ICHQ1DGuideline中文版

1、q1d新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的交叉法和矩陣法設(shè)計(jì)1. 緒論1.1 目的本指南的目的是提出一些關(guān)于ich指南q1a(r)新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指南（主指南）中提出的原則，應(yīng)用交叉法和矩陣法進(jìn)行穩(wěn)定性研究的建議。1.2 背景主指南支出，如果有充分的理由，可以使用交叉法和矩陣法來(lái)對(duì)新原料藥和制劑進(jìn)行測(cè)試，但是并沒(méi)有給出進(jìn)一步的指南。1.3 范圍本指南提供的是交叉法和矩陣法的研究設(shè)計(jì)。本指南中還詳細(xì)說(shuō)明了能夠應(yīng)用交叉法和矩陣法的情況的特定原則。提供的樣本設(shè)計(jì)知識(shí)為了演示的謎底，不應(yīng)該認(rèn)為他是唯一的，或適用于所有情況的設(shè)計(jì)。2. 指南2.1 綜述一項(xiàng)完整的研究設(shè)計(jì)，是指在對(duì)每個(gè)所有的設(shè)計(jì)因素相組合的

2、情況都要在所有時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行測(cè)試的設(shè)計(jì)方法。簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)是指所有因素組合的情況不用再所有的時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行全部的測(cè)試。當(dāng)設(shè)計(jì)中包含多項(xiàng)設(shè)計(jì)因素時(shí)，可以用簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)代替完整設(shè)計(jì)。任何簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)都應(yīng)該具有足夠的能力來(lái)預(yù)測(cè)復(fù)驗(yàn)期活有效期。在考慮簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)之前，應(yīng)該對(duì)特定的假設(shè)進(jìn)行評(píng)估和確證。應(yīng)該考慮潛在的風(fēng)險(xiǎn)，由于手機(jī)的數(shù)據(jù)量的所見(jiàn)，建立的復(fù)驗(yàn)期或有效期比來(lái)自完整設(shè)計(jì)的短。在簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)研究的過(guò)程中，如果能夠提供相應(yīng)理由和原理，可以將完整設(shè)計(jì)和簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)變成簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)或更簡(jiǎn)化的設(shè)計(jì)。然而在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)該對(duì)統(tǒng)計(jì)分析作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，來(lái)滿足由于改變帶來(lái)的樣本數(shù)量的增加。一旦改變了設(shè)計(jì)，都應(yīng)該在剩余的穩(wěn)定性研究的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行完整測(cè)

3、試或更簡(jiǎn)化測(cè)試。2.2 簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)的適用性簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)可以用于大多數(shù)種類(lèi)制劑的常規(guī)穩(wěn)定性研究中，雖然對(duì)特定的復(fù)雜給藥系統(tǒng)還需要提供額外的證明，因?yàn)檫@些系統(tǒng)中存在著大量潛在的藥物與給藥裝置的相互作用。對(duì)于原料藥的研究，應(yīng)該有限制的使用矩陣法，而且通常不使用交叉法。是否應(yīng)該使用交叉法還是矩陣法應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況而定，下面將詳細(xì)討論。任何使用的簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)都需要理由來(lái)證明。在特定的情況下，本指南中描述的條件足夠證明其使用的合理性，而在其它的情況下，需要提供額外的證明。每個(gè)這些情況中的證明的等級(jí)和種類(lèi)都取決于可用的支持性數(shù)據(jù)。在支持性數(shù)據(jù)中顯示的數(shù)據(jù)的可變性和產(chǎn)品的穩(wěn)定性，都應(yīng)該在使用矩陣法設(shè)計(jì)時(shí)考慮到。交叉法和

