原料藥的質(zhì)量管理張華

1、上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心張張 華華2009年年7月月14日日2原料藥的質(zhì)量管理原料藥的質(zhì)量管理l原料藥質(zhì)量管理的基本要點(diǎn)原料藥質(zhì)量管理的基本要點(diǎn)l建立質(zhì)量管理體系的重要性建立質(zhì)量管理體系的重要性l需要注意的幾個(gè)重要問題需要注意的幾個(gè)重要問題3主要參考資料主要參考資料l ich q6a質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的測(cè)試方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)l ich q7a 原料藥原料藥gmp指南指南l 歐洲藥典歐洲藥典6.0 通則：發(fā)酵產(chǎn)品，通則：發(fā)酵產(chǎn)品，p693-694一、原料藥質(zhì)量管理的基本要

2、點(diǎn)一、原料藥質(zhì)量管理的基本要點(diǎn)5原料藥質(zhì)量管理的基本要點(diǎn)原料藥質(zhì)量管理的基本要點(diǎn)l理解原料藥質(zhì)量對(duì)于制劑質(zhì)量的理解原料藥質(zhì)量對(duì)于制劑質(zhì)量的重要性重要性l理解原料藥雜質(zhì)控制的重要性理解原料藥雜質(zhì)控制的重要性l正確理解合格原料藥的含義正確理解合格原料藥的含義6原料藥質(zhì)量對(duì)于制劑質(zhì)量的重要性原料藥質(zhì)量對(duì)于制劑質(zhì)量的重要性l原料藥質(zhì)量原料藥質(zhì)量原料藥對(duì)其預(yù)定用途的適用性，原料藥對(duì)其預(yù)定用途的適用性，包括鑒別、規(guī)格和純度等屬性包括鑒別、規(guī)格和純度等屬性7原料藥質(zhì)量對(duì)于制劑質(zhì)量的重要性原料藥質(zhì)量對(duì)于制劑質(zhì)量的重要性l原料藥質(zhì)量對(duì)制劑質(zhì)量的影響原料藥質(zhì)量對(duì)制劑質(zhì)量的影響l粒徑粒徑固體制劑或混懸劑用的一些原料

3、藥，其固體制劑或混懸劑用的一些原料藥，其粒徑大小會(huì)顯著影響溶出速率、生物利粒徑大小會(huì)顯著影響溶出速率、生物利用度和（或）穩(wěn)定性用度和（或）穩(wěn)定性l多晶型多晶型不同晶型有時(shí)會(huì)影響制劑的效果、生物不同晶型有時(shí)會(huì)影響制劑的效果、生物利用度或穩(wěn)定性利用度或穩(wěn)定性8原料藥質(zhì)量對(duì)于制劑質(zhì)量的重要性原料藥質(zhì)量對(duì)于制劑質(zhì)量的重要性lgmp檢查中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷檢查中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷l某原料藥的紅外圖譜與對(duì)照?qǐng)D譜不某原料藥的紅外圖譜與對(duì)照?qǐng)D譜不一致，企業(yè)進(jìn)行了偏差調(diào)查，認(rèn)為一致，企業(yè)進(jìn)行了偏差調(diào)查，認(rèn)為是原料藥晶型變化所致，并要求做是原料藥晶型變化所致，并要求做好穩(wěn)定性考察，好穩(wěn)定性考察， 但未根據(jù)中國(guó)藥但未根據(jù)中

4、國(guó)藥典典2005版附錄版附錄iv c 紅外分光光度紅外分光光度法的要求將法定對(duì)照品和供試品處法的要求將法定對(duì)照品和供試品處理后比對(duì)，就直接判為合格并放行理后比對(duì)，就直接判為合格并放行 9原料藥雜質(zhì)控制的重要性原料藥雜質(zhì)控制的重要性l雜質(zhì)雜質(zhì)l包括有機(jī)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑包括有機(jī)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑l雜質(zhì)對(duì)制劑安全性的影響雜質(zhì)對(duì)制劑安全性的影響l注射劑及治療慢性病藥物對(duì)原料藥雜質(zhì)的注射劑及治療慢性病藥物對(duì)原料藥雜質(zhì)的控制更為嚴(yán)格控制更為嚴(yán)格l生化原料藥中的雜質(zhì)生化原料藥中的雜質(zhì)10示例：克林霉素磷酸酯示例：克林霉素磷酸酯l對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物l60即可降解、分解出有關(guān)物質(zhì)即可降解、分

