藥物經(jīng)體內(nèi)屏障輸送到靶器官的概述藥物經(jīng)體內(nèi)屏障輸送到靶器官的概述 上皮滲透性上皮滲透性 被動(dòng)被動(dòng) pH 38 Pgp外排外排 血血-器官特殊滲透性器官特殊滲透性 被動(dòng)被動(dòng) Pgp外排外排 胃胃小腸小腸門靜脈門靜脈肝肝血液血液腎腎器官器官細(xì)胞細(xì)胞 靶標(biāo)靶標(biāo) 溶解度溶解度 pH 38 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 代謝代謝 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 一相一相

7、二相二相 蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合 腎單位腎單位 滲透性滲透性 尿排泄尿排泄 分布分布 (全身)(全身) 細(xì)胞內(nèi)分配細(xì)胞內(nèi)分配 和代謝和代謝 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 pH 2 酶酶 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 pH 38 酶酶 膽汁排泄膽汁排泄穩(wěn)定性穩(wěn)定性 酶酶 滲透性滲透性 被動(dòng)被動(dòng) Pgp外排外排 二二、物理化學(xué)性質(zhì)、物理化學(xué)性質(zhì) 1.1.從結(jié)構(gòu)快速描述特征的規(guī)則從結(jié)構(gòu)快速描述特征的規(guī)則 o Lipinski規(guī)則規(guī)則(類藥性類藥性5 5原則原則) n分子量分子量 500 nClog P 5 n氫鍵給予體氫鍵給予體 5 (NH, OH數(shù)目的總和數(shù)目的總和) n氫鍵接受體氫鍵接受體 10 (N, O數(shù)目的總和數(shù)目的總和) o

8、 口服吸收好的化合物中,口服吸收好的化合物中,90%符合此規(guī)則符合此規(guī)則; 同時(shí)違同時(shí)違 背上述兩項(xiàng)的化合物背上述兩項(xiàng)的化合物, 成藥的概率較小。成藥的概率較小。 (Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3) Lipinski 規(guī)則計(jì)算氫鍵數(shù)目實(shí)例規(guī)則計(jì)算氫鍵數(shù)目實(shí)例 官能團(tuán)官能團(tuán)氫鍵供體氫鍵供體氫鍵受體氫鍵受體 羥基羥基1(OH)1(OH)1(O)1(O) 羧酸羧酸1(OH)1(OH)2(2O)2(2O) C(O)C(O)N NR R2 20 02(N, O)2(N, O) 伯胺伯胺2(NH2(NH2 2) )1(N)1(N

9、) 仲胺仲胺1(NH)1(NH)1(N)1(N) 醛醛0 01(O)1(O) 酯酯0 02(O)2(O) 醚醚0 01(O)1(O) 腈腈0 01(N)1(N) 吡啶吡啶0 01(N)1(N) o Veber規(guī)則規(guī)則 良好口服生物利用度(大鼠)應(yīng)符合;良好口服生物利用度(大鼠)應(yīng)符合; n10個(gè)可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵個(gè)可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵 n140極性表面積,或極性表面積,或12個(gè)氫鍵總數(shù)(個(gè)氫鍵總數(shù)( 受體加供體)受體加供體) 分子柔性、極性表面積分子柔性、極性表面積(PSA)、氫鍵數(shù)目是、氫鍵數(shù)目是 決定口服生物利用度的重要因素決定口服生物利用度的重要因素 Veber. D.F. J. Med. Chem.

10、 2002, 45; 2615-2623. 例例: Lipinski規(guī)則規(guī)則 Veber規(guī)則規(guī)則 - - 氫鍵供體數(shù)氫鍵供體數(shù)=7 可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=11 分子量分子量=543 PSA=206 ClogP=-1.7 氫鍵總數(shù)氫鍵總數(shù)=19 氫鍵受體數(shù)氫鍵受體數(shù)=12 O O OH OH O OH OCH3O OH 多多柔柔比比星星 O NH2 OH H3C ABCD 根據(jù)計(jì)算,其口服生物利用度約根據(jù)計(jì)算,其口服生物利用度約5%5% 例例: 神經(jīng)肽神經(jīng)肽YY1YY1拮抗劑拮抗劑 N N O Cl N O Cl N N HN 效價(jià)效價(jià)=2mol/L 氫鍵供體數(shù)氫鍵供體數(shù)=0 氫鍵受體數(shù)氫鍵受體

