中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥 Drugs used for Central Nervous System Degenerative Disorders 概述概述 指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性 變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。 帕金森?。ㄅ两鹕。≒arkinsons disease, PD） 阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ。ˋlzheimers disease, AD） 亨廷頓病亨廷頓病(Huntington disease，HD) 肌萎縮側(cè)索硬化癥（肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral scler

2、osis，ALS） 概述概述 p發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制：尚不清楚。尚不清楚。 假說：假說： 興奮毒性興奮毒性 (excitotoxicity) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 (apotosis) 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 (oxidative stress) 某些原因某些原因 興奮性遞質(zhì)谷氨酸釋放興奮性遞質(zhì)谷氨酸釋放 （+ +） 電壓依賴性鈣通道，電壓依賴性鈣通道，CaCa2+ 2+大量內(nèi)流 大量內(nèi)流 鈣超負(fù)荷鈣超負(fù)荷 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 u神經(jīng)興奮毒性假說神經(jīng)興奮毒性假說 生長因子缺乏生長因子缺乏 基因轉(zhuǎn)錄改變基因轉(zhuǎn)錄改變 “細(xì)胞凋亡蛋白細(xì)胞凋亡蛋白”被激活被激活 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 u神經(jīng)細(xì)胞凋亡假說神經(jīng)細(xì)胞凋亡假說

3、 u氧化應(yīng)激學(xué)說氧化應(yīng)激學(xué)說 細(xì)胞線粒體氧化磷酸化細(xì)胞線粒體氧化磷酸化 氧自由基過多氧自由基過多 攻擊某些關(guān)鍵酶、生物膜類脂和攻擊某些關(guān)鍵酶、生物膜類脂和DNADNA 細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡 概述概述 p發(fā)病率逐年上升。發(fā)病率逐年上升。 p嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量。嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量。 p治療效果還難以令人滿意。治療效果還難以令人滿意。 除帕金森病患者通過合理用藥可延長其壽命除帕金森病患者通過合理用藥可延長其壽命 改善其生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果不佳。改善其生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果不佳。 第一節(jié)第一節(jié) 抗帕金森病藥抗帕金森病藥 概述概述 帕金森病帕金森病 (Parkinsons

4、disease，PD) v定義：定義：又稱震顫麻痹，是一種主要表現(xiàn)為進(jìn)又稱震顫麻痹，是一種主要表現(xiàn)為進(jìn) 行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系行性錐體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)退行性疾病。統(tǒng)退行性疾病。 由英國人由英國人J JParkinsonParkinson首先描述，故名。首先描述，故名。 概述概述 v典型癥狀：典型癥狀： 靜止性震顫：靜止性震顫：“搓丸樣搓丸樣”動作。動作。 肌肉強(qiáng)直：屈肌與伸肌張力同時增高。肌肉強(qiáng)直：屈肌與伸肌張力同時增高。 運動遲緩和姿勢步態(tài)異常：運動遲緩和姿勢步態(tài)異常：“小寫癥小寫癥”、 “面具臉面具臉”、“慌張步態(tài)慌張步態(tài)” 記憶障礙和癡呆癥狀。記憶障礙和癡呆癥狀。

5、v晚期全身僵硬，臥床不起。晚期全身僵硬，臥床不起。 PDPD本身并不危及生命，往往死于肺炎等并發(fā)癥本身并不危及生命，往往死于肺炎等并發(fā)癥 概述概述 v分類分類 帕金森病：原發(fā)性，病因不清楚。帕金森病：原發(fā)性，病因不清楚。 帕金森綜合征：繼發(fā)性，病因明確。帕金森綜合征：繼發(fā)性，病因明確。 （動脈硬化性、腦炎后遺癥、化學(xué)藥物中毒性）（動脈硬化性、腦炎后遺癥、化學(xué)藥物中毒性） v發(fā)病率：發(fā)病率：較高較高 6565歲以上人群患病率為歲以上人群患病率為1 1 。 4 4月月1111日日 世界帕金森日世界帕金森日 概述概述：帕金森病帕金森病（PDPD） v發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制： 多巴胺缺失學(xué)說多巴胺缺失學(xué)說

6、骨骼肌骨骼肌 錐體外系功能及藥物作用原理錐體外系功能及藥物作用原理 黑質(zhì)黑質(zhì) 紋狀體紋狀體 （尾核、殼核）（尾核、殼核） DA-R DA DA能能N N元元 （抑制性（抑制性N N元）元） 抑制作用抑制作用 肌張力肌張力 M-R 膽堿能膽堿能N N元元 （興奮性（興奮性N N元）元） 興奮作用興奮作用 肌張力肌張力 脊髓前角運動神經(jīng)元脊髓前角運動神經(jīng)元 ACh DA 維持肌張力協(xié)維持肌張力協(xié) 調(diào)調(diào) 相互調(diào)節(jié)動態(tài)平衡 維持機(jī)體錐體外系正常運動功能 p治療：治療： 藥物治療藥物治療 手術(shù)治療手術(shù)治療 轉(zhuǎn)基因療法轉(zhuǎn)基因療法 概述：帕金森?。ǜ攀觯号两鹕。≒D） 概述概述 藥物治療思路：藥物治療思路

