智能高分子藥物釋放體系

1、第五章第五章 l 簡介簡介 l 藥物釋放載體藥物釋放載體 l 高分子藥物載體高分子藥物載體 l 藥物釋放機制藥物釋放機制 l 納米藥物與制劑納米藥物與制劑 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 5 5.1 .1 簡介簡介 優(yōu)點：優(yōu)點：藥物在血液中保持對疾病治療所需的最藥物在血液中保持對疾病治療所需的最 低濃度，保持血藥濃度恒定，避免了偏高時藥物低濃度，保持血藥濃度恒定，避免了偏高時藥物 中毒、偏低時治療無效的問題。中毒、偏低時治療無效的問題。 控制釋放：控制釋放：藥物以恒定速度、在一定時間內(nèi)從藥物以恒定速度、在一定時間內(nèi)從 材料中釋放的過程。材料中釋放的過程。 7 藥物藥物控制釋放功能，使血藥濃度維持在所需范圍內(nèi)

2、控制釋放功能，使血藥濃度維持在所需范圍內(nèi) 藥物靶向釋放功能，使藥物只輸送到治療目標部位藥物靶向釋放功能，使藥物只輸送到治療目標部位 用藥量少用藥量少 毒副作用小毒副作用小 服用方便，易于被患者接受服用方便，易于被患者接受 在通常環(huán)境下具有一定化學和物理穩(wěn)定性在通常環(huán)境下具有一定化學和物理穩(wěn)定性 理想藥物釋放體系具備以下功能：理想藥物釋放體系具備以下功能： 20世紀世紀50年代前年代前傳統(tǒng)型藥物制劑傳統(tǒng)型藥物制劑 70年代起年代起控釋型藥物制劑（控釋型藥物制劑（CRP） 50年代起年代起緩釋型藥物制劑（緩釋型藥物制劑（DSRP） 80年代起年代起靶向型藥物制劑靶向型藥物制劑（TDDS）及智能型藥

3、）及智能型藥 物制劑（物制劑（IDDS或或SDDS） 藥物釋放體系發(fā)展概況：藥物釋放體系發(fā)展概況： 5 5.2 .2 藥物釋放載體藥物釋放載體 藥物釋放體系分類藥物釋放體系分類 分類分類目的目的舉例舉例 按釋藥時間按釋藥時間緩釋緩釋 延長半衰期延長半衰期 特定時間釋放特定時間釋放 微包囊化微包囊化 與載體分子相結(jié)合與載體分子相結(jié)合 外部刺激外部刺激 按釋藥部位按釋藥部位在局部滯留釋放在局部滯留釋放 到指定目標釋放到指定目標釋放 在特定部位釋放在特定部位釋放 局部投入局部投入 免疫共軛、免疫活化免疫共軛、免疫活化 外部刺激外部刺激 按綜合性能按綜合性能用藥簡便化用藥簡便化經(jīng)皮吸收制劑經(jīng)皮吸收制劑

4、 藥物釋放藥物釋放載體分類載體分類 天然天然 合成合成 有機材料有機材料 無機材料無機材料 高分子材料高分子材料 有機材料有機材料 無機材料無機材料 高分子材料高分子材料 復合材料復合材料 生物降解性和非生物降解性材料生物降解性和非生物降解性材料 藥物釋放載體是藥物釋放藥物釋放載體是藥物釋放體系重要體系重要組成部分，是影響組成部分，是影響藥效的主要藥效的主要因因 素，目前素，目前藥物載體大多是藥物載體大多是生物降解性高分子或高分子生物降解性高分子或高分子復合材料。復合材料。 藥物釋放載體藥物釋放載體 具有生物相容性和生物降解性具有生物相容性和生物降解性 降解產(chǎn)物必須無毒和不發(fā)生炎降解產(chǎn)物必須無

5、毒和不發(fā)生炎 癥反應癥反應 高分子的降解必須發(fā)生在一個高分子的降解必須發(fā)生在一個 合理的期間合理的期間 具有可加工性、可消毒性、良具有可加工性、可消毒性、良 好的力學性能好的力學性能 必須具備必須具備 以下條件：以下條件： 5.3 5.3 高分子藥物載體高分子藥物載體 天然高分子天然高分子 明膠明膠、膠原、環(huán)糊精、纖維素、膠原、環(huán)糊精、纖維素、殼、殼聚糖等聚糖等 改性改性天然高分子天然高分子 甲醛甲醛交聯(lián)明膠進行交聯(lián)明膠進行化學化學和酶改性和酶改性 合成合成高分子高分子 聚聚硅氧烷橡膠、聚酯、聚酸酐、硅氧烷橡膠、聚酯、聚酸酐、 聚氨酯聚氨酯、 聚苯乙烯等聚苯乙烯等 生物降解性生物降解性高分子高

