藥用丁基膠塞

1、藥用丁基膠塞的使用安全性藥用丁基膠塞的生產(chǎn)背景丁基橡膠瓶塞的內(nèi)在潔凈度、化學穩(wěn)定性、氣密性、生物性能都很好，但是因配方復雜及所加原材料濃度梯度的關系，與一些分子活性比較強的藥物封裝后，被藥物吸收、吸附、浸出、滲透，產(chǎn)生了膠塞與藥物的相容性問題，比較突出的是部分頭孢菌素類、部分大輸液類、以及較多中藥注射液制劑等。所以通過選用一種惰性柔軟涂層，覆蓋在膠塞表面，隔離藥品與橡膠瓶塞的直接接觸，這樣可以明顯改善與藥物的相容性。國家至2004年底前所有藥用膠塞(包括輸液、口服液等各劑型用膠塞)一律停止使用普通天然膠塞;所有藥廠的藥品橡膠塞都要使用丁基膠塞。藥品是一種特殊的商品, 其藥效與質(zhì)量直接關系到人身

2、健康和安全, 藥品包裝的材料與結構形式, 尤其是直接接觸藥品的包裝材料, 對保證藥品穩(wěn)定性起決定性作用。不適宜的包裝材料可引起活性藥物成分的滲出、吸附, 甚至發(fā)生化學反應, 導致藥品失效, 有時還會產(chǎn)生嚴重的毒副作用。因此, 藥包材的選擇是否合適, 是評價藥品質(zhì)量的一項重要指標，丁基膠塞具有吸濕率低, 化學性好, 氣密性好, 無生理毒副作用等顯著特點, 特別適宜于用作藥品密封。因此天然膠塞已列入被淘汰之列, 而用丁基膠塞取代。丁基橡膠是由異丁烯和少量異戊二烯(3 %)在超低溫(- 95 ) 條件下聚合而成的共聚物 3 ,為白色或暗灰色透明性彈體, 其結構式可用下列通式表示:丁基橡膠是氣密性最好

3、的橡膠, 其氣體透過率約為天然橡膠的1 /20 , 丁基橡膠的耐熱性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。最高使用溫度可達200 , 能長時間暴露于陽光和空氣中而不易損壞。丁基橡膠耐化學腐蝕性好, 耐酸、堿和極性溶劑。此外, 丁基橡膠的電絕緣性和耐電暈性能比一般合成橡膠好。耐水性能優(yōu)異, 水滲透率極低。減震性能好, 在- 30 50 具有良好的減震性能。在玻璃化溫度(- 37 ) 時仍具有屈撓性。丁基橡膠的缺點是硫化速度很慢, 需要高溫或長時間硫化, 自黏性和互黏性差, 與其它橡膠的相容性差, 難以并用 4 。鹵化丁基橡膠是丁基橡膠的改性產(chǎn)品, 目的是鹵代后提高丁基橡膠的活性, 使之與其它不飽和橡膠

4、產(chǎn)生相容性, 提高自黏性和互黏性, 以及硫化交聯(lián)能力, 同時保持了丁基橡膠的原有特性。常用的鹵化丁基橡膠有氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠兩類。鹵化丁基膠塞的結構式藥用膠塞的應用現(xiàn)狀膠塞發(fā)展至今, 由于膠塞質(zhì)量可能導致的使用安全始終是該類產(chǎn)品的關注熱點。藥用丁基膠塞直接與藥物接觸, 雖然其具有良好的氣密性、能夠耐熱、耐酸堿, 但在使用過程中, 仍然存在與藥物的相互作用, 甚至影響藥物的物化性質(zhì)和藥理作用。試驗表明, 橡膠塞與注射液接觸時, 可能會出現(xiàn)橡膠塞吸收注射劑中的有效成分、抗菌防腐劑或其他物質(zhì), 或橡膠塞中的一種或幾種成分也可能被浸出至溶液中。這些浸出物可能干擾有效成分的化學分析, 使注射液產(chǎn)