11、數(shù)=3 分子量分子量=369 Log p=5.7 PSA=17 可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=6 效價(jià)效價(jià)=1 nmol/L, 口服吸收差口服吸收差 氫鍵供體數(shù)氫鍵供體數(shù)=1 氫鍵受體數(shù)氫鍵受體數(shù)=6 分子量分子量=591 Log p=7.3 PSA=50 可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)=14 氫鍵總數(shù)氫鍵總數(shù)=6 o “Rule of 3”規(guī)則規(guī)則(Oprea,T.I.) -類先導(dǎo)化合物類先導(dǎo)化合物(Lead like compound)規(guī)則規(guī)則 nMW 300 nClog P 3 n可自由旋轉(zhuǎn)鍵可自由旋轉(zhuǎn)鍵 3 n氫鍵供體氫鍵供體 3 n氫鍵受體氫鍵受體 3 n極性表面積極性表面積60 作用于中樞的化合物結(jié)

12、構(gòu)特征作用于中樞的化合物結(jié)構(gòu)特征 o血腦屏障理化性質(zhì)規(guī)則血腦屏障理化性質(zhì)規(guī)則(Pardridge) n氫鍵總數(shù)氫鍵總數(shù)810 n分子量分子量400500 n非酸類化合物非酸類化合物 oClark和和Lobell規(guī)則規(guī)則 nN + O 6 nPSA 6070 n分子量分子量 450 nLogD = 13 nClogP - (N+O)0 例例: S N N NH F3C O HOOC O Cl 三氟拉嗪三氟拉嗪 堿類堿類 pka=7.81 CNS+ 吲哚美辛吲哚美辛 酸類酸類 pka=4.18 CNS- 2. 2. 親脂性親脂性 o 親脂性是許多親脂性是許多ADME/Tox性質(zhì)的主要決定因性質(zhì)的主

13、要決定因 素之一素之一 n Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH條件下,其分配系數(shù)的對(duì)數(shù)條件下,其分配系數(shù)的對(duì)數(shù) Log P = Log (Canic/Compd.aqueous) n Log D: 某一特定某一特定pH(x)條件下,化合物部分以離條件下,化合物部分以離 子形式、部分以中性分子形式存在,此子形式、部分以中性分子形式存在,此pH條件條件 下其分配系數(shù)的對(duì)數(shù)下其分配系數(shù)的對(duì)數(shù) Log DpH(x) = Log(Canic/Compd.aqueous) 親脂性的影響親脂性的影響 Log P 影響系列化

14、合物的口服生物利用度??诜蟊粍?dòng)擴(kuò)散滲透的化合物,通常影響系列化合物的口服生物利用度??诜蟊粍?dòng)擴(kuò)散滲透的化合物,通常 Log P 中等者中等者(1-3)吸收最佳,而吸收最佳,而Log P 值更高或更低時(shí),吸收都將降低。值更高或更低時(shí),吸收都將降低。 Log D7.4 對(duì)類藥性的影響對(duì)類藥性的影響 Log D7.4對(duì)類藥性的影響在體內(nèi)的一般影響 1溶解度高溶解度高分布容積低分布容積低 被動(dòng)跨細(xì)胞擴(kuò)散滲透率低被動(dòng)跨細(xì)胞擴(kuò)散滲透率低口服吸收和血腦屏障通透不利口服吸收和血腦屏障通透不利 分子量分子量5溶解度低溶解度低高分布容積(特別是胺類)高分布容積(特別是胺類) 滲透性高滲透性高口服吸收不利,且變