7、： 增強(qiáng)中樞增強(qiáng)中樞DADA神經(jīng)功能神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體阻斷中樞膽堿受體 藥物分類：藥物分類： 擬多巴胺藥擬多巴胺藥 中樞抗膽堿藥中樞抗膽堿藥 一、擬多巴胺藥一、擬多巴胺藥 v多巴胺的前體藥多巴胺的前體藥 ：左旋多巴左旋多巴 v左旋多巴的增效藥：左旋多巴的增效藥： 卡比多巴卡比多巴 v選擇性單胺氧化酶抑制劑：司立吉林選擇性單胺氧化酶抑制劑：司立吉林 v多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥：多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥： 金剛烷胺金剛烷胺 v中樞多巴胺受體激動藥：溴隱亭中樞多巴胺受體激動藥：溴隱亭 1.1.左旋多巴及其增強(qiáng)藥左旋多巴及其增強(qiáng)藥 u左旋多巴（levodopa, L-dopa） 左旋酪氨酸左旋酪氨

8、酸 羥化酶羥化酶 脫羧酶脫羧酶 多巴胺多巴胺 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺 BBB 1.1.左旋多巴及其增強(qiáng)藥左旋多巴及其增強(qiáng)藥 u左旋多巴（levodopa, L-dopa） 脫羧酶脫羧酶 多巴胺多巴胺左旋多巴左旋多巴 左旋多巴左旋多巴（L-dopa） 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺 BBB 補充多巴胺的不足補充多巴胺的不足 脫羧酶脫羧酶 多巴胺多巴胺 外周外周脫羧形成的脫羧形成的多巴胺多巴胺產(chǎn)生什么作用？產(chǎn)生什么作用？ 紋狀體紋狀體 首過消除明顯首過消除明顯 脫羧酶脫羧酶 左旋多巴臨床應(yīng)用左旋多巴臨床應(yīng)用 治療各類型治療各類型PD病人病人 , PD藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn) 改善運

9、動障礙和肌肉強(qiáng)直，然后改善震顫改善運動障礙和肌肉強(qiáng)直，然后改善震顫 改善步態(tài)不協(xié)調(diào)、面部無表情和流涎改善步態(tài)不協(xié)調(diào)、面部無表情和流涎 提高思維能力和情緒反應(yīng)提高思維能力和情緒反應(yīng) 對癡呆癥狀不易改善對癡呆癥狀不易改善 起效慢起效慢 對輕癥及年輕患者療效較好對輕癥及年輕患者療效較好 吩噻嗪類藥物所致錐體外系癥狀無效吩噻嗪類藥物所致錐體外系癥狀無效 治療效果有較大的個體差異治療效果有較大的個體差異 左旋多巴不良反應(yīng)左旋多巴不良反應(yīng) 不良反應(yīng)不良反應(yīng) v早期反應(yīng)：早期反應(yīng)： 外周不良反應(yīng)外周不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐。胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐。 心血管反應(yīng)：直立性低血壓、心率失常。心

10、血管反應(yīng)：直立性低血壓、心率失常。 v長期反應(yīng)：長期反應(yīng)： 中樞不良反應(yīng)中樞不良反應(yīng) 異常不隨意運動：面舌抽搐、怪相、搖頭等。異常不隨意運動：面舌抽搐、怪相、搖頭等。 開開關(guān)現(xiàn)象：關(guān)現(xiàn)象： 精神癥狀：幻覺、妄想、躁狂等。用氯氮平治療精神癥狀：幻覺、妄想、躁狂等。用氯氮平治療 左旋多巴左旋多巴 藥物相互作用藥物相互作用 vVitB6是外周脫羧酶的輔酶，可使外周是外周脫羧酶的輔酶，可使外周DA生產(chǎn)生產(chǎn) 增多，副作用加重。增多，副作用加重。 v抗精神病藥可以阻斷抗精神病藥可以阻斷DA受體，出現(xiàn)藥源性受體，出現(xiàn)藥源性PD， 對抗對抗L-DOPA的療效。的療效。 v利血平可耗竭中樞利血平可耗竭中樞DA，

11、出現(xiàn)藥源性，出現(xiàn)藥源性PD，對抗，對抗 L-DOPA的療效。的療效。 卡比多巴卡比多巴 Carbidopa 抑制左旋芳香氨基酸脫羧酶作用抑制左旋芳香氨基酸脫羧酶作用 不能通過血腦屏障而進(jìn)入腦不能通過血腦屏障而進(jìn)入腦 L-dopa增效藥增效藥,單用無效單用無效 卡比多巴卡比多巴+左旋多巴：左旋多巴： 增強(qiáng)療效增強(qiáng)療效 減輕左旋多巴的外周副作用減輕左旋多巴的外周副作用 減少了左旋多巴的最適劑量減少了左旋多巴的最適劑量 能使左旋多巴更快地達(dá)到有效劑量能使左旋多巴更快地達(dá)到有效劑量 司立吉林司立吉林 Selegiline 選擇性極高的MAO-B抑制劑 抑制紋狀體中多巴胺的降解 抗氧化劑，保護(hù)黑質(zhì)多巴胺