6、分子 聚酯聚酯、聚酸酐、聚酰胺等、聚酸酐、聚酰胺等 高分子載體高分子載體 高分子高分子載體分類載體分類 常用的藥物載體高分子材料 合成高分子材料正逐漸取代天然高分子材料合成高分子材料正逐漸取代天然高分子材料 天然及合成高分子材料對比天然及合成高分子材料對比 l 天然高分子天然高分子材料材料 優(yōu)點：優(yōu)點：生物相容性好，無毒副作用生物相容性好，無毒副作用 缺點：缺點：力學性能較差，藥物釋放速度不可調(diào)控力學性能較差，藥物釋放速度不可調(diào)控 l 合成合成高分子材料高分子材料 優(yōu)點：優(yōu)點：力學性能更好、更全面，藥物釋放速度可通過調(diào)節(jié)高力學性能更好、更全面，藥物釋放速度可通過調(diào)節(jié)高 分子載體材料的降解速度來

7、控制，易于對載體進行修飾分子載體材料的降解速度來控制，易于對載體進行修飾 缺點：缺點：需要選擇生物相容性好且毒副作用小的載體，這類載需要選擇生物相容性好且毒副作用小的載體，這類載 體材料的選擇范圍較窄體材料的選擇范圍較窄 智能型智能型藥物載體藥物載體 殼聚糖殼聚糖: : 含有含有-NH-NH2 2基團，經(jīng)過戊二醛或三聚磷酸鹽交聯(lián)后形成水基團，經(jīng)過戊二醛或三聚磷酸鹽交聯(lián)后形成水 凝膠。凝膠。 PHPH7 7 高分子鏈間（高分子鏈間（-NH-NH2 2）有氫鍵生成并有疏水鏈）有氫鍵生成并有疏水鏈 相互作用力凝聚收縮，藥物包埋其中不釋放。相互作用力凝聚收縮，藥物包埋其中不釋放。 PHPH7 7 高分

8、子鏈上帶正電荷（高分子鏈上帶正電荷（ - NH- NH3 3 ）高分子鏈互）高分子鏈互 相排斥而溶脹于水中成凝膠狀，藥物通過擴散釋放出。相排斥而溶脹于水中成凝膠狀，藥物通過擴散釋放出。 （1 1）對）對PHPH敏感的水凝膠藥物載體敏感的水凝膠藥物載體 + + 高分子鏈上含有高分子鏈上含有-COOH-COOH PHPH7 7時，以時，以 -COO-COO 存在，高分子鏈間相存在，高分子鏈間相 互排斥，以溶解或凝膠狀存在，藥物經(jīng)擴散互排斥，以溶解或凝膠狀存在，藥物經(jīng)擴散 釋放出。釋放出。 PHPH7 7時，以時，以 -COOH-COOH 存在，高分子鏈疏水相存在，高分子鏈疏水相 互作用及鏈內(nèi)氫鍵生

9、成而凝聚收縮，藥物包互作用及鏈內(nèi)氫鍵生成而凝聚收縮，藥物包 括其中不釋放。括其中不釋放。 聚聚-甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸類：乙基丙烯酸類： LCSTLCST：Lower Critical Solution Temperature (Lower Critical Solution Temperature (線型線型) ) Lower Critical Swollen Temperature (Lower Critical Swollen Temperature (交聯(lián)型交聯(lián)型) ) （2 2）對溫度敏感的水凝膠藥物載體）對溫度敏感的水凝膠藥物載體 交聯(lián)型交聯(lián)型 線型線型 例如例如

10、：聚：聚N-N-取代基丙烯酰胺類取代基丙烯酰胺類 CH2CH CO N RR PolymersAbbrev.RRLCST() Poly(acrylamide)PAAHHSoluble Poly(N,N- dimethylacrylamide) PDMAMeMeSoluble Poly(N- ethylacrylamide) PEAHEt82 Poly(N-isopropylamide)PIPAHiPr32 Poly(N,N- diethylacrylamide) PDEAEtEt3234 Poly(N-tert- butylacrylamide) PTBAHtBuInsoluble R R=

11、H, CH3 CH2CH3 CH CH3 CH3 etc. or , 聚聚N-N-取代基丙烯酰胺取代基丙烯酰胺LCSTLCST值值 R R . Langer. Langer等制備等制備微小微小磁球磁球+ +藥藥 物物+ +乙烯乙烯- -醋酸乙稀酯共聚物醋酸乙稀酯共聚物 將將胰島素胰島素等藥物包埋其中，磁等藥物包埋其中，磁 場場變化變化聚合物聚合物內(nèi)部空隙變化內(nèi)部空隙變化 提高提高藥物釋放速率藥物釋放速率 飯前飯前添加添加磁場磁場提高提高胰島素釋胰島素釋 放放量量控制控制飯后血糖含量飯后血糖含量 (3) (3) 磁性控制藥物釋放載體磁性控制藥物釋放載體 磁性磁性聚合物聚合物X-X-射線照片射線照