5、解出有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)）（雜質(zhì)）l115 30分鐘滅菌后有關(guān)物質(zhì)最高分鐘滅菌后有關(guān)物質(zhì)最高可達(dá)可達(dá)20%l有關(guān)物質(zhì)恰恰會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)有關(guān)物質(zhì)恰恰會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)11合格原料藥的含義合格原料藥的含義l符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l適用于預(yù)定用途適用于預(yù)定用途l符合注冊(cè)要求符合注冊(cè)要求12質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一套原料藥和制劑應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一套原料藥和制劑應(yīng)當(dāng)符合被認(rèn)為按預(yù)定用途是可以當(dāng)符合被認(rèn)為按預(yù)定用途是可以接受的標(biāo)準(zhǔn)接受的標(biāo)準(zhǔn)l質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)鍵的質(zhì)量要求，它質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)鍵的質(zhì)量要求，它由生產(chǎn)商提出并評(píng)價(jià)，且作為許由生產(chǎn)商提出并評(píng)價(jià)，且作為許可的條件經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)可的條件經(jīng)監(jiān)管部門批準(zhǔn)13符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

6、的含義符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含義原料藥和（或）原料藥和（或）制劑按照所列制劑按照所列分析方法測(cè)試分析方法測(cè)試時(shí)，符合所列時(shí)，符合所列的可接受標(biāo)準(zhǔn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)14決定原料藥質(zhì)量的因素決定原料藥質(zhì)量的因素l 產(chǎn)品設(shè)計(jì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)l 產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)品研發(fā)l 中間控制中間控制l gmp控制控制l 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝驗(yàn)證l 整個(gè)研發(fā)和生產(chǎn)所應(yīng)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整個(gè)研發(fā)和生產(chǎn)所應(yīng)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)15確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量與一致性與一致性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實(shí)施實(shí)施gmpgmp（適合的廠房、經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝和測(cè)試方法、（適合的

7、廠房、經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝和測(cè)試方法、原料檢測(cè)、中控檢測(cè)、穩(wěn)定性檢測(cè)等）原料檢測(cè)、中控檢測(cè)、穩(wěn)定性檢測(cè)等）16質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品完整特性的關(guān)系質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品完整特性的關(guān)系l選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是為了確認(rèn)原料藥為了確認(rèn)原料藥與制劑質(zhì)量，而與制劑質(zhì)量，而不是確定其完整不是確定其完整特性特性l質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注對(duì)確保原料藥注對(duì)確保原料藥與制劑安全性和與制劑安全性和有效性有用的已有效性有用的已知特性知特性產(chǎn)品完整特性產(chǎn)品完整特性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)二、建立質(zhì)量管理體系的重要性二、建立質(zhì)量管理體系的重要性18國(guó)內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)狀l不少企業(yè)廠房設(shè)施、不少企業(yè)廠房設(shè)施、設(shè)備

8、已更新，但質(zhì)設(shè)備已更新，但質(zhì)量管理體系不健全量管理體系不健全l質(zhì)量管理體系的缺質(zhì)量管理體系的缺陷成為原料藥出口陷成為原料藥出口的障礙的障礙19質(zhì)量管理體系包括質(zhì)量管理體系包括l組織機(jī)構(gòu)組織機(jī)構(gòu)l各種操作規(guī)程各種操作規(guī)程l生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝l資源資源l確保原料藥符合預(yù)定質(zhì)量與純度確保原料藥符合預(yù)定質(zhì)量與純度要求的一系列活動(dòng)要求的一系列活動(dòng)20質(zhì)量管理體系應(yīng)文件化、全員參與質(zhì)量管理體系應(yīng)文件化、全員參與l每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)以文件的形式每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)以文件的形式建立有效的質(zhì)量管理體系并予以建立有效的質(zhì)量管理體系并予以實(shí)施實(shí)施l質(zhì)量管理體系要求全體管理人員質(zhì)量管理體系要求全體管理人員和操作人員積極參與和

