兒童用藥合理選擇課件

1、兒童益生菌的優(yōu)選方案兒童益生菌的優(yōu)選方案 文飛球文飛球 2016年年1月月16日日 2 優(yōu)選方案原則順序優(yōu)選方案原則順序 1.盡量選擇安全性高的菌種盡量選擇安全性高的菌種 2.盡量選擇符合兒童腸道特點的菌種盡量選擇符合兒童腸道特點的菌種 3.盡量選擇療效確切的菌種盡量選擇療效確切的菌種 4.遵從劑量依賴性原則遵從劑量依賴性原則 3 Source: (維基百科-細菌分類表) 臨床常用的人腸道原籍益生菌種類多，醫(yī)生面臨選擇臨床常用的人腸道原籍益生菌種類多，醫(yī)生面臨選擇 腸球菌(Enterococcus) 嗜酸乳酸桿菌(L. acidophilus) 保加利亞乳酸桿菌(L. bulgaricus)

2、嗜熱鏈球菌(S.thermophilus) 酪酸梭菌(C.butyricium) 長雙棲桿菌(B.longum subsp. longum) 嬰兒雙歧桿菌(B.longum subsp. infantis) 青春雙歧桿菌(B.adolescentis) 原則一：選擇安全性高的菌株 4 益生菌制劑臨床應(yīng)用的安全性 “益生菌一般來講是安全的益生菌一般來講是安全的(GRAS)” WHO/FAO1 歐洲食品安全委員會歐洲食品安全委員會2 中華預防醫(yī)學會微生態(tài)臨床兒科組專家共識中華預防醫(yī)學會微生態(tài)臨床兒科組專家共識3 對益生菌的安全性的擔心對益生菌的安全性的擔心1-3 潛在感染潛在感染 攜帶和傳遞抗生素

3、耐藥性攜帶和傳遞抗生素耐藥性 有害代謝產(chǎn)物有害代謝產(chǎn)物 1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 2002 2 EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 19:102-114 3 中華預防醫(yī)學會微生態(tài)學分會兒科學組 中國實用兒科雜志 2011;26(1):17-20 GRAS: The generally recognised as safe(GRAS) 5

4、有潛在感染報道的菌種 腸球菌屬腸球菌屬1-6 -菌血癥、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染菌血癥、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染 鼠李屬乳酸桿菌鼠李屬乳酸桿菌1-3 菌血癥菌血癥 枯草桿菌枯草桿菌1,3 菌血癥、敗血癥菌血癥、敗血癥 布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌3,7 真菌血癥真菌血癥 1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 2002 2 Trends in Food Science 19:102-114 3 中國實用兒科雜志

5、 2011;26(1):17-20 4 Intern. J Food Micro. 2003;88(2-3):255-262 5 Expert Opinion on Biological Therapy 2004;4(9):1519-1531 6 Koch S, et al. Vaccine 2005;22(7):822-830 7 Journal of Clinical Microbiology 2003;41(11):5340-3 6Hornef M., et al. Nature Reviews Immunology 2012;12:9-23 腸上皮細胞腸上皮細胞 增殖增殖 微生態(tài)密度微

6、生態(tài)密度/ 多樣性多樣性 淋巴細胞遷淋巴細胞遷 移移/成熟成熟 出生前出生前 新生兒期新生兒期成年人期成年人期 出生出生脫奶期脫奶期 0-3歲是腸道菌群建立關(guān)鍵期，與消化歲是腸道菌群建立關(guān)鍵期，與消化/免疫成熟發(fā)育同步免疫成熟發(fā)育同步 此時期特點：發(fā)育不完善 需優(yōu)選原籍菌，沒有侵襲性的菌株！ 原則一：選擇安全性高的菌株原則二：選擇符合兒童腸道特點的菌種 7 酪酸梭菌和嬰兒雙歧是原籍菌，出生早期即開始定植！ Reinhardt C, et al. JPGN 2009;48:249-256 人類腸道菌群程序性定植示意圖人類腸道菌群程序性定植示意圖 厚壁菌門厚壁菌門 (鏈球菌屬鏈球菌屬, 梭狀芽孢梭