15、異大口服吸收不利,且變異大 代謝高代謝高 計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)親脂性計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)親脂性 70個(gè)市售藥物個(gè)市售藥物L(fēng)og D的文獻(xiàn)值與計(jì)算值的文獻(xiàn)值與計(jì)算值(Prolog D軟件軟件) 反相法測(cè)定親脂性反相法測(cè)定親脂性 Lombardo, F. etal. J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928. 3. 3. p pk ka a o Pka顯示一種化合物的離子化能力;顯示一種化合物的離子化能力; o 離子化能力是決定溶解度和滲透性的主要因素離子化能力是決定溶解度和滲透性的主要因素; o 當(dāng)當(dāng)pH=pka時(shí),溶液中離子化分子與中性分子濃度相時(shí),溶液中離子化分子與中性分子濃度相 同;

16、同; o 隨著隨著pka增加,堿性化合物的堿性增加;酸性化合物增加,堿性化合物的堿性增加;酸性化合物 的酸性則隨的酸性則隨pka降低而增強(qiáng)。降低而增強(qiáng)。 上市藥物:堿性上市藥物:堿性75%、酸性、酸性20%、非離子化、非離子化5% HandersonHanderson公式公式 HAH2OH3O+A- Ka Ka H3O+ A- HA pKapH lg HA A- 酸性藥物: BH2OHB+OH- Ka Ka BH+ OH- B pKapH lg BH+ B 堿性藥物: 弱酸弱酸( (堿堿) )在不同在不同pHpH值時(shí)分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例值時(shí)分子態(tài)、離子態(tài)所占的比例 pKa pHHA%orB

17、H+%A -%orB% 399.910.09 299.010.99 190.919.09 050.050.0 -19.0990.91 -20.9999.01 -30.0999.91 酸性和堿性亞結(jié)構(gòu)及其對(duì)應(yīng)的酸性和堿性亞結(jié)構(gòu)及其對(duì)應(yīng)的pKa舉例舉例 酸類pKa 三氟乙酸三氟乙酸0.23 三氯乙酸三氯乙酸0.9 二氯乙酸二氯乙酸1.3 氯乙酸氯乙酸2.9 甲酸甲酸3.8 苯甲酸苯甲酸4.2 琥珀酸琥珀酸4.2, 5.6 乙酸乙酸4.8 苯硫酚苯硫酚6.5 對(duì)硝基苯酚對(duì)硝基苯酚7.2 間硝基苯酚間硝基苯酚9.3 苯酚苯酚10.0 堿類pKa 胍胍13.6 乙酰胺乙酰胺12.4 四氫吡咯四氫吡咯11

18、.3 哌啶哌啶11.1 甲胺甲胺10.6 哌嗪哌嗪9.8, 5.3 三甲胺三甲胺9.8 甘氨酸甘氨酸9.8 嗎啉嗎啉8.4 咪唑咪唑6.8 吡啶吡啶5.2 喹啉喹啉4.9 苯胺苯胺4.9 三唑三唑2.5 嘌呤嘌呤2.4 嘧啶嘧啶1.2 二苯胺二苯胺0.8 藥物藥物pKa舉例舉例 酸類pKa 青霉素青霉素V2.7 水楊酸水楊酸3.0,13.8 乙酰水楊酸乙酰水楊酸3.5 雙氯芬酸雙氯芬酸4.1 磺胺噻唑磺胺噻唑7.1 苯巴比妥苯巴比妥7.4,11.8 苯妥英苯妥英8.3 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚9.9 咖啡因咖啡因14 堿類pKa 咖啡因咖啡因0.6 奎尼丁奎尼丁4.1,8.0 甲苯磺丁脲甲苯磺

19、丁脲5.3 可卡因可卡因8.4 麻黃堿麻黃堿9.4 丙咪嗪丙咪嗪9.5 阿托品阿托品9.7 pKa 對(duì)系列化合物活性的影響對(duì)系列化合物活性的影響 H2N O2 S H NR3 R2R1 化合物化合物IC50 (M/L) pKa 4-OCH3759.34 H459.10 4-Cl358.56 4-I258.17 2-Cl, 4-OCH3198.81 3-CF3157.98 2-Cl148.18 4-COCH3117.52 4-CN77.36 4-NO276.97 2-OCH3, 4- NO2 67.27 2-Cl, 4-NO266.17 2-NO2, 4-CF356.10 2-Br, 4-NO2

