心血管系統(tǒng)藥物全1課件

1、考試時間和地點調(diào)整的通知 各位同學，考試時間調(diào)整為11月22日，周 五下午1點半到三點 考試地點在階一5 請大家互相轉(zhuǎn)告！ 第十六章 心血管系統(tǒng)藥物 Drugs Affecting the Cardiovascular System 16.1緒論 包括心臟、動脈、靜 脈和毛細血管 死亡率之首 巨大的市場份額 藥物作用靶點 神經(jīng)系統(tǒng)靶點：受體 膜離子通道 酶 16.1.2 分類 抗心律失常藥 Antiarrhythmic Drugs 抗心絞痛藥 Antianginal Drugs 強心藥物 Cardiotonic Agents 抗高血壓藥 Antihypertensive Drugs 血脂調(diào)節(jié)藥

2、 Plasma Lipids Regulators 抗凝血藥 Antithrombotic Drugs 16.1.2 分類 作用于受體的藥物 受體激動劑強心 2激動劑降血壓 受體拮抗劑降血壓 神經(jīng)節(jié)阻斷藥降血壓 作用于離子通道的藥物 Na+阻斷劑抗心律失常 K+阻斷劑抗心律失常 鈣拮抗劑抗心律失常、降血壓 作用于酶的藥物 ACEI降血壓 苯氧乙酸類降血脂 HMG-CoA還原酶抑制劑降血脂 其他 香豆素類抗凝藥抗凝血 16.2 抗心律失常藥 心肌具有自主節(jié)律性 膜電位異常導致的心律改變 快速型 房顫、心房撲動、室上性心動過速 室性心動過速（VT）、心室纖顫（VF） 緩慢型 竇性心動過緩、房室傳導

3、阻滯 本節(jié)所述及均為快速型心律失常 16.2 抗心律失常藥 16.2.2 抗心律失常藥分類 類：鈉通道阻斷劑 類：腎上腺素受體阻斷劑（簡稱受體 阻斷劑） 類：選擇性延長動作電位時程的藥物 （鉀通道阻斷劑） 類：鈣通道阻斷劑（鈣拮抗劑） 類、類和類統(tǒng)稱為離子通道阻斷劑 （Ion Channel Blockers） 放在“抗心絞痛藥” 一節(jié) 16.2.2 抗心律失常藥分類 離子通道阻斷劑 鈉離子通道阻斷劑 鉀離子通道阻斷劑 鈣離子通道阻斷劑 -受體拮抗劑 洛爾, -olol 16.2.3.1 IA類抗心律失常藥 普魯卡因結(jié)構改造獲得的抗心律失常藥 提示局麻藥的作用機理 N H NCH3 O H3C

4、 H2N NCH3 O H3C H2N 普魯卡因胺 procainamide P363 下 普魯卡因 procainamide P350 上 N H N 西苯唑啉 cibenzoline P364 上 奎尼丁 quindine 適度阻滯Na+通道 （30%）延長0期 對KCa通道有一定阻滯 延長2期和3期以及有效 不應期 有抗膽堿作用和受體阻 斷作用擴張外周血管 四個手性中心 8R,9S抗心律失常 8S,9R抗瘧疾 N N H2C H3CO H HO H N N H2C H3CO H HO H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 P362 喹核堿 喹啉 奎寧 q

5、uinine P105 中 16.2.3.2 IB類抗心律失常藥 輕度抑制Na+內(nèi)流 提高顫動閾值膜穩(wěn)定劑 大多為利多卡因衍生物 CH3 O H N N H3C H3CCH3 CH3 利多卡因 lidocaine P364 中一 R 名稱P364 NHCOCH2N(C2H5)2 利多卡因 lidocaine 中一 NHCOCH(CH)3NH2 妥卡因 tocainide 中三 OCH2CH (CH)3NH2 美西律 mexiletine 中二 R CH3 CH3 可以口服 穩(wěn)定性更好 含有酰胺結(jié)構的， 副作用更小 16.2.3.2 IB類抗心律失常藥 以吩噻嗪結(jié)構為母核 與擴張冠狀動脈的氯吩嗪

