對(duì)乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查

1、對(duì)乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查畢業(yè)設(shè)計(jì)對(duì)乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查 對(duì)乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查【摘要】 目的：考察制備對(duì)乙酰氨基酚分散片的最佳處方及工藝并進(jìn)行藥物質(zhì)量檢查。方法：通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)篩選對(duì)乙酰氨基酚最佳崩解劑，然后通過(guò)正交試驗(yàn)得到涉及黏合劑用量，崩解劑用量和加入方法的最佳制備工藝。結(jié)果：最優(yōu)崩解劑為交聯(lián)聚維酮（PVPP）,用量7%，采用內(nèi)外加法；黏合劑為PVP，用量2%；硬度控制在2kg左右。結(jié)論：用本法制備對(duì)乙酰氨基酚分散片可操作性強(qiáng)，但多數(shù)質(zhì)量檢查不符合要求?！娟P(guān)鍵詞】對(duì)乙酰氨基酚；分散片；正交試【Abstract】Object:Todeterminetheop

2、timumprescriptionandpreparationprocessofAcetaminophendispersibletablets.Methods:Optimumdisintegratingagentisdeterminedbysingleexperiment.Optimumpreparationprocessmainlyconcerningdosageofadhesiveand,dosageandaddingmethodofdisintegratingagentisoptimizedbyorthogonalexperimentaldesign.Results:Theoptimum

3、disintegrantisPPVP,dosageofwhichis7%,usinginside-outsidemethod;adhesiveisPVP,dosageofwhichis2%;hardnessiscontrolledaround2kg.Conclusions:Thismethodhastheadvantagesofapplicability,butcannotmeetmostqualitydemands.【Keywords:】Acetaminophen;dispersibletablets;orthogonalexperimentaldesign 引 言分散片指在水中能迅速崩解并

4、均勻分散的片劑（在211下水中3分鐘即可崩解分散，并通過(guò)180m孔徑的篩網(wǎng)）。1分散片可以迅速釋放藥物從而提高藥物的生物利用度，另外它具有易生產(chǎn)、便攜等特點(diǎn)。一般需要對(duì)分散片進(jìn)行崩解時(shí)限，混懸性或分散均勻度和溶出度的檢查。國(guó)內(nèi)外廣泛用于分散片中的崩解劑主要有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CMC-Na)、低取代羧丙纖維素(L-HPC)等。分散片質(zhì)量檢查的項(xiàng)目是：崩解時(shí)限、溶出度檢查、分散均勻性檢查等。對(duì)乙酰氨基酚(Acetaminophen)又名撲熱息痛(paracetamolumAPAP)，屬苯胺類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)

5、痛及痛經(jīng)等，適于對(duì)阿司匹林過(guò)敏的患者。對(duì)乙酰氨基酚目前已有片劑(膠囊型)、注射劑、膠囊、咀嚼片、混懸液、滴劑等多種劑型，其中片劑膠、囊劑為常用2。由于該藥物在水中溶解度較小且在水溶液存在穩(wěn)定性問(wèn)題,同時(shí)該藥物吸收血藥達(dá)峰時(shí)為1060min。由對(duì)硝基酚鈉經(jīng)還原成對(duì)氨基酚，再?；频谩１菊撐难芯康膶?duì)乙酰氨基酚分散片可以滿(mǎn)足一些特殊用藥需求，并為工業(yè)生產(chǎn)提供一定理論依據(jù)。III目 錄 一、儀器與試藥- 1 -1.1儀器：- 1 -1.2試藥：- 2 -二、方法與結(jié)果- 2 -2.1處方與工藝- 2 -2.1.1藥物處方設(shè)計(jì)- 2 -2.1.2制片方法- 2 -2.2崩解劑篩選- 3 -2.3制備工藝

6、的優(yōu)化- 3 -2.4成品制備及質(zhì)量檢驗(yàn)- 5 -2.4.1經(jīng)優(yōu)化的分散片處方- 5 -2.4.2外觀- 5 -2.4.3硬度- 5 -2.4.4分散均勻度- 5 -2.4.5脆碎度- 6 -2.4.6崩解時(shí)限- 6 -2.4.7溶出度- 6 -三、討論- 7 -3.1 正交實(shí)驗(yàn)- 7 -3.2關(guān)于正交結(jié)果- 7 -3.3關(guān)于質(zhì)量檢查- 7 -3.3.1崩解時(shí)間不合格原因討論：- 7 -3.3.2溶出度結(jié)果討論：- 7 -四、結(jié)論- 8 -參考文獻(xiàn)- 8 -致謝- 8 -一、儀器與試藥11儀器：乳缽，托盤(pán)天平，片劑四用檢測(cè)儀；尼龍篩（十六目），單沖壓片機(jī)，RCZ-8A智能溶出儀（天津大學(xué)精密儀