9、操作人員積極參與21質(zhì)量部門質(zhì)量部門l質(zhì)量部門質(zhì)量部門l獨(dú)立于生產(chǎn)部門獨(dú)立于生產(chǎn)部門l同時(shí)履行同時(shí)履行qa和和qc職責(zé)職責(zé)l形式根據(jù)組織機(jī)構(gòu)的規(guī)模的確定形式根據(jù)組織機(jī)構(gòu)的規(guī)模的確定22質(zhì)量部門的職責(zé)質(zhì)量部門的職責(zé)l參與所有與質(zhì)量有關(guān)的工作參與所有與質(zhì)量有關(guān)的工作l審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的文件審核和批準(zhǔn)所有與質(zhì)量有關(guān)的文件不得委派給他人不得委派給他人23質(zhì)量部門的職責(zé)質(zhì)量部門的職責(zé)l所有原料藥的放行和否決，外銷中間所有原料藥的放行和否決，外銷中間體的放行和否決體的放行和否決l建立原材料、中間體、包裝材料和標(biāo)建立原材料、中間體、包裝材料和標(biāo)簽的放行或否決系統(tǒng)簽的放行或否決系統(tǒng)l在決定原料藥放行前

10、，審核已完成的在決定原料藥放行前，審核已完成的批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室控制記錄中的關(guān)批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室控制記錄中的關(guān)鍵步驟鍵步驟l對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行回顧分析對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行回顧分析24質(zhì)量部門的職責(zé)質(zhì)量部門的職責(zé)l批準(zhǔn)：批準(zhǔn)：l所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程所有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程l所有與原料藥或中間體質(zhì)量相關(guān)的各種所有與原料藥或中間體質(zhì)量相關(guān)的各種規(guī)程規(guī)程l中間體和原料藥的委托生產(chǎn)單位中間體和原料藥的委托生產(chǎn)單位l對(duì)中間體或原料藥質(zhì)量可能造成影響的對(duì)中間體或原料藥質(zhì)量可能造成影響的各種變更各種變更l驗(yàn)證方案和報(bào)告驗(yàn)證方案和報(bào)告25質(zhì)量部門的職責(zé)質(zhì)量部門的職責(zé)l確保：確保：l各種重大偏差已進(jìn)行調(diào)查并以解決各種重

11、大偏差已進(jìn)行調(diào)查并以解決l進(jìn)行自檢進(jìn)行自檢l建立有效的體系用于關(guān)鍵設(shè)備的維護(hù)、建立有效的體系用于關(guān)鍵設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)和校準(zhǔn)保養(yǎng)和校準(zhǔn)l物料都經(jīng)過適當(dāng)?shù)臋z測(cè)并有測(cè)試報(bào)告物料都經(jīng)過適當(dāng)?shù)臋z測(cè)并有測(cè)試報(bào)告l有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗(yàn)期或有效期及儲(chǔ)存條件驗(yàn)期或有效期及儲(chǔ)存條件 三、需要注意的幾個(gè)重要問題三、需要注意的幾個(gè)重要問題27需要注意的幾個(gè)重要問題需要注意的幾個(gè)重要問題l工藝變更的管理工藝變更的管理l中間體和原料藥的放行中間體和原料藥的放行l(wèi)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)l對(duì)主要物料生產(chǎn)商的審計(jì)對(duì)主要物料生產(chǎn)商的審計(jì)l產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量

12、回顧分析28工藝變更的管理工藝變更的管理l應(yīng)對(duì)工藝進(jìn)行充分研究應(yīng)對(duì)工藝進(jìn)行充分研究l應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證l應(yīng)注意因變更帶來的產(chǎn)品變化應(yīng)注意因變更帶來的產(chǎn)品變化l雜質(zhì)雜質(zhì)l產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性l必要時(shí)應(yīng)向藥監(jiān)部門申請(qǐng)批準(zhǔn)必要時(shí)應(yīng)向藥監(jiān)部門申請(qǐng)批準(zhǔn)l應(yīng)事先與客戶溝通應(yīng)事先與客戶溝通29工藝變更的管理示例工藝變更的管理示例l某企業(yè)改變某物料的某企業(yè)改變某物料的生產(chǎn)工藝，未事先通生產(chǎn)工藝，未事先通知客戶（制劑生產(chǎn)知客戶（制劑生產(chǎn)商），造成客戶生產(chǎn)商），造成客戶生產(chǎn)不出合格的產(chǎn)品，經(jīng)不出合格的產(chǎn)品，經(jīng)濟(jì)損失超過二千萬元濟(jì)損失超過二千萬元30發(fā)酵用菌種的管理發(fā)酵用菌種的管理l菌種的譜系圖應(yīng)