12、片 （4 4）微波及光敏控制釋放載體）微波及光敏控制釋放載體 例例如如： Zhang HaiqianZhang Haiqian等利用固相肽合成方法，將苯基偶氮等利用固相肽合成方法，將苯基偶氮 苯基苯丙氨酸與苯基苯丙氨酸與RGDRGD肽連接，得到光敏功能肽連接，得到光敏功能RGDRGD肽。肽。 非天然氨基酸非天然氨基酸C C端端-RGD-RGD肽肽強結(jié)合力強結(jié)合力HelaHela細胞表面整合細胞表面整合 素素 RGDRGD側(cè)鏈光敏基團光致異構(gòu)化影響側(cè)鏈光敏基團光致異構(gòu)化影響RGDRGD肽與整合素的肽與整合素的 結(jié)合結(jié)合 5.4 5.4 藥物控制釋放機制藥物控制釋放機制 1 1）擴散控釋機制）擴散

13、控釋機制 2 2）滲透泵控釋機制）滲透泵控釋機制 3 3）溶出控釋機制）溶出控釋機制 4 4）生物粘附控釋機制）生物粘附控釋機制 5 5）化學反應控制機制）化學反應控制機制 6 6）膨脹控釋機制）膨脹控釋機制 7 7）降解控釋機制）降解控釋機制 1 1）擴散控釋機制）擴散控釋機制 l D Dm m= D= Do oe e(-E/RT) (-E/RT) D Dm m ：擴散系數(shù) ：擴散系數(shù) D Do o：鎖固因子：鎖固因子 E E：活化能：活化能 R R：常數(shù)：常數(shù) T T：溫度：溫度 l D Dm m與下列因素有關：與下列因素有關： 高分子鏈長、交聯(lián)度、密度、功能團大小、高分子鏈長、交聯(lián)度、密

14、度、功能團大小、 填充劑含量、小分子擴散等。填充劑含量、小分子擴散等。 膜膜控釋制劑示意圖控釋制劑示意圖 缺點：缺點：有崩解釋放危險有崩解釋放危險 藥物載體：藥物載體：聚乙烯醋酸乙烯酯（聚乙烯醋酸乙烯酯（EVAEVA） CPLAK dt dm S )/( dt dm ：藥物的滲出速度：藥物的滲出速度 2 2）滲透泵控釋機制：）滲透泵控釋機制： K K：透過速度常數(shù)：透過速度常數(shù) A A：藥物釋：藥物釋 放面積放面積 L L：藥物載體的厚度：藥物載體的厚度 P PS S：飽和溶液滲透壓：飽和溶液滲透壓 C C：常數(shù)：常數(shù) 微孔微孔控制釋藥示意圖控制釋藥示意圖 可通過加入可通過加入NaClNaCl

15、、KClKCl、葡萄糖、葡萄糖 等提高等提高滲透壓。滲透壓。 藥物載體：藥物載體： 有機硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚有機硅、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚 丙烯酸甲酯（丙烯酸甲酯（PMAAPMAA）、聚丙烯酸）、聚丙烯酸 （PAAPAA）、纖維素衍生物）、纖維素衍生物等。等。 ：藥物的溶出速度 dt dc )(CCVK dt dc SD 3 3）溶出控釋機制）溶出控釋機制 基體基體式藥物釋放制劑式藥物釋放制劑 KD：溶解速度常數(shù)；：溶解速度常數(shù)； V： 介質(zhì)體積；介質(zhì)體積； CS：飽和藥物濃度；：飽和藥物濃度； C：瞬時藥物濃度：瞬時藥物濃度 藥物不會崩解釋放且簡單藥物不會崩解釋放且簡單 但藥釋速度會隨時間

16、而減小但藥釋速度會隨時間而減小 藥物載體：藥物載體： 硅橡膠、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纖維硅橡膠、聚乙烯醋酸乙烯酯、乙基纖維 素、聚乙烯醇（素、聚乙烯醇（PVAPVA）、聚苯乙烯等）、聚苯乙烯等 優(yōu)點：優(yōu)點： 4 4）生物粘附控釋機制）生物粘附控釋機制 藥物通過粘附在腦粘膜、胃壁、腸壁、鼻粘膜、皮藥物通過粘附在腦粘膜、胃壁、腸壁、鼻粘膜、皮 膚等，粘附力隨高聚物的遇水膚等，粘附力隨高聚物的遇水( (變粘變粘) )，靜電作用和，靜電作用和 結(jié)合于細胞表面部位的變化，可達到控制釋放效果。結(jié)合于細胞表面部位的變化，可達到控制釋放效果。 經(jīng)皮釋放，皮膚的角質(zhì)層具有控制釋放功能經(jīng)皮釋放，皮膚的角質(zhì)層具有控