5、生毒性或熱原, 與藥物的防腐劑相互作用導致失效, 影響制劑的化學和物理穩(wěn)定性,結果在溶液中出現(xiàn)粒子(渾濁)。總起來說, 主要存在以下三方面的問題:(1) 吸附的問題 7 。即被包裝的藥物與膠塞之間存在著交互的作用。這種交互作用通常是藥物先被吸附于瓶塞的表面, 然后是藥物在瓶塞的基體內(nèi)擴散。盡管這種擴散是極度輕微的, 有時甚至是無法測定的, 但是, 終究這種交互作用是在緩慢地進行中。蛋白質(zhì)被吸附也是一個較大的難題, 很多由生物技術制備的含蛋白質(zhì)的藥物被瓶塞大量吸附,會導致藥物迅速失效。有文獻報道, 鹽酸胺碘酮的5 %葡萄糖溶液在玻璃瓶內(nèi), 加橡膠塞放置一定時間后, 接觸橡膠塞的藥液的濃度減少10

6、 % 14 %,不接觸的未見下降。Wiener 8 研究發(fā)現(xiàn)橡膠塞對溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。Burrell 9 在試驗中觀察到純?nèi)槟z橡膠可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚、硝基苯汞等。McGui re 和Falk 9 也發(fā)現(xiàn)在長時間的貯存過程中, 橡膠塞可以吸附樣品中的苯酚, Be rry則對橡膠塞吸附的溶液中的氯化甲苯進行了定量計算。(2) 滲出物問題。盡管丁基膠塞的化學穩(wěn)定性是很好的, 而且配方中所用的材料也是精細的, 但是, 畢竟加入了大量的其它材料, 由于濃度梯度的關系, 實際上也在緩緩地向外滲出, 污染或破壞被包裝藥物, 以至降低藥效。據(jù)報道, 膠塞對某些抗生素粉針劑

7、, 如頭孢唑林鈉、頭孢曲松鈉的澄清度有較大影響 11 。丁基膠塞在輸液生產(chǎn)中也存在澄明度問題 12 , 薛忠良等人在試驗中發(fā)現(xiàn), 丁基膠塞在使用前通過不同的處理后, 如酸洗、水煮40 分鐘、高溫處理、水煮三次或水煮三次加高溫處理, 蓋在輸液瓶上進行燈檢, 會發(fā)現(xiàn)存在不同量的小白點或小白塊。王啟師 1 3 等人也在試驗中發(fā)現(xiàn), 采用丁基膠塞包裝的輸液制劑經(jīng)常出現(xiàn)微粒超標現(xiàn)象。FRANCISCHRZANOWSKI 等人 14 在利用GLC 分析茶堿時, 發(fā)現(xiàn)樣品在加有橡膠塞的試管放置1 分鐘后,就會導致茶堿的濃度升高, 放置時間越長, 茶堿的濃度升高越多, 由此推斷一定是橡膠塞中釋放出了一些物質(zhì),

8、 影響了茶堿的測定。(3) 膠塞的穿刺落屑性能。丁基膠塞雖然在許多方面都明顯優(yōu)越于天然膠塞, 但是膠塞的耐穿刺落屑性能卻差于天然膠塞。穿刺落屑的問題一直困擾著丁基膠塞生產(chǎn)企業(yè)。瓶塞在藥物導出時被針刺穿, 使之局部破裂甚至產(chǎn)生碎屑落下, 這對于藥物的污染和用藥安全均造成威脅。通過調(diào)整膠塞配方, 在一定程度上能改善針刺落屑問題, 但效果不明顯。再加上護士使用的穿刺針有時多次使用(大于10 次), 穿刺部位有重復, 穿刺針刺到塞頸部位, 以及國產(chǎn)部分穿刺針不符合有關標準等現(xiàn)象的存在, 使得即使是經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品, 在使用時,落屑也明顯多于實驗室的試驗結果 15 。由于世界各國不斷致力于解決這一系列問

9、題,膠塞家族的新成員應運而生了。在這里主要向大家介紹其中的三類新產(chǎn)品, 可以在一定程度上解決上述三方面的問題, 它們分別是熱塑性橡膠制品, 鍍膜膠塞或者涂膜膠塞及免洗膠塞 16 。(1) 熱塑性橡膠聚合物(TPE), 是采用新型人造橡膠材料和新型注塑工藝制備而成的, 其擁有一般橡膠制品所不具備的特點, 主要有熱塑性橡膠制造過程不產(chǎn)生化學交聯(lián)、無硫化過程;成品具有高彈性、高伸縮性的優(yōu)點;穿刺時, 不易落屑, 較好的改善了穿刺落屑性能。(2) 免洗膠塞克服了清洗次數(shù)多、清洗過程過于激烈, 導致膠塞表面分子結構的破壞, 同時可減少膠塞微粒的脫落。免洗膠塞在膠塞生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過清洗、硅化、烘干, 在100