4、矩陣法都是建立在不同原則上的簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)法。因此在一個(gè)設(shè)計(jì)中一起使用交叉法和矩陣法之前，應(yīng)該進(jìn)行仔細(xì)的考慮和科學(xué)的證明。2.3 交叉法正如主指南的術(shù)語(yǔ)中定義的，交叉法是一種穩(wěn)定性計(jì)劃表的設(shè)計(jì)，只有特定的設(shè)計(jì)因素的極端情況下的樣品（如劑量、容積和（或）填充量）在所有的時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行測(cè)試，就像完整設(shè)計(jì)中的那樣。設(shè)計(jì)假設(shè)任何中間條件的穩(wěn)定性都可以有極端測(cè)試中的穩(wěn)定性來(lái)代表。如果不能證明所選擇的劑量或容積和（或）填充量的測(cè)試時(shí)在極端的條件下進(jìn)行的，那么使用交叉法設(shè)計(jì)時(shí)不合適的。2.3.1 設(shè)計(jì)因素設(shè)計(jì)因素是在研究設(shè)計(jì)中藥評(píng)估的對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響的變量（例如劑量、容積和（或）填充量）。2.3.1.1 劑量交叉

5、法可以用于對(duì)相同的或非常詳盡的處方的多劑量的研究。舉例包括但不局限于（1）用同樣的藥粉混合的但用不同大小填充塞制成不同劑量的膠囊，（2）通過(guò)壓制不同量的相同顆粒制成的不同劑量的片劑，和（3）只在少量輔料（例如著色劑、調(diào)味劑）上有差異的處方不同劑量的口服液。如果有證明理由，在配方中有相對(duì)應(yīng)量的原料藥和輔料改變，交叉法可以用于多劑量的研究。這樣的證據(jù)可以包括在臨床或開(kāi)發(fā)批次的不同劑量中可比較的穩(wěn)定性資料的實(shí)證。在不同劑量中使用不同輔料的情況下，一般不應(yīng)該使用交叉法。2.3.1.2 密閉容器的大小和（或）填充量交叉法可以用于相同容器密閉系統(tǒng)的研究中，其中容器的大小或者填充量不同而其他保持不變。然而，

6、如果在容器和填充量?jī)烧叨疾煌臅r(shí)候考慮使用了交叉法設(shè)計(jì)，那么不應(yīng)該假設(shè)最大的和最小的容器代表了所有包裝規(guī)格的極端。如適合，這些特性包括容器壁的厚度、密閉的幾何形狀、表面與容積比。項(xiàng)部空間與容積比、每劑量單位或單位填充體積的水蒸氣滲透率或氧氣滲透率。如果有適當(dāng)理由，當(dāng)密閉系統(tǒng)不同時(shí)，在研究中交叉法可以應(yīng)用于相同的容器里。評(píng)價(jià)科包括對(duì)相等的容器密閉系統(tǒng)的相對(duì)滲透率的討論。2.3.2 設(shè)計(jì)因素和潛在風(fēng)險(xiǎn)如果在研究開(kāi)始之后，不在期望上市其中一個(gè)極端，那么研究設(shè)計(jì)可以被保留下來(lái)以支持中間這。應(yīng)該提供對(duì)批準(zhǔn)后的已上市的極端進(jìn)行穩(wěn)定性研究的承諾。在應(yīng)用價(jià)差設(shè)計(jì)之前，應(yīng)該對(duì)復(fù)驗(yàn)期或有效期的預(yù)計(jì)的影響進(jìn)行評(píng)估。

7、如果極端條件下的穩(wěn)定性不同。那么中間條件的穩(wěn)定性應(yīng)該被認(rèn)為與最不穩(wěn)定的極端條件一樣不穩(wěn)定（即，中間條件下的有效期不應(yīng)該超過(guò)最不穩(wěn)定極端的情況）。2.3.3 涉及舉例表1 給出了價(jià)差設(shè)計(jì)的例子。該例子是基于一種可用于三種不同劑量和三種不同容量的容器的產(chǎn)品。在這個(gè)例子中，應(yīng)該證明容量為15ml和50ml的高劑量聚乙烯容器真正代表著極端條件。每一被選擇的組合的批次都應(yīng)當(dāng)在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)按照完整設(shè)計(jì)進(jìn)行測(cè)試。表1 交叉法設(shè)計(jì)實(shí)例劑量50mg75mg100mg批號(hào)123123123容器容量15mltttttt100ml500mltttttt 注：t代表被測(cè)樣本2.4 矩陣法就像主指南的術(shù)語(yǔ)中定義的，矩陣法是