17、制釋放功能24h24h 48h48h只讓只讓5 51010藥物得到釋放。藥物得到釋放。 如：如： 5 5）化學反應控制機制）化學反應控制機制 高分子藥物高分子藥物示意圖示意圖 特點：特點：（1 1） 高分子基體用量少高分子基體用量少 （2 2）含藥量較高（）含藥量較高（80%80%） 羥丙基纖維素、聚乙烯醇（羥丙基纖維素、聚乙烯醇（PVAPVA）、海藻酸鈉、甲）、海藻酸鈉、甲 基纖維素、聚丙烯酸等基纖維素、聚丙烯酸等 勻速釋藥凝膠物膨脹、溶脹共聚物 溶劑化 6 6）膨脹控釋機制（類似于溶出控釋機制）膨脹控釋機制（類似于溶出控釋機制） 藥物載體：藥物載體： 7 7）降解控釋機制）降解控釋機制 與

18、高分子載體的降解機制和速度有關與高分子載體的降解機制和速度有關 藥物載體：可降解性高分子材料藥物載體：可降解性高分子材料 特點：特點：通過高分子材料的降解可控制藥物通過高分子材料的降解可控制藥物 的釋放速度的釋放速度 5.5 5.5 納米納米藥物與制劑藥物與制劑 納米粒子（納米粒子（NanoparticleNanoparticle）：也叫超微顆粒）：也叫超微顆粒 1 1100 nm 100 nm 粒子或微小結(jié)構(gòu)，處于原子簇和宏粒子或微小結(jié)構(gòu)，處于原子簇和宏 觀物體交界的過渡區(qū)域。觀物體交界的過渡區(qū)域。 性質(zhì)：表面效應、小尺寸效應、宏觀量子隧道性質(zhì)：表面效應、小尺寸效應、宏觀量子隧道 效應效應

19、納米納米藥學的產(chǎn)生與發(fā)展藥學的產(chǎn)生與發(fā)展 新興交叉學科新興交叉學科納米納米醫(yī)學醫(yī)學 納米納米藥物：藥物：納米復合材料或納米組裝體系納米復合材料或納米組裝體系 基本內(nèi)涵：基本內(nèi)涵：以納米顆粒以及它們組成的納米絲、管、以納米顆粒以及它們組成的納米絲、管、 囊為基本單元在一維、二維和三維空間組裝排列或囊為基本單元在一維、二維和三維空間組裝排列或 具有納米結(jié)構(gòu)的體系具有納米結(jié)構(gòu)的體系 美國、日本、德國美國、日本、德國-21-21世紀科研重點發(fā)展項目。世紀科研重點發(fā)展項目。 美國近美國近8080納米技術專利納米技術專利與醫(yī)藥有關與醫(yī)藥有關 美國美國FDAFDA已批準幾種抗癌納米藥物制劑進入市場已批準幾種

20、抗癌納米藥物制劑進入市場 如：阿酶素納米脂質(zhì)體制劑于如：阿酶素納米脂質(zhì)體制劑于20002000年進入市場。年進入市場。 納米載藥系統(tǒng)納米載藥系統(tǒng)研究熱點（已有研究熱點（已有2020年）年） 納米載體尺寸小，可進入毛細血管納米載體尺寸小，可進入毛細血管，通過胞飲，通過胞飲 方式吸收方式吸收 納米載體比表面高納米載體比表面高藥物增溶藥物增溶 延長藥物半衰期延長藥物半衰期 解決口服易水解藥物的給藥途徑解決口服易水解藥物的給藥途徑 制備成靶向定位系統(tǒng)制備成靶向定位系統(tǒng) 消除生物屏障對藥物作用消除生物屏障對藥物作用限制。如限制。如：血腦屏障、：血腦屏障、 血眼屏障、細胞生物膜血眼屏障、細胞生物膜屏障屏障

21、 納米納米載藥系統(tǒng)特點載藥系統(tǒng)特點: : 較高的載藥量較高的載藥量3030 較高的包封率較高的包封率8080 制備和純化方法簡便，易于擴大生產(chǎn)制備和純化方法簡便，易于擴大生產(chǎn) 載體材料可生物降解，低毒或無毒載體材料可生物降解，低毒或無毒 適當?shù)牧脚c粒形適當?shù)牧脚c粒形 較長的體內(nèi)循環(huán)時間較長的體內(nèi)循環(huán)時間 理想理想的納米藥物應該具備：的納米藥物應該具備： 簡單納米藥物簡單納米藥物裸納米粒子裸納米粒子 適于適于口服、注射給藥途徑，提高吸收和靶向性?？诜⒆⑸浣o藥途徑，提高吸收和靶向性。 納米納米藥物的分類：藥物的分類： 納米囊和納米球納米囊和納米球納米納米粒粒 粒徑粒徑100 100 nmnm