6、結(jié)構類似 兼有Ic類抗心律失常藥物的作用 S N H N N O O O CH3 O 莫雷西嗪 moricizine P364下三 S N NCH3 CH3 O Cl 氯吩嗪 chloracyzine 16.2.3.3 IC類抗心律失常藥 多含有苯甲酰胺結(jié)構 卡尼 -cainide O N H CF3 H N O OF3C 氟卡尼 flecainide P365下 普羅帕酮 Propafenone 室性心律失常一線用藥 較強的Na+阻滯 減慢神經(jīng)沖動的傳導 具有首過效應 有飽和動力學特征 與CYP450需結(jié)合一段時間 大劑量使用將肝藥酶“耗光” 需注意使用劑量 具有一個手性中心 S構型有受體阻

7、斷活性 R構型受體阻斷活性弱 O OO N H CH3 OH P365 中 16.2.4 鉀通道阻滯劑 O O H3C O I I NCH3 H3C O N H N H NCH3 CH3 O H3C 抑制K+外流，延長2期時相 胺碘酮 amiodarone P366 乙?？?acecainide P367 上中 體內(nèi)代謝N脫烷基，代謝產(chǎn)物活 性更高 結(jié)構中含I，影響甲狀腺功能 普魯卡因胺的代謝產(chǎn)物 一點總結(jié) X(CH2)2 Y NH+ R1 R2 R N N H2C H3CO H HO H N H NCH3 O H3C H2N 芳香環(huán)插入質(zhì)膜疏水層中， 芳環(huán)上可以有取代，疏水性 強，活性強

8、X,Y為氫鍵給體受體，與 磷脂膜極性端結(jié)合 胺取代基可以不同 手性中心對活性有影響 CH3 O H N N H3C H3CCH3 CH3 O OO N H CH3 OH O N H N H NCH3 CH3 O H3C 16.3 抗心絞痛藥 冠狀動脈 供血不足 心肌暫時急 劇缺血缺氧 心肌細胞啟 動無氧代謝 乳酸、丙酮酸、 K+堆積 心區(qū)絞痛 擴張冠狀動脈 減少心肌耗氧 NO供體 NO供體 NO供體鈣拮抗劑 調(diào)節(jié)代謝 受體阻斷 16.3 抗心絞痛藥 NO供體藥物 鈣拮抗劑 受體阻斷劑 16.3.2 NO供體藥物 “內(nèi)皮舒張因子” NO供體在胞內(nèi)依靠-SH釋放NO巰基消耗過 多產(chǎn)生耐藥 NO鳥苷

9、環(huán)化酶 GTPcGMPcGMP激酶 肌凝蛋白去磷酸輕鏈肌凝蛋白血管擴張 16.3.2 NO供體藥物 無臭微甜油狀液體 受熱震動爆炸 脂溶性好舌下給 藥 沒有首過效應 起效快 易水解 2min起效，維持 30min H2C HC ONO2 ONO2 H2CONO2 延長碳鏈，口 服吸收變差， 作用時間延長 硝基數(shù)量與作 用時間無關 硝酸甘油 Nirtoglycerin P36 H3CONO2 CH3 亞硝酸異戊酯 amylnitrite 吸入給藥， 半分鐘起效， 維持1分鐘 單硝異山梨酯 isosorbide mononitrate 幾乎不受肝代謝影響 生物利用度100% 1,4:3,6-二脫水

10、-D-山梨 醇-5-單硝酸酯 中國銷量第一的心血 管藥物 用于冠心病治療和心 絞痛預防 硝酸異山梨酯的代謝 產(chǎn)物 O O ONO2 H H HO OH HO OH H H HO OH HO O O ONO2 H H O2NO P370 上 山梨醇硝酸異山梨酯 isosorbide dinitrate 16.3.2 NO供體藥物 嗎多明無活性 經(jīng)肝代謝形成中間體， 在氫氧根作用下釋放 NO 無頭痛、眩暈等不良 反應 ONN+ N O N- O O CH3 O N N+ N O N- O O CH3 O N N+ N O NH O N N N O N O N N N 嗎多明 molsidomine