8、指對(duì)一種穩(wěn)定性計(jì)劃表的設(shè)計(jì)，即在所有因素組合產(chǎn)生的所有可能的樣本綜述中挑選一個(gè)子集，在特定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試。在下一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)領(lǐng)一個(gè)子集進(jìn)行測(cè)試。該設(shè)計(jì)假定每一個(gè)被測(cè)樣本的子集的穩(wěn)定性代表著給定時(shí)間點(diǎn)的所有樣本的穩(wěn)定性。應(yīng)該確定同一知己的樣本中的不同之處，例如包括相同容器密閉系統(tǒng)的不同批次、不同劑量、不同容量，還有在一些情況下，不同的容器密閉系統(tǒng)之間使用。每個(gè)儲(chǔ)藏條件應(yīng)該在其各自的矩陣法設(shè)計(jì)中分別進(jìn)行處理。矩陣法不能再不同測(cè)試項(xiàng)目中使用。但是，如果合理的話，可以將替代的矩陣法設(shè)計(jì)應(yīng)用于不同測(cè)試項(xiàng)目。2.4.1 設(shè)計(jì)因素矩陣法設(shè)計(jì)可以應(yīng)用于相同的或者非常詳盡的配方的劑量。以下有一些例子，但并不僅

9、限于此：（1）由相同粉末混合但用不同大小填充塞制成的不同劑量的膠囊，（2）由不同量的相同顆粒制成的不同劑量的壓制片，和（3）只有少量輔料（如著色劑和調(diào)味劑）不同的處方制成的不同劑量的口服溶液。其它設(shè)計(jì)因素的例子也可以使用矩陣法，包括采用相同工藝和設(shè)備生產(chǎn)的不同批次，以及在相同容器密閉系統(tǒng)中的不同容器容量和（或）填充量。如有理由證明，矩陣法設(shè)計(jì)科適用于，例如，原料藥和輔料的量相對(duì)應(yīng)變化或使用不同輔料的不同劑量，或者適用于不同的容器密閉系統(tǒng)。一般地，證明應(yīng)該建立在支持性數(shù)據(jù)來(lái)顯示相對(duì)的濕度傳輸率或者相似的光保護(hù)性?；蛘?，應(yīng)該提供支持性數(shù)據(jù)來(lái)顯示藥物未受氧氣、濕氣或光的影響。2.4.2 設(shè)計(jì)考慮矩陣

10、法設(shè)計(jì)應(yīng)該盡可能的平衡化，其目的是在指定的研究期間和到提交前的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)每一種因素組合進(jìn)行相同程度的測(cè)試。但是，由于以下要討論的是在一特定時(shí)間點(diǎn)所采取的完整測(cè)試，要想在矩陣法時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)中取得平衡時(shí)困難的。在矩陣法時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)中，所有被選的因素組合都應(yīng)該在初始時(shí)間點(diǎn)和最末時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試，還有一些指定的部分組合在每一個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試。如果全部預(yù)定又想起的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)前不能被審閱，那么所有備選的批次、劑量、容器容量和填充量的組合應(yīng)當(dāng)和其它的因素一起在第12個(gè)月或者在提交申請(qǐng)前的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試。另外在研究開(kāi)始的12個(gè)月內(nèi)，對(duì)于被選的每個(gè)組合，至少能夠提供三個(gè)時(shí)間點(diǎn)包括初始時(shí)間點(diǎn)在