22、 載體：載體：PLA PLA ，PLGA PLGA ，Chitosan Chitosan ，gelatingelatin等，包等，包 載載 親水性或疏水性藥物。親水性或疏水性藥物。 適于適于靜脈、肌肉、皮下注射緩控釋作用，以及靜脈、肌肉、皮下注射緩控釋作用，以及 非降解性材料制備的口服給藥。非降解性材料制備的口服給藥。 納米脂質(zhì)體（納米脂質(zhì)體（liposomeliposome） PEGPEG表面修飾：表面修飾：延長循環(huán)，立體穩(wěn)定。延長循環(huán)，立體穩(wěn)定。 特點：特點：適于靜脈注射，口服及透皮給藥途徑適于靜脈注射，口服及透皮給藥途徑 水溶性藥物 脂溶性藥物 磷脂雙分子層 粒徑粒徑100 nm 100

23、 nm ，由磷脂及附加劑制備，由磷脂及附加劑制備 親脂部分：脂肪酸基親脂部分：脂肪酸基 親水部分：含羥基的含氮化合物親水部分：含羥基的含氮化合物 定義：定義：由由多種類脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂多種類脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂 等）形成的固體顆粒，又稱類脂納米粒。等）形成的固體顆粒，又稱類脂納米粒。 成分：成分：脂脂類）類）/ /乳化劑乳化劑及共及共乳化劑乳化劑/ /水水 固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒（SLNSLN） 優(yōu)點：優(yōu)點：(1)(1)性質(zhì)性質(zhì)穩(wěn)定，制備簡單，可進行大規(guī)模穩(wěn)定，制備簡單，可進行大規(guī)?；a(chǎn)化生產(chǎn), , 具具 有有一定緩釋作用。一定緩釋作用。 (2)(2)適于適于難溶性

24、藥物：如阿霉素和環(huán)孢霉難溶性藥物：如阿霉素和環(huán)孢霉素的素的包裹。包裹。 (3)(3)可可靜脈注射或局部給藥，靶向定位靜脈注射或局部給藥，靶向定位，控釋作用。，控釋作用。 缺點缺點：(1)(1)載載藥量低，貯存藥量低，貯存不穩(wěn)定不穩(wěn)定;(2);(2)存在存在多種膠體多種膠體結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu); ; (3) (3)呈現(xiàn)呈現(xiàn)爆發(fā)釋放模式爆發(fā)釋放模式 嵌段或接枝聚合物（親水性嵌段或接枝聚合物（親水性疏水性）自組裝形成疏水性）自組裝形成 納米膠束，增溶和包裹藥物。納米膠束，增溶和包裹藥物。 如：如：PLA-PEGPLA-PEG，以及殼聚糖衍生物等聚合物膠束。，以及殼聚糖衍生物等聚合物膠束。 特點：特點：適合攜帶不

25、同性質(zhì)藥物適合攜帶不同性質(zhì)藥物 聚合物膠束聚合物膠束 溫度控制溫度控制 PHPH控制控制 磁性控制等磁性控制等 智能化納米藥物傳輸系統(tǒng)智能化納米藥物傳輸系統(tǒng) 納米納米藥物膠囊材料及載體材料藥物膠囊材料及載體材料 生物降解性和生物相容性生物降解性和生物相容性 性質(zhì)穩(wěn)定，無毒、無刺激性性質(zhì)穩(wěn)定，無毒、無刺激性 不影響藥理作用及含量不影響藥理作用及含量 合適的釋藥速率合適的釋藥速率 具有一定強度、穩(wěn)定性和可塑性具有一定強度、穩(wěn)定性和可塑性 可進行化學修飾可進行化學修飾 （1 1）要求：）要求： 天然、半合成、人工合成高分子材料天然、半合成、人工合成高分子材料 （2 2）材料材料包括包括： （3 3）

26、舉例：）舉例： 天然高分子：天然高分子：海藻酸鹽、環(huán)糊精海藻酸鹽、環(huán)糊精 合成高分子：合成高分子：樹枝狀大分子（樹枝狀大分子（Dendrimer)Dendrimer) 海藻海藻酸鹽（酸鹽（Alginic acidAlginic acid） 海藻海藻酸鈣酸鈣凝膠粒凝膠粒的制的制 備示意圖備示意圖 （1 1）能與二價金屬離子（）能與二價金屬離子（CaCa2+ 2+) )形成配合物 形成配合物凝膠凝膠 （2 2）穩(wěn)定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性）穩(wěn)定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性 （3 3）制備方法溫和）制備方法溫和 （4 4）可通過）可通過pHpH控制釋放速度（同殼聚糖），具有小腸靶向性