11、 P370 下 16.3.3 鈣拮抗劑 選擇性阻滯Ca2+從胞外內(nèi)流 降低心肌和血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度 心肌收縮力減弱，血管平滑肌松弛 心率減慢，血管擴張，外周血管阻力下降 減輕心臟負荷和減少心肌耗氧 16.3.3 鈣拮抗劑 心率減慢，血管擴張，外周血管阻力下降 抗心律失常藥抗心絞痛藥抗高血壓藥 1,4二氫吡啶類 芳基烷胺類 苯并硫氮雜卓類 二苯基哌嗪類 硝苯地平 Nifedipine 第一代1,4二氫吡啶類 （地平,-dipine）鈣拮 抗劑 唯一一個對稱的地平 類藥物 二氫吡啶結(jié)構對光不 穩(wěn)定，易氧化 N H H3CCH3 NO2 O O H3C O O CH3 硝苯地平的構象 n=

12、0,1苯環(huán)與二氫吡啶 環(huán)共平面，無活性 n=26苯環(huán)垂直于二氫 吡啶環(huán)，活性隨n遞增 N H H3CCH3 O (CH2)n O O O H3C 16.3.3 鈣拮抗劑 N H H3CR1 R4 O O R3 O O R2 R5 R1R2R3 R4 R5 硝苯地平 nifedipine -CH3-CH3-CH3-NO2-H 尼索地平 nisoldipine -CH3- CH2 CH (CH3)2-CH3-NO2-H 尼卡地平 nicardipine -CH3- CH2 CH2N (CH3)2 CH2Ph -CH3-H-NO2 尼群地平 nirendipine -CH3- CH2 CH3-CH3

13、-H-NO2 尼莫地平 nimodipine -CH3- CH2 CH2O CH3-H-NO2 氨氯地平 amlodipine -CH2OCH2CH2NH2- CH2 CH3-CH3-Cl-H 非洛地平 felodipine -CH3- CH2 CH3-CH3-Cl-Cl 第二代：作用時間長 第三代：臨床用量最大 P372 氨氯地平的半衰期與結(jié)構 胺基質(zhì)子化后攜帶正 電荷 與細胞膜表面帶負電 荷的磷酸基團結(jié)合 更高的組織親和力 類似血漿清除率下， 更長的半衰期 t1/2=35h N H H3C Cl O O H3C O O CH3 O NH2 二氫吡啶類構效關系 HN R1 COOR3 COO

14、R2 H3C R4 1 2 3 4 5 6 苯環(huán)鄰位和間位 吸電子取代活性 好，對位取代活 性降低 2,6位低級烷取代， 大基團可提高活 性 4位取代基越平越 好，取代苯基環(huán) 烷基甲基H 3,5羧酸酯為活性 必須，兩取代基 不同對活性有利。 吸電子基對活性 不理 二氫吡啶氧化為 吡啶活性消失， 還原為四氫吡啶 活性減弱 16.3.3.2 芳基烷氨類 一個堿性中心連接兩個不同的烷基結(jié)構 有一個手性中心 右旋鈣拮抗活性高，用于心絞痛 左旋用于心動過速 (-)(+) N CH3 O O O O CN H3C CH3 H3C H3C CH3 CH3 維拉帕米 verapamil P374 下 16.3

15、.3.2 芳基烷氨類 N CH3 O O O O CN H3C CH3 H3C H3C CH3 CH3 O H3C N CH3 CN H3C CH3 N CH3 O O O O H3C H3C CH3 CH3 SS O O OO 戈洛帕米 gallopamil P375 上一(-) 依莫帕米 emopamil (-)(+) 噻帕米 tiapamil P375 上二 鹽酸地爾硫卓 diltiazem hydrochloride 高特異性鈣拮抗劑 兩個手性中心 d-cis 活性最強 d-cisdl-cisl-cisdl- trans S N O O O CH3 N CH3 H3C O CH3 地爾

16、硫卓的代謝 S N O O O CH3 N CH3 H3C O CH3 S N O O O CH3 N CH3 H3C OH S N O OH N CH3 H3C O CH3 S N O O O CH3 NH H3C O CH3 O-脫甲基 酯水解 N-脫甲基 首過效應 顯著 16.3.3.3 二苯基哌嗪類 腦血管擴張作用更為明顯 用于缺血性腦缺氧引起的腦損傷、代謝異常和腦 水腫 N N F F N N 桂利嗪 cinnarizine P377 上一 氟桂利嗪 flunarizine P377 上二 16.3.4 代謝調(diào)節(jié)劑 抑制心肌脂肪酸氧化 使心肌更多依靠葡萄糖氧化提供能量 降低氧消耗量

