從藥理看ICS-LABA在COPD治療中的應(yīng)用-Final (第二次審批)

1、從藥理看ICS/LABA在COPD治療中的應(yīng)用講者講者單位單位僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考151,010.022 有效期至2015/08/25氣道炎癥是核心2氣道炎癥是COPD發(fā)病機(jī)制的核心1. Barnes PJ. J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 354635562. ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.煙草煙霧及其他刺激小氣道纖維化肺泡壁破壞（肺氣腫）黏液高分泌蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶MMP-9COPD 發(fā)病機(jī)制1：2氣道阻塞是COPD的主要病理學(xué)改變之一Hogg JC, e

2、t al. Annu Rev Pathol. 2009;4:435-59. 正常的小氣道（作為對(duì)照）氣道管腔內(nèi)部分充滿了含有少量上皮細(xì)胞的黏液栓氣道伴有活動(dòng)性炎癥過程，滲出液進(jìn)入氣道管腔內(nèi)細(xì)支氣管周圍空間被填塞，導(dǎo)致氣道管腔狹窄3直徑小于2mm的小氣道是COPD主要的阻塞部位。ICS/LABA針對(duì)COPD發(fā)病核心和主要病理學(xué)改變1. Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):531-8.2. Johnson M, et al. Chest. 2001; 120(1):258-270. ICS抗炎1LABA擴(kuò)張支氣管24ICS/

3、LABAC/D級(jí)COPD的一線治療1. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 20132. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2013;36(4):255-264.FEV1占預(yù)計(jì)值 2 1 0mMRC 0-1CAT 2CAT 10 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 ICS + LABA或LAMAICS + LABA和/或 LAMASAMA prn或SABA prnLABA 或LAMAABCD5理想的ICS應(yīng)具有哪些特性？6布地奈德的藥理特性常見ICS的化學(xué)結(jié)

4、構(gòu)1. Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C412. Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15所有糖皮質(zhì)激素均含21個(gè)碳原子的基本甾核1C21位游離羥基布地奈德(BUD)16、17位親脂性乙?；鶊F(tuán)1二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)8結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性高氣道選擇性全身效應(yīng)低長(zhǎng)效抗炎16/17位親脂性乙?；鶊F(tuán)高受體親和力高氣道滯留率肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)C21位

5、游離羥基獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.9布地奈德具有適中的脂溶性和水溶性Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米他松環(huán)索奈德水溶性（g/mL)140.10.10.1脂溶性，log k (0)2.63.12.93.2相對(duì)脂溶性，K (0) BUD=113.22.04.0吸入型糖皮質(zhì)激素吸入型糖皮質(zhì)激素的脂溶性和水溶性：的脂溶性和水溶性：10易于穿過黏液層，減少被黏液纖毛清除適中的

6、脂溶性和水溶性布地奈德具有適中的脂溶性和水溶性，與氟替卡松相比，可較少地被從痰液中排出Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.n一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、交叉研究，導(dǎo)入期后入組了一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、雙盲、雙模擬、交叉研究，導(dǎo)入期后入組了28例例COPD患者（平均患者（平均FEV1為為37.5%正常值）正常值） ，給，給予予2次單次單劑量的布地奈德劑量的布地奈德/福莫特羅福莫特羅400/12g或氟替卡松或氟替卡松/沙美特羅沙美特羅500/50g，收集收集給藥后整個(gè)給藥后整個(gè)6小時(shí)的自發(fā)產(chǎn)生的痰，經(jīng)過小時(shí)的自發(fā)產(chǎn)生的痰，經(jīng)過4-14天的洗脫期后交

7、叉。天的洗脫期后交叉。痰中的藥物排出量（%估計(jì)的肺沉積劑量）0123456給藥后時(shí)間（小時(shí)）0123456氟替卡松布地奈德比值5.21P=0.00611布地奈德具有獨(dú)特的酯化作用Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C4112 布地奈德的酯化作用主要發(fā)生在肺部，在肌肉組織中很少，血漿中幾乎沒有。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，布地奈德具有獨(dú)特的酯化作用，與氟替卡松相比在氣道中的滯留時(shí)間更長(zhǎng)MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630 n 將3H標(biāo)記的不同激素溶液通