27、控制釋放速度（同殼聚糖），具有小腸靶向性 特點：特點： 成球后在藥液中溶脹成球后在藥液中溶脹 與海藻酸鈉溶液混合直接包入與海藻酸鈉溶液混合直接包入 載藥途徑：載藥途徑： 環(huán)環(huán)糊精（糊精（CyclodextranCyclodextran，CD)CD) 1 1） , , , , 環(huán)糊精環(huán)糊精： 分別分別由由6 6，7 7，8 8個葡萄糖分子構(gòu)成個葡萄糖分子構(gòu)成； 環(huán)糊精最為常用環(huán)糊精最為常用； 孔隙徑：孔隙徑：0 0.6 -1 nm.6 -1 nm 2 2）特點：）特點： 具有具有超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀輸運；超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀輸運； 分散分散效果好，易于吸收；效果好，易于吸收； 釋釋藥緩慢，副反應低。

28、藥緩慢，副反應低。 3 3） 環(huán)糊精環(huán)糊精結(jié)構(gòu)式：結(jié)構(gòu)式： 環(huán)糊精結(jié)構(gòu)示意圖環(huán)糊精結(jié)構(gòu)示意圖 4 4） 環(huán)糊精在藥劑中的應用環(huán)糊精在藥劑中的應用 增加藥物溶解度，提高有效利用度增加藥物溶解度，提高有效利用度 如：難溶性藥物：苯巴比妥、前列腺素如：難溶性藥物：苯巴比妥、前列腺素E E2 2、 、氯霉素 氯霉素等等環(huán)糊環(huán)糊 精包合物，可增加精包合物，可增加藥物溶解度藥物溶解度，提高療效。，提高療效。 增加藥物穩(wěn)定性增加藥物穩(wěn)定性 如：易氧化或水解的藥物，維生素如：易氧化或水解的藥物，維生素A A，D D，E E，C C等形成等形成環(huán)糊環(huán)糊 精包合物，對光，熱，精包合物，對光，熱，氧化穩(wěn)定性氧化穩(wěn)定

29、性提高提高。 防止揮發(fā)性成分的揮發(fā)防止揮發(fā)性成分的揮發(fā) 如：三硝酸甘油，碘等制成如：三硝酸甘油，碘等制成環(huán)糊精包合物環(huán)糊精包合物，可增加藥物，可增加藥物 穩(wěn)定性，減小貯存穩(wěn)定性，減小貯存危險性危險性。 6 6） 環(huán)糊精包載藥物的缺點：環(huán)糊精包載藥物的缺點： 環(huán)糊精分子量較大，環(huán)糊精分子量較大，藥物負載量低藥物負載量低，一般，一般 30% 30% 使液體藥物粉末化使液體藥物粉末化 如：維生素如：維生素D D、維生素維生素E E與與環(huán)糊精的包合物環(huán)糊精的包合物，可，可制成散劑制成散劑 或片劑或片劑。 減少刺激性，降低毒副作用減少刺激性，降低毒副作用 如：抗癌藥物，如：抗癌藥物，5-5-氟尿嘧啶，刺

30、激性強烈氟尿嘧啶，刺激性強烈，而，而其其環(huán)糊環(huán)糊 精包合物，臨床證明精包合物，臨床證明消化道吸收消化道吸收良好，血藥濃度維持時良好，血藥濃度維持時 間長，間長，刺激性刺激性小，可減少嘔吐等副作用。小，可減少嘔吐等副作用。 1 1）樹枝狀大分子結(jié)構(gòu)）樹枝狀大分子結(jié)構(gòu) 樹枝狀樹枝狀大分子（大分子（DendrimerDendrimer） 2 2）特點：特點： 精確納米結(jié)構(gòu)，精確納米結(jié)構(gòu)，G0G0G10G10代為代為1 1 13 nm13 nm 高度枝化高度枝化 單分散性單分散性 球形表面球形表面 內(nèi)部大量空腔內(nèi)部大量空腔 低粘度、高溶解性、高反應性低粘度、高溶解性、高反應性 體積及形態(tài)可專一控制體積

31、及形態(tài)可專一控制 乙乙二胺為核樹枝狀聚合物示意圖二胺為核樹枝狀聚合物示意圖 例如：例如： （1 1）一個引發(fā)核，具有）一個引發(fā)核，具有NcNc個反應官能團個反應官能團 如：如：NHNH3 3， N NC C = = 3 C(CH3 C(CH2 2OH)OH)4 4 , N , NC C = 4 = 4 （2 2）內(nèi)層（）內(nèi)層（G G，代）由重復單元徑向連接到，代）由重復單元徑向連接到 引發(fā)核心，具有引發(fā)核心，具有N Nb b個新反應基團個新反應基團 （3 3）外表面層具有終端官能團，）外表面層具有終端官能團，G G代樹狀物代樹狀物 端基數(shù)端基數(shù) Z =NZ =NC CN Nb bG G 3 3