7、狀芽孢 菌屬菌屬) 擬桿菌門擬桿菌門 (脆弱擬桿菌屬脆弱擬桿菌屬) 放線菌門放線菌門 (雙歧桿菌屬雙歧桿菌屬) 變形菌門變形菌門 (埃希氏桿菌屬埃希氏桿菌屬) n奈瑟氏菌屬奈瑟氏菌屬 n螺旋桿菌屬螺旋桿菌屬 n腸桿菌屬腸桿菌屬 n埃希氏菌屬埃希氏菌屬 n克雷伯菌屬克雷伯菌屬 n變形桿菌屬變形桿菌屬 n沙門氏菌屬沙門氏菌屬 n志賀氏菌屬志賀氏菌屬 n耶爾森菌屬耶爾森菌屬 n立克次體屬立克次體屬 n軍團菌屬軍團菌屬 n假單孢菌屬假單孢菌屬 n弧菌屬弧菌屬 8 9 不分解粘液，無侵襲性，安全不致病 Fumiaki Abe, et al. Anaerobe 2010;16:131-136 取健康人糞便

8、樣本，進行高壓滅菌(120,20min), 分離出嬰兒雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌分別 用MRS培養(yǎng)基和MRS培養(yǎng)基+1%葡萄糖于37條件下培養(yǎng)48小時，查看溶解帶 B. breve B. infantis 高壓糞便樣本高壓糞便樣本 糞便樣本糞便樣本 B. longum 0.3%腸粘液培養(yǎng)基腸粘液培養(yǎng)基 0.3%腸粘液腸粘液+1%葡萄糖培養(yǎng)基葡萄糖培養(yǎng)基 各種雙歧桿菌菌株對腸粘膜的降解實驗各種雙歧桿菌菌株對腸粘膜的降解實驗 10 嬰兒型雙歧桿菌屬的特點嬰兒型雙歧桿菌屬的特點 嬰幼兒腸道定植特點嬰幼兒腸道定植特點 母乳喂養(yǎng)嬰兒母乳喂養(yǎng)嬰兒4月齡定植豐度構(gòu)成比高達月齡定植豐度構(gòu)成比高達60%

9、菌種特點菌種特點 極度畏氧，畏酸、耐受膽汁極度畏氧，畏酸、耐受膽汁 對青霉素類高度敏感，大環(huán)內(nèi)酯類中度敏感，氨基糖甙類不敏感對青霉素類高度敏感，大環(huán)內(nèi)酯類中度敏感，氨基糖甙類不敏感 粘附性和定植力極高粘附性和定植力極高 不降解粘液，無侵襲性不降解粘液，無侵襲性 代謝特點代謝特點 擁有最全面的母乳代謝酶，母乳利用率最高擁有最全面的母乳代謝酶，母乳利用率最高 擁有牛乳糖酶，預防牛奶不耐受擁有牛乳糖酶，預防牛奶不耐受 代謝主要產(chǎn)物：乳酸代謝主要產(chǎn)物：乳酸 原則三：選擇療效確切的菌種 11 母乳喂養(yǎng)兒的雙歧桿菌定植特點：0-4月時占絕對優(yōu)勢 Avershina E, et al. Applied an

10、d Environmental Microbiology. 2013;79(2):497-507 前瞻性隊列研究，前瞻性隊列研究，87對陰道產(chǎn)、產(chǎn)后對陰道產(chǎn)、產(chǎn)后100%母乳喂養(yǎng)至少母乳喂養(yǎng)至少4個月的健康足月兒及其母親糞便樣本個月的健康足月兒及其母親糞便樣本 2% 懷孕早期懷孕早期 (8-20周周) 懷孕晚期懷孕晚期 (30-40周周) 出生出生3天天出生出生10天天4月齡月齡生后生后1歲歲 生后生后2歲歲 60% 兩丫雙歧桿菌兩丫雙歧桿菌 齒雙歧桿菌齒雙歧桿菌 青春雙歧桿菌青春雙歧桿菌 短雙歧桿菌短雙歧桿菌 長型長型/嬰兒型嬰兒型 雙歧桿菌雙歧桿菌 糞便雙歧桿菌各菌種的相對豐度糞便雙歧桿菌

11、各菌種的相對豐度(%細菌總量細菌總量) 2% 8% 2% 12 很強粘附能力，服藥很強粘附能力，服藥7天結(jié)腸活菌量達天結(jié)腸活菌量達105-108CFU/g Source: International Dairy Journal 2002;12:197-200 嬰兒雙歧桿菌在結(jié)腸炎患者糞便的定植豐度嬰兒雙歧桿菌在結(jié)腸炎患者糞便的定植豐度 8例臨床診斷潰瘍性結(jié)腸炎受試者(年齡31-69歲，中位年齡47歲)，連續(xù)7天服用嬰兒雙 歧桿菌(3*1011CFU/日)，服藥前后及服藥第2-4天結(jié)腸鏡檢并取樣測定嬰兒雙歧桿菌活菌量 * 檢測限為104CUF/g 13 嬰兒雙歧桿菌擁有最全面的母乳代謝酶 Sel