8、過吸入的方式進(jìn)入大鼠氣道，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)放射活性氟替卡松倍氯米松10-120分鐘2小時(shí)6小時(shí)吸入后時(shí)間10組織內(nèi)放射活性 (pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%布地奈德氣管和主支氣管13動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，布地奈德具有獨(dú)特的酯化作用，使其在氣道的抗炎時(shí)間顯著延長(zhǎng)用藥12小時(shí)后TNF- 濃度(pg/mL) 3503002502001501005000.9%鹽水p0.0p0.05 5布地奈德 氟替卡松n=20n=20n=23n=23n=23n=23MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 14551461n

9、 切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）氣管內(nèi)滴注，6小時(shí)后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過6小時(shí)后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測(cè)灌注液TNF-水平14布地奈德布地奈德氟替卡松布地奈德lICS的藥理學(xué)特性與全身效應(yīng)密切相關(guān)。 未酯化的布地奈德在體內(nèi)的分布容積低 (180-300L) 血漿半衰期短 (2.3-4.5小時(shí)) 氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一樣，故在全身循環(huán)中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，導(dǎo)致： 分布容積更大 (260-860L) 血漿半衰期更長(zhǎng)(3.1-14.4小時(shí))Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C):

10、C28-C4115布地奈德體內(nèi)分布容積低，血漿半衰期短布地奈德重復(fù)給藥在組織或血漿中均不易發(fā)生藥物蓄積250200150100500藥物量(g)250200150100500AavAav012243648 6072 8496 108012243648 6072 8496 108第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí))第一劑給藥后時(shí)間(小時(shí))組織血漿組織血漿Klln A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; Data on file氟替卡松半衰期（長(zhǎng)達(dá)14小時(shí)）比布地奈德長(zhǎng)，且組織分布容積高，重復(fù)給藥會(huì)在組織中蓄積。布地奈德比氟替卡松半衰期

11、短，且組織分布容積低，重復(fù)給藥其藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著改變，因此無(wú)論在組織中還是血漿中不易蓄積。Aav=體內(nèi)平均藥物量體內(nèi)平均藥物量16小 結(jié)17n布地奈德是一種具有高度的氣道選擇性、適中的脂溶性和水溶性的吸入型糖皮質(zhì)激素1，具有以下主要特點(diǎn)：l 快速地被氣道組織吸收1,2l 較少地被從痰液中排出3l 獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間4,5l 分布容積低，血漿半衰期短1l 不易在組織和血漿中蓄積61 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.2 Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1):

12、104.3 Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.4 MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-6305 MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 145514616 Klln A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; 7 Data on file.福莫特羅的藥理作用2受體激動(dòng)劑的發(fā)展Diamant Z, et al

13、. Respir Med. 2007 Mar;101(3):378-88. 腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇沙美特羅福莫特羅特異性/激動(dòng)劑1和2激動(dòng)劑選擇性2激動(dòng)劑選擇性2激動(dòng)劑選擇性2激動(dòng)劑起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效作用時(shí)間短效短效短效長(zhǎng)效長(zhǎng)效19福莫特羅具有適中的親水性和親脂性沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅受體親和力高高高起效速度快快慢支氣管舒張作用的持續(xù)時(shí)間短長(zhǎng)長(zhǎng)激動(dòng)劑活性完全激動(dòng)劑完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑親脂性低中高長(zhǎng)效速效量效Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S

14、1120適中的親水性和親脂性使福莫特羅具備速效、長(zhǎng)效作用n 適中的親水性使得足夠的福莫特羅存在于細(xì)胞外的水樣層，從而快速適中的親水性使得足夠的福莫特羅存在于細(xì)胞外的水樣層，從而快速與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，迅速發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，迅速發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用n 適中的親脂性使得福莫特羅可進(jìn)入和停留在細(xì)胞膜脂質(zhì)層內(nèi)，緩慢釋適中的親脂性使得福莫特羅可進(jìn)入和停留在細(xì)胞膜脂質(zhì)層內(nèi)，緩慢釋放，激活受體，延長(zhǎng)作用時(shí)間放，激活受體，延長(zhǎng)作用時(shí)間Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11; Data on file彌散微動(dòng)力理論