20、45.70 計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測(cè)計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測(cè)pKa方法方法 4.4.溶解度溶解度 The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility. Taka

21、gi, T.et al. A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Mol. Pharm., 2006, 6, 631-643. o 低溶解度化合物低溶解度化合物 n口服給藥口服給藥,吸收與生物利用度差吸收與生物利用度差 n人為造成生物測(cè)定活性值低人為造成生物測(cè)定活性值低 n測(cè)定結(jié)果錯(cuò)誤(生物學(xué)和性質(zhì)試驗(yàn))測(cè)定結(jié)果錯(cuò)誤(生物學(xué)和性質(zhì)試驗(yàn)) n藥物開(kāi)發(fā)困難,開(kāi)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)

22、藥物開(kāi)發(fā)困難,開(kāi)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)(制劑制劑) n無(wú)法制成靜注劑型無(wú)法制成靜注劑型 藥物的腸道吸收和口服生物利用度,溶解度是決定因素之一。藥物的腸道吸收和口服生物利用度,溶解度是決定因素之一。 o 影響溶解度的基本結(jié)構(gòu)特征影響溶解度的基本結(jié)構(gòu)特征 n 親脂性:取決于范德華力、偶極矩、氫鍵、離親脂性:取決于范德華力、偶極矩、氫鍵、離 子作用子作用 n 分子大小、分子量、分子形狀分子大小、分子量、分子形狀 n Pka:取決于官能團(tuán)的電離能力取決于官能團(tuán)的電離能力 n 晶格能:由晶體堆積和熔點(diǎn)決定晶格能:由晶體堆積和熔點(diǎn)決定 Log S = 0.8-Log Pow-0.01(MP-25) S:溶解度溶解度

23、a. a. 溶解度效應(yīng)溶解度效應(yīng) H N OH O O H N O OH 不溶 N OH H N O OH N NHO 溶解提高 L-685,434 IC50 = 0.3 nmol/L ClC95 = 400 nmol/L 無(wú)口服生物利用度無(wú)口服生物利用度 茚地那韋茚地那韋 IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24100 nmol/L 人口服生物利用度為人口服生物利用度為60% 溶解度對(duì)溶解度對(duì) 口服生物口服生物 利用度的利用度的 影響影響 b. b. 標(biāo)準(zhǔn)和分類標(biāo)準(zhǔn)和分類 最大吸收量(最大吸收量(MAD,mg)777070700700 人體劑量(人體劑量(mg/kg)0.1

24、0.1111010 滲透率(滲透率(Ka,min-1)0.0030.030.0030.030.0030.03 (低)(低)(高)(高)(低)(低)(高)(高)(低)(低)(高)(高) 最低可接受溶解度(最低可接受溶解度(mg/mL)0.0350.00350.350.0353.50.35 在給定劑量和滲透率下,達(dá)到人體最大吸收所需要的最低可接受(目標(biāo))溶解度在給定劑量和滲透率下,達(dá)到人體最大吸收所需要的最低可接受(目標(biāo))溶解度 溶解度和滲透性是實(shí)現(xiàn)最大吸收的兩個(gè)主要因素溶解度和滲透性是實(shí)現(xiàn)最大吸收的兩個(gè)主要因素 該圖用于估算發(fā)現(xiàn)階段化合物達(dá)到目標(biāo)劑量該圖用于估算發(fā)現(xiàn)階段化合物達(dá)到目標(biāo)劑量 (mg

25、/kg)時(shí)需要的溶解度)時(shí)需要的溶解度 (g/mL),這取決于其滲透性(低、中、高),這取決于其滲透性(低、中、高Ka) 分類分類 o 12000.220.0390.110.15 5-OMe, 7-O(CH2)2NMe2470.140.0290.090.16 NH2 N Cl O NH R 5 6 7 含醚側(cè)鏈,活性良好,溶解度低;含醚側(cè)鏈,活性良好,溶解度低;5 5或或6 6位引位引 入含氨基側(cè)鏈,溶解度大大提高入含氨基側(cè)鏈,溶解度大大提高 在不損失活性的條件下,抗腫瘤藥物的溶解度提高在不損失活性的條件下,抗腫瘤藥物的溶解度提高 b). b). 降低降低Log PLog P 編號(hào)編號(hào)RCma