13、清晰、菌種的譜系圖應(yīng)清晰、可追溯可追溯l菌種庫(kù)應(yīng)足夠大，以確菌種庫(kù)應(yīng)足夠大，以確保菌種的穩(wěn)定性保菌種的穩(wěn)定性l應(yīng)對(duì)菌種定期進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)對(duì)菌種定期進(jìn)行檢測(cè)，以確定其適用性以確定其適用性l應(yīng)重視菌種變更應(yīng)重視菌種變更31發(fā)酵用菌種的管理發(fā)酵用菌種的管理lgmp檢查中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷檢查中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷la原料藥目前的發(fā)酵用菌種為原料藥目前的發(fā)酵用菌種為xxx，而原先產(chǎn)品申報(bào)時(shí)的菌種，而原先產(chǎn)品申報(bào)時(shí)的菌種為為yyy，無相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)數(shù)，無相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)據(jù)l企業(yè)對(duì)生產(chǎn)菌種分離篩選后未按企業(yè)對(duì)生產(chǎn)菌種分離篩選后未按規(guī)定進(jìn)行菌種鑒定規(guī)定進(jìn)行菌種鑒定32歐洲藥典對(duì)發(fā)酵用菌種變更的要求歐洲藥典對(duì)發(fā)酵用

14、菌種變更的要求l如果生產(chǎn)用菌種發(fā)生可導(dǎo)致雜質(zhì)重大變化如果生產(chǎn)用菌種發(fā)生可導(dǎo)致雜質(zhì)重大變化的重大變更，與此變更相關(guān)生產(chǎn)工藝的關(guān)的重大變更，與此變更相關(guān)生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵步驟，尤其是純化、分離步驟應(yīng)重新驗(yàn)鍵步驟，尤其是純化、分離步驟應(yīng)重新驗(yàn)證。證。l重新驗(yàn)證包括：證明因變更而在產(chǎn)品中新重新驗(yàn)證包括：證明因變更而在產(chǎn)品中新出現(xiàn)的雜質(zhì)，能通過檢測(cè)得到恰當(dāng)控制，出現(xiàn)的雜質(zhì)，能通過檢測(cè)得到恰當(dāng)控制，如需要，應(yīng)進(jìn)行額外的或備選的檢測(cè)并符如需要，應(yīng)進(jìn)行額外的或備選的檢測(cè)并符合適當(dāng)?shù)南薅?。如果工藝或菌種的變更可合適當(dāng)?shù)南薅?。如果工藝或菌種的變更可導(dǎo)致某一已有雜質(zhì)增加，應(yīng)申明這種增加導(dǎo)致某一已有雜質(zhì)增加，應(yīng)申明這種增

15、加是可以接受的。是可以接受的。33歐洲藥典對(duì)發(fā)酵用菌種變更的要求歐洲藥典對(duì)發(fā)酵用菌種變更的要求l如果菌種的主代種子需要如果菌種的主代種子需要更換，生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵步更換，生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵步驟必須重新驗(yàn)證，驗(yàn)證需驟必須重新驗(yàn)證，驗(yàn)證需擴(kuò)展到證明在產(chǎn)品的質(zhì)量擴(kuò)展到證明在產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性方面沒有出現(xiàn)不和安全性方面沒有出現(xiàn)不利的變化。如果改良后的利的變化。如果改良后的菌種或新的菌種用于生產(chǎn)，菌種或新的菌種用于生產(chǎn)，必須特別注意產(chǎn)品雜質(zhì)可必須特別注意產(chǎn)品雜質(zhì)可能出現(xiàn)的變化。能出現(xiàn)的變化。34中間體和原料藥的放行中間體和原料藥的放行l(wèi)生產(chǎn)部門審核所有的批生產(chǎn)記錄，生產(chǎn)部門審核所有的批生產(chǎn)記錄，確保記錄完成并