7、器廠），WFZUV-2000紫外分光光度計(jì)（龍尼柯上海儀器有限公司），F(xiàn)T-2000A脆碎度檢查儀（天津大學(xué)無(wú)線(xiàn)電廠），LB-2B崩解時(shí)限測(cè)定儀（上海黃海藥檢儀器廠），LIBROR-1600TP分析天平，101-4AB電熱鼓風(fēng)干燥箱（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）。1.2試藥：對(duì)乙酰氨基酚原料藥，可壓性淀粉，硫脲，硬脂酸鎂，羧甲基淀粉鈉（CMS-Na），交聯(lián)聚吡咯烷酮（PVPP），低取代羥丙級(jí)纖維素（L-HPC），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。二、方法與結(jié)果2.1處方與工藝2.1.1藥物處方設(shè)計(jì)根據(jù)文獻(xiàn)34選用以下處方：對(duì)乙酰氨基酚5.0g待篩選崩解劑適量15%PV

8、P醇溶液2ml 可壓性淀粉13.2g 硬脂酸鎂 適量（0.5%） 硫脲 適量（0.1%） 制成50片注釋?zhuān)汗潭ㄖ魉幱昧?0%，稀釋劑用量34%，崩解劑用量為3%，15%PVP醇溶液用量5ml，硬脂酸鎂用量0.5%，硫脲用量0.1%事先加在粘合劑中，片重固定為0.4g，制成50片。2.1.2制片方法采用濕法制粒。將研碎的主藥、與稀釋劑、崩解劑（若為內(nèi)外加法加入一半）混勻，混入粘合劑（若為內(nèi)外加法加入崩解劑另一半）制成軟材后過(guò)16目尼龍篩。于50-60干燥約40min后整粒后于硬脂酸鎂混合均勻，壓片。控制片重0.4g,硬度控制57kg。2.2崩解劑篩選以崩解時(shí)限為指標(biāo)篩選崩解劑，根據(jù)文獻(xiàn)5備選CM

9、S-Na，PVPP，L-HPC，CMC-Na做崩解劑分別制片，用量為0.6g。根據(jù)中國(guó)藥典做崩解時(shí)限試驗(yàn)結(jié)果記入表1。 由結(jié)果可知PVPP為最優(yōu)崩解劑，因此選用它做接下來(lái)的工藝優(yōu)化。2.3制備工藝的優(yōu)化根據(jù)文獻(xiàn)56考察崩解劑用量和加入方式，黏合劑用量對(duì)制備工藝的影響。按照表2中三因素三水平采用L9（34）進(jìn)行正交設(shè)計(jì)。以崩解時(shí)限作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果如表3以及表4。 表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果的直觀分析編號(hào) 崩解劑用量 黏合劑用量 崩解劑加入方式 崩解時(shí)限 （A） （B） （C） （min） 1 A1 B1 C1 3.5 2 A1 B2 C2 2.5 3 A1 B3 C3 2.7 4 A2 B1 C2 1.0

10、5 A2 B2 C3 5.0 6 A2 B3 C1 3.0 7 A3 B1 C3 2.0 8 A3 B2 C1 2.5 9 A3 B3 C2 3.0 K1 2.900 2.167 3.000 K2 3.000 3.333 2.167 K3 2.500 2.900 3.233 R 0.500 1.166 1.066 表4實(shí)驗(yàn)結(jié)果的方差分析因 素 偏差平方和 自由度 F比 F臨界值 顯著性崩解劑用量 0.420 20.287 5.140 無(wú)黏合劑用量 2.087 21.425 5.140 無(wú)崩解劑加入方式 1.887 21.288 5.140 無(wú)誤 差 4.39 6結(jié)果表明A3B1C2為最優(yōu)工藝。