26、x(mol/L) 在在pH7.4下的溶解度下的溶解度 (mg/mL) LogP 1芐氧羰基芐氧羰基0.100.0014.67 28-喹啉磺?;酋;?.100.0013.7 32,4-二氟苯甲基二氟苯甲基0.730.00123.69 43-吡啶甲基吡啶甲基 (茚地那韋茚地那韋) 11.40.072.92 N N R NH NH OH Ph O HO 系列蛋白酶抑制劑隨溶解度提高而吸收增加系列蛋白酶抑制劑隨溶解度提高而吸收增加 c). c). 加入氫鍵加入氫鍵供體或受體,如:供體或受體,如:OH, NHOH, NH2 2 OO OR OR O CH3 OO OR OR O CH3 OH R=

27、樟腦磺?;?溶溶解解度度低低 生生物物利利用用度度差差 溶溶解解增增強(qiáng)強(qiáng) 中中等等生生物物利利用用度度( (1 15 5% %) ) 抗抗艾艾滋滋病病藥藥 d). d). 加入極性基團(tuán)加入極性基團(tuán) 環(huán)氧化物水解酶抑制劑中引入極性基團(tuán)和可電離基團(tuán)提供了水溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑中引入極性基團(tuán)和可電離基團(tuán)提供了水溶性 e). e). 降低分子量降低分子量 N O t-Bu SS N NHN H OH OH O N O t-Bu SS N NH O NH CL=0.22nmol/min/mg %TIC(P388)=140 LCK(A2789)=3.3 CL=0.05nmol/min/mg %TIC(

28、P388)=140 LCK(A2789)=3.6-5.0 低分子量,溶解度提高,低清除率,體內(nèi)效價(jià)提高低分子量,溶解度提高,低清除率,體內(nèi)效價(jià)提高 CDK2抑制劑抑制劑 f). f). 面外取代面外取代 N H H N N N N H Cl ClO O N H H N N N N Cl ClO O ICIC50 50=81nmol/L =81nmol/L 溶解度未測(cè)出溶解度未測(cè)出 ICIC50 50=2.6nmol/L =2.6nmol/L 溶解度溶解度5mg/mL5mg/mL N H H N O O N O2N CH3 N H H N O O N O2N OC2H5 O PNQX 溶解度溶解

29、度8.6g/mL 腎內(nèi)結(jié)晶腎內(nèi)結(jié)晶 溶解度溶解度150g/mL AMPA/GlyN受體拮抗劑受體拮抗劑 5.5.滲透性滲透性 o 滲透性滲透性: 分子通過(guò)某個(gè)膜屏障的速度分子通過(guò)某個(gè)膜屏障的速度,化合物的滲透性因膜而化合物的滲透性因膜而 異異 o 滲透性是腸道吸收和口服生物利用度的決定因素之一滲透性是腸道吸收和口服生物利用度的決定因素之一 o 多數(shù)多數(shù)(95%)上市藥物的吸收機(jī)制上市藥物的吸收機(jī)制被動(dòng)擴(kuò)散,優(yōu)化的對(duì)象被動(dòng)擴(kuò)散,優(yōu)化的對(duì)象 主要滲透機(jī)制主要滲透機(jī)制 被動(dòng)擴(kuò)散被動(dòng)擴(kuò)散 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞胞吞 外排外排細(xì)胞旁路細(xì)胞旁路 o 一個(gè)化合物的滲透性是上述所有對(duì)其可行的一個(gè)化合物的滲透性是