12、神經(jīng)元 增加左旋多巴的作用 金剛烷胺金剛烷胺 p促多巴胺釋放藥促多巴胺釋放藥 促進(jìn)促進(jìn)DA神經(jīng)末梢釋放多巴胺神經(jīng)末梢釋放多巴胺 較少神經(jīng)元對較少神經(jīng)元對DA的重攝取的重攝取 增強(qiáng)左旋多巴作用增強(qiáng)左旋多巴作用 溴隱亭溴隱亭 、培高利特、培高利特 p多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑 激動多巴胺受體，亞型選擇性較低激動多巴胺受體，亞型選擇性較低 用于不能耐受左旋多巴的患者用于不能耐受左旋多巴的患者 對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森 綜合征有效綜合征有效 COMT抑制劑抑制劑 托卡朋、恩卡朋 左旋多巴左旋多巴 多巴脫羧酶多巴脫羧酶 COMT 多巴胺多巴胺 3-氧甲基多巴

13、氧甲基多巴 卡比多巴卡比多巴 托卡朋 中樞抗膽堿藥中樞抗膽堿藥 苯海索苯海索 （benzhexol） 機(jī)制機(jī)制：阻斷中樞膽堿受體阻斷中樞膽堿受體 特點特點： 對輕癥患者療效好；對輕癥患者療效好； 對震顫療效好，對僵直、運動遲緩療效差；對震顫療效好，對僵直、運動遲緩療效差； 對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征有對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征有 效。效。 療效療效：不不及左旋多巴，合用可增強(qiáng)療效。及左旋多巴，合用可增強(qiáng)療效。 第二節(jié)第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥治療阿爾茨海默病藥 概述概述 阿爾茨海默氏病阿爾茨海默氏病 (Alzheimers disease, AD) v定義：定義：ADA

14、D是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力 損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 v主要病理特征：主要病理特征： 大腦萎縮大腦萎縮 腦組織內(nèi)老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)腦組織內(nèi)老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié) 神經(jīng)元丟失（神經(jīng)元丟失（AChACh） 概述概述 v表現(xiàn)：表現(xiàn)： 隱襲起病隱襲起病 早期：記憶障礙、認(rèn)知障礙。早期：記憶障礙、認(rèn)知障礙。 晚期：人格障礙、精神癥狀。晚期：人格障礙、精神癥狀。 v發(fā)病機(jī)制：普遍認(rèn)為中樞膽堿能不足。發(fā)病機(jī)制：普遍認(rèn)為中樞膽堿能不足。 v治療方法：增強(qiáng)中樞膽堿能神經(jīng)功能；治療方法：增強(qiáng)中樞膽堿能神經(jīng)功能； 其他；其他； 概述

15、概述 治療藥物：治療藥物： u膽堿酯酶抑制藥：膽堿酯酶抑制藥： 他克林、他克林、 石杉堿甲、石杉堿甲、 加蘭他敏加蘭他敏 艾斯能、加蘭他敏、多奈哌齊艾斯能、加蘭他敏、多奈哌齊 uM受體激動藥：受體激動藥：占諾美林、米拉美林占諾美林、米拉美林 uNMDA受體拮抗劑：美金剛受體拮抗劑：美金剛 u其他：其他：神經(jīng)因子增強(qiáng)藥、代謝激活藥神經(jīng)因子增強(qiáng)藥、代謝激活藥 他克林他克林（tacrine） 藥理作用及作用機(jī)制藥理作用及作用機(jī)制 可逆性中樞膽堿酯酶可逆性中樞膽堿酯酶(AChE)(AChE)抑制藥。抑制藥。 促進(jìn)促進(jìn)AChACh釋放。釋放。 還可激動還可激動M M型受體和型受體和N N型受體。型受體。

16、 間接通過多巴胺能、血清素能、生長抑素能神間接通過多巴胺能、血清素能、生長抑素能神 經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。 一、膽堿酯酶抑制藥一、膽堿酯酶抑制藥 他克林他克林（tacrine） 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)：肝毒性（主要不良反應(yīng)：肝毒性（25%25%） 其他：尿頻，多汗，眩暈，皮疹等。其他：尿頻，多汗，眩暈，皮疹等。 一、膽堿酯酶抑制藥一、膽堿酯酶抑制藥 加蘭他敏加蘭他敏： 對神經(jīng)元中的對神經(jīng)元中的AChEAChE有有高度選擇性高度選擇性。 療效與他克林相當(dāng)。療效與他克林相當(dāng)。 沒有肝毒性。沒有肝毒性。 可能成為可能成為ADAD治療的首選藥治療的首選藥 一、膽堿酯酶抑制藥一、膽堿酯酶抑制藥 二、二、M M受體激動藥受體激動藥 p占諾美林 xanomeline 選擇性M1受體激動劑 明顯改善患者的認(rèn)知功能和動作行為 p米拉美林 milameline M1和M2 親和力相同 三、三、NMDA受體拮抗劑受體拮抗劑 美