17、緩解心絞痛癥狀 ON N H N O OHO H3C CH3 CH3 N NH O O O H3C H3C H3C 雷諾嗪 ranolazine 曲美他嗪 trimetazidine 16.4 強心藥 加強心肌收縮力正性心肌力藥Inotropic agents 有正性心肌力作用 擴張外周血管 不加快心律 可口服 作用持久無耐藥 安全范圍大 作用機制 抑制Na+-K+-ATP酶，“保存體力” 心臟1受體激動 提高cAMP水平 增加心肌纖維對Ca2+敏感度 分類 強心苷類 非強心苷類 16.4.1 強心苷類藥物 強心苷是一類存在于洋地黃、黃花夾竹桃、 萬年青、蟾蜍體內(nèi)的糖苷類化合物 此類動植物藥用

18、已有1500年 強心苷藥用百余年 結(jié)構包括糖基和苷元 抑制Na+-K+-ATP酶，增加胞內(nèi)Na+通過離子 交換機制增加胞內(nèi)Ca2+ 16.4.1 強心苷類藥物 苷元的結(jié)構 O O O O R2 R3 OH R4 R1 H O H 卡烯內(nèi)酯 蟾二烯羧酸內(nèi)酯 R4 A B C D 植物來源 動物來源 AB環(huán)、 CD環(huán)順勢 稠合，BC 環(huán)反式稠 合 苷元為甾體基 本骨架 立體化學與甾 體激素不同 強心苷： cis-trans- cis 性激素： trans- trans-trans 17位具有不飽 和內(nèi)酯環(huán) 動植物來源 不同 17-不飽和內(nèi)酯環(huán)為 活性必須，異構化、 氫化活性均下降 16.4.1 強

19、心苷類藥物 糖基結(jié)構 與苷元C3位相連 糖基之間以-1,4糖苷 鍵相連 糖基個數(shù)對活性影響 不大，但會影響藥代 動力學性質(zhì) 糖基對活性貢獻小， 但糖基水解苷元3位- OH轉(zhuǎn)化為-OH失活 O OH OH OR CH3 O OH OR OH OH CH3 O OH OCH3 OR CH3 O OH OR HO OH OH 洋地黃毒糖 -D- Dig P401上一 鼠李糖 -L-Rha P401上三 加拿大麻糖 -D- Cym P401上四 葡萄糖糖 -D- Glu P401上二 16.4.1 強心苷類藥物構效關系 糖基個數(shù)對活性影響不大，但必須成苷 苷元立體構象對活性有影響 17不飽和內(nèi)酯是活性

20、必須的，不飽和內(nèi)酯可以用CN替換 苷元羥基 3 OH是活性必須的，轉(zhuǎn)失活 14位OH無論向任何方向脫水均失活14位必須為一個sp3雜化C 苷元角甲基 10位角甲基氧化成-CH2OH或-CHO活性提高 10位脫甲基活性降低 苷元雙鍵 5，6 16，17活性保留 8，9失活 R2 R3 OH R4 R1 H O H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 16.4.2 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶III(phosphodiesterase PDE-III) 水解cAMP cAMP是重要的第二信使，可以誘導開放 Ca2+離子通道 抑制cAMP水解，開放Ca

21、2+離子通道，促進 心肌收縮 有致心律失常的副作用 16.4.2 磷酸二酯酶抑制劑 氨力農(nóng)是第一個磷酸 二酯酶抑制劑 肝損傷、血小板減少 等副作用 降低副作用 將伯胺改造為氰基 改善口服吸收 引入甲基增加親脂性 HN NO H2N 氨力農(nóng) amrinone P403中一 米力農(nóng) milrinone 活性是氨力農(nóng)的20倍 兼有血管擴張作用 仍有致心律失常風險 臨床只做短期注射 HN NO NC CH3 P403 下 16.4.3 鈣敏化劑 在不增加Ca2+離子流 入的情況下增加心肌 細胞對Ca2+的敏感度 調(diào)高心肌收縮 N H N H N N O CH3 O H3C 匹莫苯 pimobendan