32、）樹枝狀大分子顯著特征）樹枝狀大分子顯著特征 4 4）樹枝狀）樹枝狀大分子作為靶向藥物及基因載體大分子作為靶向藥物及基因載體 作為作為藥物載體的樹枝狀大分子示意圖藥物載體的樹枝狀大分子示意圖 樹枝狀樹枝狀大分子作為基因載體具有的優(yōu)勢：大分子作為基因載體具有的優(yōu)勢： A A）屬于非生物材料，無免疫原性屬于非生物材料，無免疫原性 B B）無遺傳毒性和細胞毒性（與病毒載體不同）無遺傳毒性和細胞毒性（與病毒載體不同） C C）樹枝狀結(jié)構(gòu)及表面電核分布，具有很高的基因樹枝狀結(jié)構(gòu)及表面電核分布，具有很高的基因 轉(zhuǎn)移效率轉(zhuǎn)移效率 D D）可介導外源基因在宿主細胞染色體可介導外源基因在宿主細胞染色體DNADN

33、A中的整中的整 合，獲得轉(zhuǎn)基因的長期、穩(wěn)定表達合，獲得轉(zhuǎn)基因的長期、穩(wěn)定表達 E E）可保護轉(zhuǎn)導基因不受機體血漿、各種補體及各可保護轉(zhuǎn)導基因不受機體血漿、各種補體及各 種酶的破壞種酶的破壞 F F）具有抵抗或殺死某種病毒的作用（如：具有抵抗或殺死某種病毒的作用（如：HIVHIV病毒）病毒） 因此既可作為載體又可作為藥物使用因此既可作為載體又可作為藥物使用 納米納米藥物的制備方法藥物的制備方法 納米納米藥物制備圖示：藥物制備圖示： 原料原料 藥物藥物 載體材料載體材料 附加劑附加劑 修飾劑：修飾劑： （抗體、配體等）（抗體、配體等） 制備制備 納米膠囊納米膠囊 納米球納米球 納米膠束納米膠束 納

34、米粒納米粒 納米納米（微粒）藥物的制備方法：（微粒）藥物的制備方法： （1 1）粉碎法（基體式微粒藥物）粉碎法（基體式微粒藥物） 優(yōu)點：優(yōu)點： 方法簡單，粒徑范圍較大，可大批量生產(chǎn)方法簡單，粒徑范圍較大，可大批量生產(chǎn) 缺點：缺點： 形狀不規(guī)則，粒徑分布太寬，制備納米級形狀不規(guī)則，粒徑分布太寬，制備納米級 藥物顆粒困難。藥物顆粒困難。 （2 2）聚集法：）聚集法： 氣相、液相、亞穩(wěn)態(tài)的氣相、液相、亞穩(wěn)態(tài)的 無定型原子、分子、離子無定型原子、分子、離子 平衡條件下的微粒、平衡條件下的微粒、 或化學反應凝縮成微?；蚧瘜W反應凝縮成微粒 （3 3）噴霧干燥法：）噴霧干燥法： 藥物、賦型劑或助劑藥物、賦型

35、劑或助劑 噴霧噴霧 / / 快速干燥快速干燥 藥物微粒藥物微粒 （4 4）冷卻造粒法：）冷卻造粒法： 優(yōu)點：優(yōu)點： 藥物顆粒均勻，球形藥物顆粒均勻，球形 好，粒徑分布窄好，粒徑分布窄 固態(tài)藥物固態(tài)藥物 加熱加熱 / / 液化液化 噴霧噴霧 / / 冷卻冷卻 固態(tài)藥物微粒固態(tài)藥物微粒 （5 5）高分子包囊法：）高分子包囊法： 硫化床法硫化床法 凝聚凝聚法法 乳液及溶劑抽提蒸發(fā)法乳液及溶劑抽提蒸發(fā)法 乳液聚合法乳液聚合法 界面聚合法界面聚合法 凝聚相分離法（天然高分子法）凝聚相分離法（天然高分子法） 1 1）硫化床法（）硫化床法（19491949年發(fā)明）年發(fā)明） 藥粉藥粉 高分子溶液高分子溶液 高