10、 級潔凈環(huán)境下, 冷卻,用可滅菌袋包裝, 直接放進蒸汽滅菌干燥。制藥企業(yè)在生產(chǎn)、使用時, 不必清洗, 只需要將膠塞滅菌即可上機。(3) 鍍膜膠塞或者涂膜膠塞類產(chǎn)品開發(fā)的主要目的是為了隔離膠塞與藥物的直接接觸, 避免橡膠對藥物成分的影響, 從而改善膠塞與藥物之間的相容性問題。一般使用的涂覆材料有聚四氟乙烯, 聚乙烯, 聚丙烯等。(1) 滲透問題氣體、水蒸氣或者液體對橡膠膠塞的滲透性可以對藥品的貯存期產(chǎn)生不良的影響。水蒸氣和氧氣透過膠塞進入藥品，會給易發(fā)生水解和氧化作用的藥品帶來問題。溫度、濕度是影響氧和水分透過橡膠的重要因素。升高溫度將使氣體的滲透性增加。研究結果表明，處方的組成中如含有揮發(fā)性藥

11、品，貯存在橡膠膠塞中可能起變化，因為其中一種或幾種有效成分會通過膠塞而損失。通常藥品味道的改變或者容積的減少，也就是這個原因。(2) 吸附問題吸附是指被包裝的藥物與膠塞之間存在著交互作用。這種交互作用通常是藥物先被吸附于瓶塞的表面，然后是藥物在瓶塞的基體內(nèi)擴散。盡管這種擴散是極度輕微的，有時甚至是無法測定的，但是終究這種交互作用是在緩緩地進行中。蛋白質(zhì)被吸附也是一個較大的難題，很多由生物技術制備含蛋白質(zhì)的藥物被瓶塞大量吸附，會導致藥物迅速失效。有文獻報道, 鹽酸胺碘酮的5%葡萄糖溶液在玻璃瓶內(nèi), 加橡膠塞放置一定時間后, 接觸橡膠塞的藥液的濃度減少10%-14%, 不接觸的未見下降。Wiene

12、r8 研究發(fā)現(xiàn)橡膠塞對溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。Burrell9 在試驗中觀察到純?nèi)槟z橡膠可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚、硝基苯汞等。(3) 溶出問題盡管丁基膠塞的化學穩(wěn)定性很好，而且配方中所用的材料也很精細，但是，加入了大量其他材料后，由于濃度梯度的關系，實際上也在緩緩地往外滲出，污染或者是破壞被包裝的藥物，導致藥效降低，甚至產(chǎn)生毒副作用。藥包材中不穩(wěn)定物質(zhì)向藥物轉移為遷移。以常用丁基膠塞為例，藥液渾濁藥物與膠塞之間的相互作用常使藥物的澄清度不穩(wěn)定。主要原因是丁基膠塞壓蓋后與藥液接觸，或高溫高壓（約120，40min）滅菌的過程中膠塞內(nèi)的噴出物與藥液成分相作用。膠塞內(nèi)的噴出

13、物主要成分是原膠中的生膠和低聚物、填料及金屬氧化物中的金屬離子（如鋁、鐵、鉛、銅、鎘、鋅等）、橡膠助劑、硫化劑及硫化活性劑、著色劑等，成分相當復雜。添加劑的含量不高，這些添加劑一方面可使橡膠改性，但也存在游離遷移，聚合物中的單體亦會遷移。其在與藥品接觸的時間（貨架保質(zhì)期）內(nèi)遷移的物質(zhì)總量是影響藥品的安全指標之一10。實驗表明：橡膠塞與注射液接觸時，可能會出現(xiàn)橡膠塞吸收注射劑中的有效成分、抗菌防腐劑或其他物質(zhì)，同樣橡膠塞中的一種或者幾種成分也可能被浸出至溶液中。這些浸出物可能干擾有效成分的化學分析，使注射液產(chǎn)生毒性或熱源，與藥物的防腐劑相互作用導致失效，影響制劑的化學和物理穩(wěn)定性，結果在溶液中出