15、水相細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅脂溶性低中高起效速度快快慢作用時(shí)間短長(zhǎng)長(zhǎng)212受體福莫特羅快速起效，與沙丁胺醇相似Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.n一一項(xiàng)雙盲、雙模擬、安項(xiàng)雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照研究，入組了慰劑對(duì)照研究，入組了16例穩(wěn)例穩(wěn)定期定期COPD患者患者，在，在5個(gè)不同天數(shù)依次給予單個(gè)不同天數(shù)依次給予單劑福劑福莫特羅莫特羅18g、9g、沙丁胺醇、沙丁胺醇 pMDI800g、400g或安慰劑治療，評(píng)估給藥后的或安慰劑治療，評(píng)估給藥后的FEV1。.速效速效用藥后時(shí)間 (分鐘)福莫特羅都保 9g安慰劑沙丁

16、胺醇 pMDI 400g平均FEV1 (L)1.81.71.61.56003648122422P=0.240注：奧克斯都保在中國(guó)許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請(qǐng)見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）福莫特羅持續(xù)改善肺功能長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84n一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入組了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入組了780例例COPD患者，在患者，在2周導(dǎo)入期后被周導(dǎo)入期后被隨機(jī)分組接受福莫特羅隨機(jī)分組接受福莫特羅24gbid、12g bid（設(shè)定劑量）、（設(shè)定

17、劑量）、異丙托溴異丙托溴胺胺40g 4次次/天或天或安慰劑治療，評(píng)估給藥后的安慰劑治療，評(píng)估給藥后的FEV1。長(zhǎng)效長(zhǎng)效 福莫特羅12g(n=194) 安慰劑(n=200)+*治療期最后1天+*+*+*+*+*+*+*+*+*平均FEV1 (L)用藥后時(shí)間 (小時(shí))1.71.61.51.41.31.21.1120681024* 福莫特羅與異丙托溴銨相比：P=0.001+福莫特羅與安慰劑相比：P0.001異丙托溴銨(n=194)23注：奧克斯都保在中國(guó)許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請(qǐng)見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）福莫特羅具有量效關(guān)系量效4.59183695100105110115120F

18、EV1（基線值的%）標(biāo)定劑量（g）4.59183695100105110115120FVC（基線值的%）標(biāo)定劑量（g）4.59183695100105110115120IC（基線值的%）標(biāo)定劑量（g）4.59183695100105110115120sGAW （基線值的%）標(biāo)定劑量(g）n一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙雙模擬、安慰劑對(duì)照、交叉研究，入組了模擬、安慰劑對(duì)照、交叉研究，入組了19例不同嚴(yán)重程度的例不同嚴(yán)重程度的COPD患者，在患者，在5個(gè)不同的研究日隨機(jī)接受單次福莫特個(gè)不同的研究日隨機(jī)接受單次福莫特羅羅4.5 g、9 g、18 g、36 g或安慰劑治療。通過評(píng)估給藥后的或安慰劑

19、治療。通過評(píng)估給藥后的FEV1、FVC、IC、sGAW。Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.福莫特羅治療后的肺功能安慰劑治療后的肺功能24注：奧克斯都保在中國(guó)許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請(qǐng)見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）福莫特羅：三“效”一體1 Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.2 Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84.3 Derom E, et al. Res

20、pir Med 2007; 101:1931-41.長(zhǎng)效2量效3速效125福莫特羅全身效應(yīng)短暫吸入福莫特羅以后肺部效應(yīng)和全身效應(yīng)示意圖1.Palmqvist M, et al. Eur Respir J 1997; 10: 2484-24892.Borgstrom L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 16361640 3.Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.4.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-3