22、 P404一 1994年上市，發(fā)現(xiàn)增加患者死亡幾率 N H N N S H3C OCH3 O 硫馬唑 sulmazole P404二 N H N N S H3C OCH3 O 伊索馬唑 isomazole P404三 16.4.3 受體激動劑 受體激動1受 體興奮加快心律，調(diào) 高心肌收縮力 多為多巴胺衍生物 NH2HO HO H NHO HO CH3 OH O HO H N N H N O OOH 多巴酚丁胺 dobutamine P405上二 口服無效 多巴胺 dopamine P405 上一 高劑量激動1受體 扎莫特羅 xamoterol P405下一 選擇性1受體激動劑 16.5抗高血壓

23、藥 WHO標準，健康成年人血壓應在 140/90mmHg以下 我國診斷標準 140/90mmHg輕度高血壓 160/100mmHg中度高血壓 180/110mmHg重度高血壓 140/90mmHg單純收縮期高血壓 成人高血壓發(fā)病率在20%以上 16.5抗高血壓藥 心輸出 功率大 外周 阻力大 中樞和 自主神經(jīng) 系統(tǒng)調(diào)節(jié) 內(nèi)分泌 調(diào)節(jié) 受體興奮 受體興奮RAAS系統(tǒng) 充血性 心力衰竭 血管老化 彈性下降 作用于中樞 部位 神經(jīng)節(jié)阻斷 影響神經(jīng)遞質(zhì) NE受體阻斷 ACIE AT1拮抗 鈣拮抗劑 利尿劑 NO供體 16.5抗高血壓藥 作用于RAAS系統(tǒng)的藥物 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 血管緊張素受體抑

24、制劑 作用于離子通道的藥物 鈣拮抗劑 鉀離子通道開放劑 作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 作用于神經(jīng)末稍的藥物 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 作用于毛細小動脈的藥物 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 腎上腺素能受體阻斷劑 16.5.2 作用于RAAS系統(tǒng)的藥物 血管緊張素原 血管緊張素I 血管緊張素II 緩激肽前列腺素 外周血管收縮外周血管擴張 失活 ACE 血管緊張素II受體 腎素 16.5.2.1 血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑 替普羅肽teprotide EWPRPEIPP，口 服無效 1971 羧肽酶A催化機制類似 ACE 推測ACE活性口袋結(jié) 構 1977 設計得到卡托普利 1981 O- O O- O 2+Zn 羧肽

25、酶抑制劑芐基蘋果酸 卡托普利 captopril 第一個合成類ACEI L-Pro參與的二肽 包含兩個手性中心，SS構 型為活性構象 固體穩(wěn)定，溶液易反應 堿性溶液氧化，與Cys形成 二硫鍵經(jīng)腎清除 pH3.5時比較穩(wěn)定 酰胺的水解反應 與ACE催化中心結(jié)合 巰基干咳、味覺消失 NHS O HCH3 COOH Zn2+ NHS O H CH3 CHOOH P379 上 16.5.2.1 血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑 含巰基的ACEI -SH與Zn2+作用強，但有副作用 含羧基的ACEI 羧酸根與Zn2+結(jié)合相對弱，需要引入芳環(huán) 含磷酸基或磷酸酯基的ACEI 含羧基的ACEI N H N OOH3

26、C H3C O O O- Zn2+ N H N OOH3C CH3 O O -O 伊那普利 enalapril P380上二 第二代ACEI 喹那普利 quinapril P381上三 兼有降低膽固醇、甘油三酯 和高密度脂蛋白的活性 含羧基的ACEI N H N CH3 O HOOC H H OOH3C N H N COOH O HOOC NH2 賴諾普利 lisinopril P380下一 半衰期長，一日給藥一次 雷米普利 ramipril P380下二 長效前藥，經(jīng)肝代謝產(chǎn)生活性 含磷酸基或磷酸酯基的ACEI P N O O O H3C CH3 O CH3 O COOH 福辛普利 fosi

27、nopril P381 下二 經(jīng)肝腎雙通道代謝清除 16.5.2.1.3 ACEI的構效關系 NHS O HCH3 COOH Zn2+結(jié)合基團 是活性必須的 D-Pro活性明顯降 低，L-Arg,L- Phe,L-His,L-Lys活 性保持 -CH2-CH2-可替換 為-CH=CH-，活性 下降 羧基可用酯、酰胺、 酮、磷酸等取代， 但活性下降 四氫吡喃可以引入 雙鍵，3位疏水取 代有利于活性 ACEI的研究進展 ACE和NEP雙重抑制 劑 心鈉素有利尿和擴血管 作用 中性內(nèi)肽酶(Neutral Endopeptidase,NEP) 催化心鈉素水解失活 NEP抑制后ACE活性代 償性調(diào)高 雙