11、因此采用制備成品。 2.4成品制備及質(zhì)量檢驗(yàn)按照下面處方制備成品，對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)7。檢查的項(xiàng)目包括硬度，分散均勻度，脆碎度，崩解時(shí)限與溶出度。2.4.1經(jīng)優(yōu)化的分散片處方 對(duì)乙酰氨基酚5.0g 交聯(lián)聚吡咯烷酮1.4g 聚乙烯吡咯烷酮0.2g(2ml) 可壓性淀粉 13.2g 硫脲 0.02g(隨黏合劑加入) 硬脂酸鎂 0.2g 制成50片2.4.2外觀取壓好的分散片，用吹風(fēng)機(jī)吹去粉末，觀察其外觀：完整光潔，色澤均勻，邊緣整齊。2.4.3硬度用四用儀測(cè)定，結(jié)果從7kg到8kg不等，硬度合格。2.4.4分散均勻度取分散片置250ml錐形瓶中，加201的水100ml，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二

12、號(hào)篩。結(jié)果證明符合標(biāo)準(zhǔn)。2.4.5脆碎度將16片分散片用吹風(fēng)機(jī)吹去粉末，用分析天平精密稱(chēng)重6.87g，置于脆碎度檢查儀圓筒中，轉(zhuǎn)4min（25r/min），分散片出現(xiàn)發(fā)生碎裂稱(chēng)重6.86g，減失重量=（6.87g6.86g）6.87100%=0.15%，故脆碎度合格。2.4.6崩解時(shí)限取分散片置崩解時(shí)限測(cè)定儀中，開(kāi)動(dòng)儀器測(cè)定分散片的崩解時(shí)限，之全部崩解過(guò)篩，記錄時(shí)間超過(guò)4分28秒完全崩解，故崩解度不合格。2.4.7溶出度取分散片20片，用分析天平精密稱(chēng)定，計(jì)算平均片重。將20片分散片置于研缽中研細(xì)，精密稱(chēng)取相當(dāng)于平均片重的片粉置于1000ml容量瓶中，加0.1mol/lHCL溶液適量，振搖溶解

13、，定容至1000ml，搖勻，取5ml過(guò)濾，初濾液棄去，取續(xù)濾液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，搖勻，以溶劑做參比，用紫外分光光度計(jì)在257nm處測(cè)吸收度。量取1000ml0.1mol/lHCL溶液放入介質(zhì)杯中，取6片分散片精密稱(chēng)定，分別投入六個(gè)轉(zhuǎn)籃中，計(jì)時(shí)30min，分別取樣5ml過(guò)濾，初濾液棄去，取續(xù)濾液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，搖勻，以溶劑做參比，用紫外分光光度計(jì)在257nm處測(cè)吸收度。結(jié)果見(jiàn)表5。計(jì)算公式:溶出量%=(A/W)/(A*/W平均)100% 表5溶出度測(cè)試結(jié)果編號(hào) W（g） A溶出度 （%） 實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)照

14、0.4567 0.456 100 1 0.4450 0.472 106.23 合格 2 0.4499 0.503 111.97 合格 3 0.4626 0.487 105.43 合格 4 0.4539 0.459 101.28 合格 5 0.4369 0.430 98.57 合格 6 0.4455 0.441 99.14 合格平均溶出量%=（106.23%+111.97%+105.43%+101.28%+98.57%+99.14%）/6=103.77%三、討論3.1正交實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)本應(yīng)由一人獨(dú)立完成，但是由于各方面原因，實(shí)際需要大家配合完成。在這個(gè)過(guò)程中，每一個(gè)人對(duì)軟材濕度，粒度大小，壓片的硬度以

15、及振搖的力度與速度等的判斷與把握均不同，從而造成系統(tǒng)誤差。3.2關(guān)于正交結(jié)果正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不全面不充分：本實(shí)驗(yàn)中正交實(shí)驗(yàn)確定影響因素較少，只做了單因素崩解劑篩選，單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)于相關(guān)因素篩選不夠全面充分，故對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響性不夠顯著，而且最后實(shí)驗(yàn)設(shè)置的因素水平差距未拉開(kāi)，使結(jié)果變化不大。3.3關(guān)于質(zhì)量檢查3.3.1崩解時(shí)間不合格原因討論：1.）粘合劑的粘性太強(qiáng)或用量太多，致使壓片后形成的固體橋難以被溶解，而使崩解不合格。在實(shí)際生產(chǎn)中粘合劑的制備工藝多是定性的予以描述，因此操作人員的不同、所用物料的不同等均可造成粘合劑粘性的差異和用量的差異，而致使壓出的片劑崩解不合格。2.）制軟材時(shí)攪拌時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或