21、70a：吸入型福莫特羅作用時(shí)間長(zhǎng)（12小時(shí)）1b：典型吸入型短效2激動(dòng)劑一般作用時(shí)間為4-6小時(shí) 2c和d：兩個(gè)研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時(shí)全身效應(yīng)時(shí)間短，與傳統(tǒng)的吸入型2激動(dòng)劑相似，在治療劑量時(shí)，其全身效應(yīng)一般很小以致無(wú)法測(cè)量26福莫特羅治療COPD耐受性良好，未隨日治療劑量增加而提高不良事件27n一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照、平行分組、一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照、平行分組、III期研究，納入日本和歐洲期研究，納入日本和歐洲613例年齡例年齡40歲的歲的中至重度中至重度COPD患者，隨機(jī)接受福莫特羅患者，隨機(jī)接受福莫特羅4.5 g、9 g bid或安慰劑治療，評(píng)估福莫特羅治療或

22、安慰劑治療，評(píng)估福莫特羅治療COPD患者的有效性和安全性?；颊叩挠行院桶踩?。Bogdan MA, et al. BMC Pulm Med 2011; 11:51.34%32%33%0102030405060708090100福莫特羅 4.5 g（n=206）福莫特羅 9 g（n=199）安慰劑（n=208）出現(xiàn)不良事件的患者比例（%）（69/206）（63/199）（69/208）絕大多數(shù)不良事件是輕至中度的，三組間不良事件類型相似。最常見的不良事件是鼻咽炎、COPD急性加重和支氣管炎并發(fā)癥。注：奧克斯都保在中國(guó)許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請(qǐng)見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）協(xié)同作

23、用布地奈德和福莫特羅具有協(xié)同作用Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 58795.布地奈德福莫特羅ICS（布地奈德）LABA（福莫特羅）糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用支氣管擴(kuò)張 糖皮質(zhì)及激素受體易位 與激素反應(yīng)元件結(jié)合 抗炎效應(yīng) 2受體表達(dá) 2受體偶合 因2受體下調(diào)導(dǎo)致的激動(dòng)劑耐受性29炎癥因子1.CCL5 (募集嗜酸粒細(xì)胞)2.CXCL8 (募集中性粒細(xì)胞)3.CXCL10 (募集淋巴細(xì)胞)4.IL-6 (募集單核巨噬細(xì)胞)重構(gòu)因子1.VEGF (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)2.bFGF (成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)Skevaki CL, et al. Clin Exp Allerg

24、y 2009; 39: 1700-1710布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用的協(xié)同作用30體外研究，使用正常的和鼻病毒感染（與哮喘相關(guān)）的人支氣管上皮細(xì)胞，評(píng)估不同濃度的布地奈德和福莫特羅單藥及不同濃度的兩藥聯(lián)合治療對(duì)CCL5, CXCL10, CXCL8, IL-6 和重構(gòu)相關(guān)因子如VEGF的影響。75%CXCL8 release%CXCL10 release0100125F8F7B9F7B8F7755025*#*#*#B8F8B9F8B80100125*755025#*#% VEGF8 release0100125*5025#*#B9F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9F8F7B9F7

25、B8F7B8F8B9F8B8B9CXCL8CXCL10VEGF *P0.001；* P0.01（與陽(yáng)性對(duì)照：鼻病毒感染細(xì)胞相比）#P0.05；# P0.01；#P0.001；#P0.0001；(vs. 布地奈德單藥) P0.05； P0.01； P0.001； P28總結(jié)1.Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C412.Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.3.Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.4.D

26、ahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-845.Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.6.Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.7.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-3708.Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710.34信必可簡(jiǎn)明處方資料Symbic

27、ort_V(3) 2010-11-22 信必可簡(jiǎn)明處方資料 成分 本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。 規(guī)格 （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 適應(yīng)癥 1. 哮喘 本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。–OPD） 針對(duì)患有COPD（FEV1預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對(duì)癥治療。 用法用量 1. 哮喘 對(duì)于本品，有兩種使用方法： A維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴(kuò)張劑作為緩解藥。 B維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A維持治療 成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 兒童（6歲和6歲以上）：80/4.