14、現(xiàn)粒子渾濁11 。 據(jù)報道，不同的橡膠對抑菌劑三氯叔丁醇吸附作用的實驗結果顯示，在各種溫度下，膠塞對抑菌劑三氯叔丁醇的濃度有顯著的影響。此外，橡膠硫化時，如果硫化的用量太大或硫化不完全，殘存的一部分未結合的硫磺可能會進入藥液中。因此，探討膠塞與藥物之間的相容性，選擇合理的膠塞產(chǎn)品，很有必要。(4) 微粒污染問題微粒超標是經(jīng)常困擾輸液生產(chǎn)質(zhì)量的難題,微粒超標的原因有膠絲、膠屑、雜質(zhì)、懸浮物、纖維、毛邊等, 按形成原因分為內(nèi)源性微粒污染、外源性污染、摩擦產(chǎn)生的微粒污染和生物微粒污染。FRANCIS CHRZANOWSKI 等人12 發(fā)現(xiàn)茶堿在加有橡膠塞的試管放置1min 后，導致茶堿的濃度升高,

15、且放置時間越長, 茶堿的濃度升高越大, 由此推斷一定是橡膠塞中釋放出一些物質(zhì), 影響了茶堿的測定。翟西峰13 等通過實驗考查了丁基膠塞經(jīng)過不同方法處理后對藥液中不溶性微粒的影響。結果表明：濾過純化水沖洗法、超聲波清洗法、水煮法可見異物較多, 不溶性微粒數(shù)也明顯高于酸堿處理法。(5) 穿刺落屑問題丁基膠塞雖然在許多方面都明顯優(yōu)越于天然膠塞, 但是膠塞的耐穿刺落屑性能卻差于天然膠塞。穿刺落屑的問題一直困擾著丁基膠塞生產(chǎn)企業(yè)。瓶塞在藥物導出時被針刺穿, 使之局部破裂甚至產(chǎn)生碎屑落下, 這對于藥物的污染和用藥安全均造成威脅。通過調(diào)整膠塞配方, 在一定程度上能改善針刺落屑問題, 但效果不明顯。再加上護士

16、使用的穿刺針有時多次使用( 大于10 次), 穿刺部位有重復, 穿刺針刺到塞頸部位, 以及國產(chǎn)部分穿刺針不符合有關標準等現(xiàn)象的存在, 使得即使是經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品, 在使用時, 落屑也明顯多于實驗室的試驗結果14。(6) 化學反應性橡膠配方中所用的某些組分，可能與藥物制劑中一種或者幾種成分起化學反應1516。有時候，這些組分也可能與橡膠起反應。即使微量的有化學配伍禁忌的物質(zhì)，也能改變橡膠或者藥物劑型的物理化學性質(zhì)。滲透、吸附及溶出等現(xiàn)象，在改變橡膠性質(zhì)中起作用，也可能導致橡膠的降解。橡膠膠塞的變形，常因周圍環(huán)境的氣體及水蒸氣滲透，或藥物制劑的浸泡而引起。在其它的一些場合中，藥物溶液也可能浸提出包

17、裝材料的增塑劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，從而改變了包裝材料的柔韌性。一個企業(yè)生產(chǎn)的橡膠膠塞，不一定意味著另一個企業(yè)用同類橡膠原材料。因為每一個生產(chǎn)企業(yè)選用不同牌號的橡膠，各牌號的橡膠在基礎橡膠中，加入不同的添加劑，有不同的加工方法均有可能嚴重影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，從而產(chǎn)生很大的差別。因此，在選擇符合藥品需要的橡膠塞生產(chǎn)企業(yè)后，制藥企業(yè)就必須要求橡膠塞生產(chǎn)企業(yè)不得隨意改變橡膠配方的成分或者對橡膠的加工生產(chǎn)過程作任何改變。但是, 由于膠塞新產(chǎn)品的制造成本較高, 售價要比常規(guī)膠塞高出很多倍, 因而應用范圍還相當有限丁基膠塞的膜技術現(xiàn)狀丁基膠塞覆膜以后因其眾多的優(yōu)勢:譬如通過在膠塞表面形成一層膜，可有效減少膠塞與