36、速氣流懸浮高速氣流懸浮 噴出噴出 干燥干燥納米藥物納米藥物 顆粒顆粒 2 2）凝聚法（沉淀法）凝聚法（沉淀法） 高分子高分子 藥物溶液藥物溶液 電荷變化電荷變化 PHPH控制控制 加入鹽類加入鹽類 非溶劑非溶劑 攪拌攪拌 凝聚凝聚 沉淀沉淀 分離分離 干燥干燥 納米納米 藥物藥物 3 3）乳液及溶劑抽提）乳液及溶劑抽提- -蒸發(fā)法蒸發(fā)法 常用方法：常用方法： 乳液方法乳液方法- W/O- W/O，O/WO/W 雙乳液方法雙乳液方法- W/O/W- W/O/W，O/W/OO/W/O 常用乳化劑：常用乳化劑： 聚乙烯醇、明膠、司班、吐溫等聚乙烯醇、明膠、司班、吐溫等 溶劑除去方法：溶劑除去方法：

37、抽提法抽提法- - 擴散快，呈多孔性包囊擴散快，呈多孔性包囊 蒸發(fā)法蒸發(fā)法- - 擴散慢，呈光滑表面包囊擴散慢，呈光滑表面包囊 高分子藥物高分子藥物微包囊雙乳液（微包囊雙乳液（W/O/WW/O/W）制備方法示意圖）制備方法示意圖 1. 1. 藥物水溶液藥物水溶液 2. 2. 高分子有機溶液高分子有機溶液 3. 3. 油包水乳液油包水乳液 4. 4. 穩(wěn)定劑水溶液穩(wěn)定劑水溶液 5. 5. 水包油包水乳液水包油包水乳液 6. 6. 水水 雙乳液（雙乳液（W/O/WW/O/W）制備方法：）制備方法： 4 4）乳液聚合法）乳液聚合法 分散介質(zhì)：分散介質(zhì)：水或有機相，重量水或有機相，重量60607070

38、 單體：單體：乳液分散相，重量乳液分散相，重量30304040 乳化劑：乳化劑：重量重量0.20.25 5 常用乳化劑：硬脂酸鹽常用乳化劑：硬脂酸鹽陽離子表面活性劑陽離子表面活性劑 十二烷基酚醚聚氧乙烯十二烷基酚醚聚氧乙烯 硬脂酸失水山梨酸醇酯硬脂酸失水山梨酸醇酯 非離子型表面活性劑非離子型表面活性劑 聚合反應引發(fā)劑：聚合反應引發(fā)劑：重量重量0.10.11 1 過氧化物型過氧化物型自由基引發(fā)劑自由基引發(fā)劑 氧化還原型引發(fā)劑氧化還原型引發(fā)劑 自組裝自組裝微膠粒的微膠粒的乳液聚合乳液聚合過程示意圖過程示意圖 5 5）界面聚合法）界面聚合法 界面聚合界面聚合過程示意圖過程示意圖 界面縮聚界面縮聚 L

39、L賴氨酸賴氨酸+ +血紅蛋白血紅蛋白+ +碳酸鈉水溶液碳酸鈉水溶液 毛細管針頭注射器中毛細管針頭注射器中 N Na a , N , Nb bLL對苯二甲酰氯對苯二甲酰氯+ +環(huán)己烷環(huán)己烷+ +氯仿氯仿+ +四乙基氯化銨四乙基氯化銨 380nm N380nm Na a , N , Nb bLL對苯二甲酰賴氨酸納米藥物膠囊對苯二甲酰賴氨酸納米藥物膠囊 850V850V電壓電壓0.012ml /min0.012ml /min 界面界面縮聚縮聚 自聚反應自聚反應 0.5ml0.5ml氰基丙烯酸酯氰基丙烯酸酯+ +藥物藥物4ml4ml礦物油礦物油+50ml+50ml乙醇乙醇 毛細管針頭注射器中毛細管針頭

40、注射器中 0.50.5磷脂類表面活性劑磷脂類表面活性劑 pH=6 pH=6 水溶解中水溶解中 （POLOXAMEX/08POLOXAMEX/08） 200200300nm 300nm 納米藥膠囊納米藥膠囊 + 緩慢注射緩慢注射 攪拌下攪拌下 界面沉聚界面沉聚 聚乳酸聚乳酸 + + 藥物藥物 + + 苯甲酸苯酯苯甲酸苯酯 + + 丙酮丙酮 毛細管針頭注射器中毛細管針頭注射器中 磷脂類非離子表面活性劑水溶液磷脂類非離子表面活性劑水溶液 230nm 230nm 納米藥物膠囊納米藥物膠囊 緩慢注射緩慢注射 6 6）凝聚相分離法（天然高分子法）凝聚相分離法（天然高分子法） 天然高分子化合物天然高分子化合物 （酪蛋白、明膠及多糖等）（酪蛋白、明膠及多糖等） 在一定條件下在一定條件下 （溫度、鹽析、非溶劑等）（溫度、鹽析、非溶劑等）