16、已簽名確保記錄完成并已簽名l質(zhì)量部門審核批生產(chǎn)記錄的關(guān)鍵質(zhì)量部門審核批生產(chǎn)記錄的關(guān)鍵步驟和實(shí)驗(yàn)室控制記錄步驟和實(shí)驗(yàn)室控制記錄l重新包裝貼簽的中間體或原料藥重新包裝貼簽的中間體或原料藥應(yīng)重新審核放行應(yīng)重新審核放行35中間體和原料藥的放行中間體和原料藥的放行l(wèi)gmp檢查中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷檢查中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷l現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，無法出示鈉鹽鑒別現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，無法出示鈉鹽鑒別用鉑絲，無鑒別檢驗(yàn)用試液的配用鉑絲，無鑒別檢驗(yàn)用試液的配制記錄，但產(chǎn)品批檢驗(yàn)記錄中均制記錄，但產(chǎn)品批檢驗(yàn)記錄中均有鑒別項(xiàng)記錄有鑒別項(xiàng)記錄 l3批批a原料藥成品檢驗(yàn)出現(xiàn)有關(guān)物原料藥成品檢驗(yàn)出現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)不合格后，未按偏差處理文件質(zhì)不合格后，未按

17、偏差處理文件規(guī)定執(zhí)行規(guī)定執(zhí)行36物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)l質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少應(yīng)有鑒別項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少應(yīng)有鑒別項(xiàng)目l回收的溶劑應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)回收的溶劑應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l應(yīng)注意對(duì)物料中雜質(zhì)的控制，尤應(yīng)注意對(duì)物料中雜質(zhì)的控制，尤其是關(guān)鍵步驟和精制步驟使用的其是關(guān)鍵步驟和精制步驟使用的物料物料37物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)lgmp檢查中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷檢查中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)缺陷lxx物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無鑒別項(xiàng)目物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無鑒別項(xiàng)目l無回收乙醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無回收乙醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l未規(guī)定回收溶劑如何使用未規(guī)定回收溶劑如何使用38物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)示例物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)示例l某企業(yè)生產(chǎn)紅豆杉某企業(yè)

18、生產(chǎn)紅豆杉提取物，用于紅豆提取物，用于紅豆杉膠囊的生產(chǎn)，提杉膠囊的生產(chǎn)，提取用溶劑由乙醚改取用溶劑由乙醚改為石油醚，造成病為石油醚，造成病人腎衰、溶血性貧人腎衰、溶血性貧血。血。39對(duì)主要物料生產(chǎn)商的審計(jì)對(duì)主要物料生產(chǎn)商的審計(jì)l主要物料包括主要物料包括l反應(yīng)起始物反應(yīng)起始物l精制用溶劑精制用溶劑l對(duì)原料藥質(zhì)量有重大影響的關(guān)鍵物料對(duì)原料藥質(zhì)量有重大影響的關(guān)鍵物料l應(yīng)對(duì)主要物料的生產(chǎn)商進(jìn)行審計(jì)應(yīng)對(duì)主要物料的生產(chǎn)商進(jìn)行審計(jì)l物料的生產(chǎn)工藝，如反應(yīng)起始物的合成路物料的生產(chǎn)工藝，如反應(yīng)起始物的合成路線線l溶劑中可能有的雜質(zhì)溶劑中可能有的雜質(zhì)40產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析l對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量定期進(jìn)行評(píng)價(jià)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量定期進(jìn)行評(píng)價(jià)l通常每年一次通常每年一次41產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析l主要內(nèi)容主要內(nèi)容l關(guān)鍵工藝控制和原料藥關(guān)鍵測(cè)試結(jié)關(guān)鍵工藝控制和原料藥關(guān)鍵測(cè)試結(jié)果的匯總及分析果的匯總及分析l所有檢驗(yàn)結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)所有檢驗(yàn)結(jié)果不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品批次的匯總及分析品批次的匯總及分析l所有關(guān)鍵偏差不符合項(xiàng)及其調(diào)查所有關(guān)鍵偏差不符合項(xiàng)及其調(diào)查的匯總及分析的匯總及分析42產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析l主要內(nèi)容主要內(nèi)容l任何工藝或分析方法變更情況的匯任何工藝或分析方法變更情況的匯總及分析總及分析