16、攪拌機(jī)速度過(guò)高，會(huì)造成所制顆粒的硬度過(guò)硬過(guò)粗，從而降低了顆粒內(nèi)的孔隙率使水難以透入，造成崩解不合格；同樣制濕粒的過(guò)程也可視為一個(gè)軟材再攪拌過(guò)程，它也會(huì)使所制顆粒過(guò)硬過(guò)粗。3.）總混時(shí)間不適宜：總混時(shí)間不足，可使疏水性的潤(rùn)滑劑分布、包裹不均勻，包裹潤(rùn)滑劑較多的顆粒由于疏水性增強(qiáng)而在壓成片子后崩解不合格。4.）壓片機(jī)壓力太大，使壓出片劑過(guò)于堅(jiān)硬，減少了片劑內(nèi)部的孔隙率和片子的表面積，從而使水分不易透入片子內(nèi)部，使片劑的崩解不合格。3.3.2溶出度結(jié)果討論：溶出度數(shù)據(jù)之所以較大，是因?yàn)閮x器操作失誤：溶出時(shí)間未設(shè)定。屬于操作人員操作不合理的問(wèn)題。其他項(xiàng)目檢測(cè)正常無(wú)誤，不做討論。四、結(jié)論通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)選

17、出PVPP為最佳崩解劑；通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)篩選出最佳制備工藝為崩解劑用量7%，黏合劑用量1%，崩解劑宜用內(nèi)外加法加入；且質(zhì)量檢查項(xiàng)目基本符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。參考文獻(xiàn)1崔福德，藥劑學(xué)M，第六版，2008.2鄭虎，藥物化學(xué)M，第六版，2009.3王玉玲，分散片中的崩解劑J.食品與藥品，2005,7(3A).4陸錦芳，戴葉軍，劉曉華，等，對(duì)乙酰氨基酚分散片的研制J上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，26(1).5姚新成,楊礦,王曉風(fēng),等,用析因?qū)嶒?yàn)考察對(duì)乙酰氨基酚分散片的處方J.石河子大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)2007,25(1):72-74.6凌春生，藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)講義M，2007.12.7姚新成,許玉華,韓汝春,李靜。對(duì)乙

18、酰氨基酚分散片的處方考察。石河子大學(xué)藥學(xué)院，2007,684-686.8中國(guó)藥典委員會(huì)，中華人民共和國(guó)藥典2010年版M，2010.致謝本論文在雷玲鈺導(dǎo)師的悉心指導(dǎo)下完成的。導(dǎo)師淵博的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度，精益求精的工作作風(fēng)，誨人不倦的高尚師德，嚴(yán)于律己、寬以待人的崇高風(fēng)范，樸實(shí)無(wú)法、平易近人的人格魅力對(duì)本人影響深遠(yuǎn)。不僅使本人樹(shù)立了遠(yuǎn)大的學(xué)習(xí)目標(biāo)、掌握了基本的研究方法，還使本人明白了許多為人處事的道理。本次論文從選題到完成，每一步都是在導(dǎo)師的悉心指導(dǎo)下完成的，傾注了導(dǎo)師大量的心血。在此，謹(jǐn)向?qū)煴硎境绺叩木匆夂椭孕牡母兄x！在寫(xiě)論文的過(guò)程中，遇到了很多的問(wèn)題，在老師的耐心指導(dǎo)下，問(wèn)題都得以解決。所以在此，再次對(duì)老師道一聲：老師，謝謝您！時(shí)光匆匆如流水，轉(zhuǎn)眼便是大學(xué)畢業(yè)時(shí)節(jié)，春夢(mèng)秋云，聚散真容易。離校日期已日趨漸進(jìn)，畢業(yè)論文的完成也隨之進(jìn)入了尾聲。從開(kāi)始進(jìn)入課題到論文的順利完成，一直都離不開(kāi)老師、同學(xué)、朋友給我熱情的幫助，在這里請(qǐng)接受我誠(chéng)摯的謝意！在此我向晉中職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物制藥專(zhuān)業(yè)的所有老師表示衷心的感謝，謝謝你們?nèi)甑男燎谠耘?，謝謝你們?cè)诮虒W(xué)的同時(shí)更多的是傳授我們做人的道理，謝謝三年里面你們孜孜不倦的教誨！三年寒窗，所收獲的不