12、a DA, et al. PNAS 2008;105(48):18964-18969 嬰兒型雙歧桿菌發(fā)酵的人乳寡聚糖及代謝產(chǎn)物嬰兒型雙歧桿菌發(fā)酵的人乳寡聚糖及代謝產(chǎn)物 寡聚糖寡聚糖 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 L-海藻糖海藻糖半乳糖半乳糖N-乙酰氨葡糖胺乙酰氨葡糖胺 唾液酸唾液酸 海藻糖酶海藻糖酶 - -半乳糖半乳糖酶酶 LNB-LNB-磷酸化酶磷酸化酶 - -己糖己糖胺胺酶酶 唾液酸酶唾液酸酶 細菌菌體內(nèi)人乳寡聚糖水解細菌菌體內(nèi)人乳寡聚糖水解 海藻糖海藻糖葡萄糖葡萄糖 半乳糖半乳糖寡聚糖寡聚糖 Neu4AcGlcNAc GlcNAc：N-乙酰葡糖胺； Neu4Ac：N-乙基神經(jīng)氨酸； LNB葡萄糖葡萄

13、糖 葡萄糖葡萄糖/ 半乳糖半乳糖 14 與其它雙歧桿菌相比， 嬰兒雙歧桿菌對人乳寡聚糖的利用率最高 Sela DA, et al. Trends in Microbiology 2010;18:298-307 消耗量占比消耗量占比(%) 人乳寡聚糖人乳寡聚糖(相對豐度相對豐度%) 嬰兒型長雙歧桿菌嬰兒型長雙歧桿菌 長型長雙歧桿菌長型長雙歧桿菌 短雙歧桿菌短雙歧桿菌 青春雙歧桿菌青春雙歧桿菌 雙歧桿菌各種系對人乳寡聚糖雙歧桿菌各種系對人乳寡聚糖(HMO)的利用率的利用率 15 嬰兒雙歧桿菌特異性通過樹突細胞促進Treg分化成熟 嬰兒雙歧桿菌激活不同源性嬰兒雙歧桿菌激活不同源性DC細胞誘導細胞誘導

14、Treg細胞分化細胞分化 MDDC：單核細胞源性樹突細胞 MDC：骨髓源性樹突細胞 PDC：類漿細胞源性樹突細胞 Corinne Grangette. GUT 2011;7(3):e32841-e32851 Patrycja Konieczna., et al. Gut 2012;61:354-366 Treg細胞分泌細胞分泌IL-10(pg/ml) 未刺激未刺激DC嬰兒雙岐桿菌刺激嬰兒雙岐桿菌刺激DC MDDC-T 細胞細胞 mDC T 細胞細胞 pDC-T 細胞細胞 16 酪酸梭菌特點(梭菌屬第I簇) 人體定植特點人體定植特點 出生第出生第2 2周定植，優(yōu)勢原籍菌周定植，優(yōu)勢原籍菌 菌種特

15、點菌種特點 內(nèi)生芽孢，耐受強酸、強堿、強輻射內(nèi)生芽孢，耐受強酸、強堿、強輻射 滋養(yǎng)體嚴格厭氧，定居回腸和結(jié)腸滋養(yǎng)體嚴格厭氧，定居回腸和結(jié)腸 滋養(yǎng)體對多種抗生素敏感滋養(yǎng)體對多種抗生素敏感 代謝特點代謝特點 不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白類代謝產(chǎn)物不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白類代謝產(chǎn)物 廣譜碳水化合物發(fā)酵酶廣譜碳水化合物發(fā)酵酶 雙歧桿菌與酪酸梭菌存在食物鏈的互養(yǎng)關(guān)系雙歧桿菌與酪酸梭菌存在食物鏈的互養(yǎng)關(guān)系 80%80%代謝主要產(chǎn)物：酪酸代謝主要產(chǎn)物：酪酸 17 Dallas R.Donohoe, et al. Cell Metabolism 2011;13:517-526 細胞代謝細胞代謝 (

16、IF=20.130, 2010) 哺乳類動物結(jié)腸腸道菌群和酪酸調(diào)節(jié)能量代哺乳類動物結(jié)腸腸道菌群和酪酸調(diào)節(jié)能量代 謝與細胞吞飲功能謝與細胞吞飲功能 腸道菌群參與宿主的能量穩(wěn)態(tài)；產(chǎn)酪酸的梭菌屬維持能量代謝最重要腸道菌群參與宿主的能量穩(wěn)態(tài)；產(chǎn)酪酸的梭菌屬維持能量代謝最重要 本研究揭示：腸道菌群對于維持結(jié)腸上皮的能量穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著非常重要的調(diào)節(jié)作用，本研究揭示：腸道菌群對于維持結(jié)腸上皮的能量穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著非常重要的調(diào)節(jié)作用， 腸道細菌釋放的酪酸是結(jié)腸上皮細胞最主要的能量來源；腸道細菌釋放的酪酸是結(jié)腸上皮細胞最主要的能量來源； 腸道無菌小鼠表現(xiàn)為氧化磷酸化水平降低，導致腸道無菌小鼠表現(xiàn)為氧化磷酸化水平降低，導致