30、上述所有對(duì)其可行的 滲透機(jī)制的綜合滲透機(jī)制的綜合 n 吸收轉(zhuǎn)運(yùn)吸收轉(zhuǎn)運(yùn)(absorptive transport):化合物從胃腸道化合物從胃腸道 到血流的通透到血流的通透 n 分泌轉(zhuǎn)運(yùn)分泌轉(zhuǎn)運(yùn)(secretory transport): 化合物向胃腸道化合物向胃腸道 方向的通透方向的通透 被動(dòng)擴(kuò)散被動(dòng)擴(kuò)散 主動(dòng)攝取主動(dòng)攝取 細(xì)胞旁路細(xì)胞旁路 外排外排 被動(dòng)擴(kuò)散被動(dòng)擴(kuò)散 吸收轉(zhuǎn)運(yùn)吸收轉(zhuǎn)運(yùn) 分泌轉(zhuǎn)運(yùn)分泌轉(zhuǎn)運(yùn) 特定化合物的綜合滲透性是其所在部位各項(xiàng)條件動(dòng)態(tài)相互作用,以特定化合物的綜合滲透性是其所在部位各項(xiàng)條件動(dòng)態(tài)相互作用,以 及它們影響各種滲透機(jī)制的結(jié)果,這些條件包括濃度梯度、及它們影響各種滲透機(jī)制

31、的結(jié)果,這些條件包括濃度梯度、pH梯度、梯度、 轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力、分子大小和極性。轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力、分子大小和極性。 a. a. 滲透性的影響滲透性的影響 a).a).滲透性對(duì)生物利用度的影響滲透性對(duì)生物利用度的影響 滲透性對(duì)一個(gè)酸性化合物口服生物利用度的影響示例滲透性對(duì)一個(gè)酸性化合物口服生物利用度的影響示例 化合物化合物前藥前藥 PAMPA(Pe10- 6cm/s) 0.17.0 口服生物利用度口服生物利用度1%18% 該化合物具有良好的效價(jià)(該化合物具有良好的效價(jià)(Ki=7nmol/L),但滲透性和生物利用),但滲透性和生物利用 度很低,它的前藥有良好的滲透性和生物利用度。度很低,它的前藥有良好的

32、滲透性和生物利用度。PAMPA:平行人:平行人 工膜滲透性試驗(yàn)。工膜滲透性試驗(yàn)。 b).b).滲透性對(duì)細(xì)胞活性試驗(yàn)的影響滲透性對(duì)細(xì)胞活性試驗(yàn)的影響 化合物化合物 體外體外Ki (mol/L) PAMPA (Pe10-6cm/s) 細(xì)胞細(xì)胞IC50 (mol/L) A0.0074.910.5 B0.021.022.1 C0.010.02無(wú)活性無(wú)活性 D0.050.1無(wú)活性無(wú)活性 E3.514.3無(wú)活性無(wú)活性 F176.6無(wú)活性無(wú)活性 G4.30.01無(wú)活性無(wú)活性 c. c. 改善滲透性的結(jié)構(gòu)修飾策略改善滲透性的結(jié)構(gòu)修飾策略 改善滲透改善滲透 性的結(jié)構(gòu)性的結(jié)構(gòu) 修飾策略修飾策略 離子化基離子化基

33、團(tuán)變?yōu)榉菆F(tuán)變?yōu)榉?離子化基離子化基 團(tuán)團(tuán) 增加親脂增加親脂 性性 極性基團(tuán)極性基團(tuán) 的等排取的等排取 代代 羧酸酯化羧酸酯化 減少氫鍵減少氫鍵 和降低極和降低極 性性 縮小分子縮小分子 引入非極引入非極 性側(cè)鏈性側(cè)鏈 前藥前藥 a).a).離子化基團(tuán)變?yōu)榉请x子化基團(tuán)離子化基團(tuán)變?yōu)榉请x子化基團(tuán) O O O CO2H OCH3 O R RETA, Ki(nmol/L) Caco- 2(cm/h) %F(大鼠大鼠) CO2H0.430.0075 4 CH2OH1.10.204566 滲透性對(duì)口服生物利用度的影響滲透性對(duì)口服生物利用度的影響 b). b). 增加親脂性增加親脂性 RFXaKi (nmo