28、靶點抑制劑 N S O N H COOH O SH H 奧帕曲拉 Omapatrilat ACEI的普遍問題 ACE是非特異性酶，不只參與AI向AII的轉(zhuǎn) 化咳嗽等副作用 AI向AII的轉(zhuǎn)化不僅受到ACE催化，也受到 糜蛋白酶、組織蛋白酶等催化耐藥問 題 16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑 AII與細胞膜表面AT1受體結(jié)合產(chǎn)生作用 AT1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族 拮抗AT1受體活性可以避免ACEI類藥物普遍 的問題 16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala

29、 Sar為Gly(Me) 口服無活性 作用時間短 有一定的激動作用 16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑 N N H3C Cl COOH Cl N N H3C Cl COOH HOOC N N H3C Cl COOCH3 NH O COOH 1 2 3N N H3C Cl OH COOH 4 根據(jù)拮抗肽設 計得到先導物 引入羧基提高 活性 延長分子提高 活性 改變連接基團 提高穩(wěn)定性 16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑 臨床第一個AII受體抑 制劑 四氮唑為酸性基團 代謝產(chǎn)物有更強活性 N N H3C Cl OH N NHN N 5 氯沙坦 losartan P383 中 生物電

30、子等排體替換 N N H3C Cl COOH N NHN N 16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑 二苯四氮唑類 二苯羧酸類 苯羧酸類 N N H3C O N NHN N 厄貝沙坦 irbesartan P384 上一 二苯四氮唑類 N N N N CH3 COOH CH3 CH3 替米沙坦 telmisartan P384下二 二苯羧酸類 N N H3C COOH COOH S 伊普羅沙坦 eprosartan P384下三 苯羧酸類 16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑 N N H3C Cl OH N NHN N Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

31、模擬His6，可用其它雜 環(huán)取代，咪唑活性最好 模擬Ile5，可用2-6個C的直 鏈烷、烯、芳烴基團取代， 正丙基和正丁基活性最好最 好 模擬Tyr4和 Asp1的酸性基 團，酸性為活 性必須，若三 氮唑取代則需 要苯環(huán)引入吸 電子基 模擬Phe8末端， 需形成氫鍵的小 體積基團取代 對位取代、兩苯 環(huán)直接相連對活 性有利 高電負性、疏水、 小體積基團有利 于活性 對位取代對活性 不利 ACEI與AII拮抗劑的對比 AII拮抗劑的優(yōu)勢 不抑制ACE，沒有咳嗽等不良反應 沒有ACEI類抑制劑的旁路代謝耐藥問題 特異性拮抗AT1受體后，AII與AT2受體的結(jié)合調(diào) 高，誘導NO釋放，產(chǎn)生保護心血管的

32、作用 ACEI的優(yōu)勢 能夠增強緩激肽誘導NO和前列腺素釋放的作用， 保護心血管 16.5.2.3 其它藥物 腎素抑制劑 醛固酮受體拮抗劑 醛固酮：排鉀保鈉，形 成鈉水潴留 依普利酮抑制醛固酮受 體 降壓作用強于氯沙坦 O O CH3 H CH3 O H O OCH3 O 依普利酮 eplerenone 16.5.3作用于離子通道的藥物 鈣拮抗劑 鉀離子通道開放劑 舒張血管平滑肌、抗高血壓、抗心絞痛、心肌 缺血保護、治療外周血管阻塞等 抗哮喘對抗平滑肌過敏反應等 米諾地爾是一類三取代胍結(jié)構 臨床使用消旋體 代謝時發(fā)生N氧化，產(chǎn)物有活性 自學 16.5.4作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 作用于神經(jīng)末稍的

33、藥物利舍平 中樞2激動劑可樂定 作用于毛細小動脈的藥物 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 腎上腺素能受體阻斷劑 16.5.4.2 作用于神經(jīng)末稍的藥物 去甲腎上腺素類似物 進入NE囊泡，替換掉真正的NE，使之耗竭 N H N NH NH2 NN H NH2 NH 胍甲啶 guanethidine 胍乙啶 guanethidine P387 上一 利舍平 reserpine 印度蘿芙木中提取的生物堿 干擾去甲腎上腺素的釋放，導致神經(jīng)遞質(zhì)耗竭， 舒張血管平滑肌 N H N O O O H3C H H H O O O CH3 O O O CH3 CH3 CH3 H3C 3 4 5 6 3,5,10,17,18,20位六