17、AMPK激活、激活、ATP水平、磷酸化水平、磷酸化 和細胞吞飲功能的降低，而給予酪酸則可糾正上述缺陷，恢復腸上皮細胞線粒體的呼和細胞吞飲功能的降低，而給予酪酸則可糾正上述缺陷，恢復腸上皮細胞線粒體的呼 吸功能，其主要作用機制是酪酸的能量底物作用，而非酪酸對吸功能，其主要作用機制是酪酸的能量底物作用，而非酪酸對HDAC的抑制作用。的抑制作用。 功能1：梭菌屬維持結(jié)腸能量代謝平衡 18 酪酸梭菌是唯一釋放酪酸的益生菌菌種 酪酸梭菌與雙歧桿菌、乳酸桿菌的發(fā)酵底物比較酪酸梭菌與雙歧桿菌、乳酸桿菌的發(fā)酵底物比較1 酪酸梭菌與雙歧桿菌的發(fā)酵產(chǎn)物比較酪酸梭菌與雙歧桿菌的發(fā)酵產(chǎn)物比較2-3 1中國優(yōu)秀博士論文

18、集選 2006年 浙江大學(孔青) 2 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-72 3 中國乳品工業(yè) 2004;32(5):3-8 4 Pastink MI, et al. Appl. Environ. Microbiol 2009; doi:10.1128/AEM.00138-09 19 功能2：特異性誘導Treg細胞分化成熟 Tanous T, Honda K. Seminars in Immunology. 2012;24:50-57 (鼠鼠)謝德拉菌謝德拉菌(人人)梭菌屬梭菌屬 (人人)脆弱擬桿菌脆弱擬桿菌 SFB菌菌 腸腔腸腔

19、 血清淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白A 其他因子其他因子 黏膜固有層黏膜固有層 20 功能3：提高腸黏膜緊密連接蛋白表達，增強腸黏膜屏障 Endo H, et al. PLoS ONE. 2013;8(5):e63388 ZO-1表達表達(%) 對照對照CDAA組組CDAA+ 酪酸梭菌酪酸梭菌 Occludin表達表達(%) 對照對照CDAA組組CDAA+ 酪酸梭菌酪酸梭菌 對照對照CDAA組組CDAA+酪酸梭菌酪酸梭菌 *P0.05, *P1010cfu/日日 u預防抗生素相關(guān)腹瀉預防抗生素相關(guān)腹瀉(AAD)：1010 cfu/日日 u預防新生兒壞死性腸炎預防新生兒壞死性腸炎(NEC)：109 c

20、fu/日日 原則四：遵從劑量依賴性原則 22 EASL指南：急性小兒感染性腹瀉 EASL guideline. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46(Suppl 2):S81-S122 歐洲兒科消化肝病營養(yǎng)學會26(1):17-20 “正確認識正確認識 評價和使用益生菌藥物評價和使用益生菌藥物” 中國實用兒科雜志中國實用兒科雜志 2011;26(1):21-23 “益生菌藥物最大特點是療效具有菌株依賴性和劑量 依賴性” “國外每包裝活菌數(shù)高于國內(nèi)藥物，因此臨床 上對一些治療效果不佳患者，有理由加大劑量” 益生菌與抗生素不宜同時口服，一般需間隔2-3小時， 并需要加大益生菌劑量，延長應(yīng)用時間； 24 常樂康：常樂康： 唯一批準用于老幼孕產(chǎn)婦的益生菌，安全性更高唯一批準用于老幼孕產(chǎn)婦的益生菌，安全性更高 常樂康常樂康散劑散劑(500mg/袋袋)活菌粉含活菌粉含: 酪酸梭菌：酪酸梭菌：1*108cfu 嬰兒雙歧桿菌：嬰兒雙歧桿菌：1*109cfu (500mg X 10袋袋)(500mg X 20袋袋) (420mg X 24粒粒) (420mg X 12粒粒) 企業(yè)內(nèi)控標準企業(yè)內(nèi)控標準 25 預防肺炎兒童預防肺炎兒童AAD臨床協(xié)作組臨床協(xié)作組. 中華兒科雜志中華兒科雜志. 2012;50(10):1-5