34、l/L) Caco-2 Papp(10-6cm/s) Cl L/(hkg) T1/2 (h) Vdss (L/kg) F (%) CH2NHCH30.120.2 24 CH2N(CH3)3.45.384 將將Xa因子抑制劑的因子抑制劑的R取代基取代基 從從CH2NHCH3變?yōu)樽優(yōu)?CH2N(CH3)2后,后,Caco-2 滲透性和生物利用度均增加滲透性和生物利用度均增加 N O H2N N N F3C NN R c). c). 極性基團(tuán)的等排取代極性基團(tuán)的等排取代 羧酸被四氮唑等排取代后,酶活性保持不變,而滲透性提高,羧酸被四氮唑等排取代后,酶活性保持不

35、變,而滲透性提高, 導(dǎo)致其具有了細(xì)胞試驗(yàn)活性。導(dǎo)致其具有了細(xì)胞試驗(yàn)活性。 Ki(PTP1B)=2 mol/L Caco-21 .910-7cm/s 具有細(xì)胞活性具有細(xì)胞活性 O H N N H H N O O O OHO O OH O O H N N H H N O O O O OH O N N N HN Ki(PTP1B)=2 mol/L Caco-21 10-7cm/s 無(wú)細(xì)胞活性無(wú)細(xì)胞活性 d). d). 羧酸酯化羧酸酯化 滲透性對(duì)滲透性對(duì)PTP1B先導(dǎo)化合物細(xì)胞活性的影響先導(dǎo)化合物細(xì)胞活性的影響 N S HO O NH OOH O 二元羧酸二元羧酸二乙酯前藥二乙酯前藥 體外(體外(PT

36、P1B)效價(jià)和選擇性效價(jià)和選擇性 口服生物利用度(大鼠)口服生物利用度(大鼠)13%未測(cè)定未測(cè)定 滲透性(滲透性(MDCK)低低高高 C2C12細(xì)胞中細(xì)胞中2-DOG的的 吸收吸收 無(wú)活性無(wú)活性70% e). e). 減少氫鍵、降低極性減少氫鍵、降低極性 Cl Cl CH3 CH3 CH3 Cl OCH3 Cl FF F OCH3 OCH3 OCH3 F 0.4 0.70.4 0.4 0.3 極性或氫鍵增加導(dǎo)致被動(dòng)擴(kuò)散滲透性降低極性或氫鍵增加導(dǎo)致被動(dòng)擴(kuò)散滲透性降低(PAMPA試驗(yàn)試驗(yàn)) f). f). 縮小分子縮小分子 CF3F3C NH R2 R4 O R4R2 Caco

37、-2滲透性 (10-7cm/s,n=3, meanSD ) CF3Cl114 HCl617 CH3Cl626 CH2 CH3Cl589 CH2 CH2CH3Cl319 CH2 CF3Cl99 ClCl316 PhCl97 CF3F196 不同取代基對(duì)滲透性的影響不同取代基對(duì)滲透性的影響 g). g). 引入非極性側(cè)鏈引入非極性側(cè)鏈 該系列苯丙氨酸二肽類化合物的該系列苯丙氨酸二肽類化合物的Caco-2滲透性(頂膜側(cè)到基底滲透性(頂膜側(cè)到基底 側(cè),單位為側(cè),單位為10-6cm/s)隨著親脂性的增加而改善。)隨著親脂性的增加而改善。 N H O H N O N H O 0.17 N H O H N O N H O 0.24 N H O H N O N H O 0.91 N H O H N O N H O 1.41 N H O H N O N H O 2.75 N H O H N O N H O 7.20 溶解度和滲透性的分子特征常相互對(duì)立溶解度和滲透性的分子特征常相互對(duì)立 電荷電荷 電離電離 熔點(diǎn)熔點(diǎn) 溶解度溶解度 滲透性滲透性 親脂性親脂性 氫鍵氫鍵大小大小 電荷分布電荷分布 形狀形狀 結(jié)構(gòu)特征對(duì)溶解度和滲透性的影響 三、改善三、改善代謝穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)修飾策略代謝穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)修飾策略 1.針對(duì)一相代

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