34、個手性碳 3-H易差向異構化失活 3,4二去氫利舍平和3,4,5,6四去氫利 舍平，進一步形成聚合物 酸性和堿性條件下酯水解 16.5.4.2中樞2激動劑 作用于延髓的中樞2 受體，引起抑制性反 應，降低血壓 OH O H3CNH2 HO HO N Cl H N NH Cl 甲基多巴 Methyldopa P389下 鄰二酚結(jié)構易氧化，形成吲哚 醌 保存需避光加還原劑 可樂定 Clonidine P388上 同時作用于中樞咪唑啉受體IR 中樞鎮(zhèn)靜的副作用 停藥后反跳 N Cl H N NH Cl H N Cl N NH Cl 16.6 血脂調(diào)節(jié)藥 血脂：膽固醇酯和甘油三酯為核心，外包膽固醇 和

35、磷脂 脂蛋白：脂類物質(zhì)與血漿中蛋白質(zhì)結(jié)合形成 血脂調(diào)節(jié)藥的種類 降低TG和VLDL的藥物 苯氧乙酸類 煙酸類 降低TC和LDL的藥物 HMG-CoA還原酶抑制劑 16.6.2 苯氧乙酸類 過氧化物酶體增殖活化受體激動劑，誘導脂蛋白酶表達， 促進CM和VLDL中TG的水解 降低TG20%50%，升高HDL-C10%35%，增強LDL對 氧化的抵御能力 高甘油三酯血癥一線藥物 貝特類，*貝齊 -fibrate O OCH3 O Cl H3CCH3 氯貝丁酯 clofibrate P392上 貝特類先導物 有刺激性和惡臭，刺激消化道 16.6.2.2 苯氧乙酸類構效關系 O OCH3 O Cl H3

36、CCH3 羧酸或易水解的烷氧 羰基為活性必須基團 芳香基團活性必須， 增加苯環(huán)活性增加 位引入芳基或芳氧 取代基活性增加，只 有一個烷基取代也有 活性 對位Cl取代非活性必 須，主要作用為抗羥 基化代謝，苯環(huán)2,5 位和3,5位二取代活 性增加，對位環(huán)烷基 取代活性增加 硫取代連接氧可提高 活性 16.6.3 煙酸類 煙酸、維生素PP、尼 克酸 大劑量使用抑制脂肪 組織酯解 具有擴血管作用、潮 紅皮膚瘙癢、肝毒性 等副作用 煙酸衍生物 N O OH N OH OH OH OH OH OHOH 煙酸 nicotinic acid 煙醇 nicotinly alcohol 肌醇 inositol

37、N N OH O H3C O 阿昔莫司 acipimox 拼合結(jié)構 O O O Cl H3CCH3 O ON O O O Cl H3CCH3 O O N 氯煙貝特 ronifibrate P395 上三 依托貝特 etofibrate P395 上二 16.6.3 HMG-CoA還原酶抑制劑 TC中70%是內(nèi)源合成的 羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA Reducatase)是膽固醇生物合成的限速酶 HMG-CoA還原酶抑制劑有一定的肝毒性 膽固醇生物合成 SCoA O H3C HO OH O AcCoA AcAcCoA HMG-CoA 甲羥戊酸 MVA cholesterol OH H3

38、C HO OH O HMG-CoA還原酶 16.6.3 HMG-CoA還原酶抑制劑 CH3 H H O O O H3C H HCH3 H HOO CH3 H H3C O O O H3C H H3CCH3 H HOO CH3 H H3C O O O H3C H HCH3 H HOO CH3 H HO O OH COOH O H3C H HCH3 H HO 美伐他汀 mevastatin P395下一 洛伐他汀 lovastatin P395下二 辛伐他汀 simvastatin P395下三 普伐他汀 pravastatin P395下四 橘青霉菌培 養(yǎng)液中提取 致狗腸道形 態(tài)改變 16.6.3 HMG-CoA還原酶抑制劑 OH COOH HO N F CH3 CH3 OH COOH HO N H3C CH3 F CH3H3C O CH3 氟伐他汀 fluvastatin P396 上