18、藥物之間的吸收、吸附、浸出、滲透，提高藥物的長期穩(wěn)定性;提高膠塞的機械潤滑性;大大減少由于硅油造成藥液中不溶性微粒數(shù)量的增加。在國外，由于丁基膠塞的生產(chǎn)技術發(fā)展時間比較長，如日本1957年開始生產(chǎn)丁基橡膠瓶塞，歐美各個經(jīng)濟發(fā)達國家也均于1970年初實現(xiàn)批量生產(chǎn)藥用丁基橡膠瓶塞;在國內(nèi)，直到1992年材開始批量生產(chǎn)藥用丁基橡膠瓶塞。同時，丁基膠塞的覆膜技術國外發(fā)展的時間較早，技術相對成熟一些，如美國The West Company西氏公司、日本大協(xié)日硝公司、比利時Helvoet公司等，都有各種不同樣式的覆膜丁基膠塞，而且均具有批量生產(chǎn)的能力。在國內(nèi)，由于丁基膠塞的膜技術發(fā)展相對較晚，能夠批量生產(chǎn)

19、覆膜丁基膠塞而且產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定的廠家并不多，但國內(nèi)丁基膠塞廠家的技術人員經(jīng)過大量的試驗，不斷摸索交流，也有一些廠家可以批量生產(chǎn)出來質(zhì)量比較穩(wěn)定的覆膜丁基膠塞，經(jīng)過藥廠的長期穩(wěn)定性試驗，與相關藥液的長期穩(wěn)定性反映結果良好，而且根據(jù)國家局13號令的相關要求，正在進行新型藥包材的注冊工作。下面就覆膜丁基膠塞的膜材要求、膜材的種類、各種覆膜工藝及特點作一介紹。對覆膜丁基膠塞的膜材料的要求1)、極低的氣體透過性。2)、極強的耐水蒸氣透過性。3)、很高的耐化學藥品性。4)、很高的耐熱老化性。5)、具有很高的內(nèi)在潔凈度。6)、很好的耐臭氧及耐候性。7)、穩(wěn)定的輻射消毒性。8)、應無毒、無味、無污染性。9)

20、、應具有較好的彈性。丁基膠塞膜技術的發(fā)展趨勢根據(jù)上述簡介，結合目前國內(nèi)外丁基膠塞膜技術的使用現(xiàn)狀，獲得具有良好成膜性能的丁基膠塞，具有如下發(fā)展趨勢:1.膜的彈性和柔韌性要好，而且均勻一致。2.膜材要具有良好生物穩(wěn)定性和生物相容性，要經(jīng)過嚴格的生物學測試，測試包括急性系統(tǒng)毒性測試皮下毒性測試。3.膜材和丁基膠塞成型結合后不易脫落，從而造成二次污染。4.膜材要具有良好的隔離性能，能有效阻止藥液對丁基膠塞中的金屬離子吸收。5.具有良好的潤滑性，由于丁基膠塞在與藥液的灌裝過程中存在運動，良好的潤滑性可保證丁基膠塞在輸送軌道上高效走動，確保藥廠的生產(chǎn)效率。6.膜材要有良好的熱穩(wěn)定性和耐高溫消毒性，因為丁

21、基膠塞在不同的藥液中要經(jīng)過各種不同的滅菌消毒工藝，如高壓濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射射線滅菌等。丁基膠塞表面氟化處理丁基膠塞表面氟化處理是指膠塞在硫化、除邊和清洗后不再進行硅化處理(涂硅油)，其目的是解決硅油對藥品的污染。然而丁基膠塞硅化的目的是在膠塞表面涂上一層硅膜，以便膠塞的分裝和壓塞，但是硅化后的膠塞都會導致輸液制劑產(chǎn)生掛珠及硅油微粒污染。常規(guī)丁基膠塞后處理均需進行硅化，防止在存貯過程中發(fā)粘，使用過程中能很好的上機壓塞，并且還可防止在運輸搬運過程中減少表面摩擦，避免因摩擦造成膠屑微粒，所以硅化是目前國內(nèi)膠塞生產(chǎn)廠家的后處理工藝。21 丁基膠塞表面氟化處理優(yōu)點膠塞表面氟化處理的研制成功，是國內(nèi)丁基膠塞又一新突破。其特點是膠塞無須硅化(涂硅油)即能達到硅化后的效果，并且也可根據(jù)客戶的使用情況控制膠塞表面的光滑度來滿足不同用戶的使用要求，保證了輸液制劑不產(chǎn)生掛珠和無硅油微粒污染。22 硅化(涂硅油)丁基膠塞