11、內(nèi)的數(shù)據(jù)。對(duì)于在加速或中間駐村條件下的矩陣法，應(yīng)當(dāng)考慮一些措施來(lái)保證被選因素組合的測(cè)試至少發(fā)生在那三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，包括初始和最末時(shí)間點(diǎn)。在使用設(shè)計(jì)要素和矩陣法時(shí)，如果不在銷(xiāo)售某種劑量和（或）容器溶劑，那么這種劑量和（或）容器溶劑的穩(wěn)定性測(cè)試要還可以繼續(xù)進(jìn)行，一支持其他正處?kù)对O(shè)計(jì)中的劑量和（或）容器溶劑。2.4.3 設(shè)計(jì)舉例相同產(chǎn)品兩種劑量（s1和s2）的時(shí)間點(diǎn)矩陣法設(shè)計(jì)舉例見(jiàn)表2。表中1/2簡(jiǎn)化和1/3簡(jiǎn)化至開(kāi)始對(duì)于完整研究設(shè)計(jì)的簡(jiǎn)化策略。例如，1/2簡(jiǎn)化是完整研究設(shè)計(jì)中的每?jī)蓚€(gè)時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始減去一個(gè)點(diǎn)，1/3簡(jiǎn)化是每三個(gè)減一個(gè)。表2中的舉例，由于在2.4.2節(jié)討論的某些時(shí)間點(diǎn)，包括所有要素組合的全部

12、測(cè)試，所以簡(jiǎn)化少于1/2和1/3。這些舉例包括在起始點(diǎn)、中點(diǎn)和第12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的部分測(cè)試。因此，最終簡(jiǎn)化低于1/2和1/3。這些舉例包括在起始點(diǎn)、重點(diǎn)和第12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的部分測(cè)試。因此，最終簡(jiǎn)化低于1/2(24/48)或1/3(16/48)之間，事實(shí)上分別是15/48和10/48。 表2 相同產(chǎn)品兩種劑量的時(shí)間點(diǎn)矩陣法設(shè)計(jì)舉例“1/2簡(jiǎn)化” 時(shí)間點(diǎn)（月）036912182436劑量s1批號(hào)1tttttt批號(hào)2tttttt批號(hào)3ttttts2批號(hào)1ttttt批號(hào)2tttttt批號(hào)3tttt注：t=被測(cè)試的樣本“1/3簡(jiǎn)化”時(shí)間點(diǎn)（月）036912182436劑量s1批號(hào)1ttttt批號(hào)2tttt

13、tt批號(hào)3ttttttts2批號(hào)1ttttttt批號(hào)2tttttt批號(hào)3tttttt注：t=被測(cè)試的樣本相同產(chǎn)品三種劑量和三種容器尺寸的矩陣法設(shè)計(jì)其它舉例見(jiàn)表3a和表3b。表3a顯示只有時(shí)間點(diǎn)的矩陣法設(shè)計(jì)，表3b顯示時(shí)間點(diǎn)和要素的矩陣法設(shè)計(jì)。在表3a中，測(cè)試了全部7中組合的批次、劑量和容器尺寸；在表3b中，某些組合的批次、劑量和容器溶劑沒(méi)有參與測(cè)試。表3a和3b：相同產(chǎn)品三種劑量容器溶劑的矩陣法設(shè)計(jì)舉例3a時(shí)間點(diǎn)矩陣法劑量s1s2s3容積體積abcabcabc批號(hào)1t1t2t3t2t3t1t3t1t2批號(hào)2t2t3t1t3t1t2t1t2t3批號(hào)3t3t1t2t1t2t3t2t3t13b時(shí)間點(diǎn)

14、、因素矩陣劑量s1s2s3容積體積abcabcabc批號(hào)1t1t2t2t1t1t2批號(hào)2t3t1t3t1t1t3批號(hào)3t3t2t2t3t2t3時(shí)間點(diǎn)（月）036912182436t1tttttttt2ttttttt3tttttt注：s1,s2,s3是不同劑量。a,b,c是不同容器尺寸。t=測(cè)試樣本2.4.4 簡(jiǎn)化的程度和適用性以下盡管不是詳盡陳列，在進(jìn)行矩陣法設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該考慮袋下列內(nèi)容： 數(shù)據(jù)可變的知識(shí) 產(chǎn)品的預(yù)期穩(wěn)定性 支持?jǐn)?shù)據(jù)的有效性 同意因素或不同因素間的產(chǎn)品穩(wěn)定性差異 研究中因素組合的數(shù)量總的來(lái)說(shuō)，如果支持?jǐn)?shù)據(jù)表明可預(yù)測(cè)的產(chǎn)品的穩(wěn)定性，那么矩陣設(shè)計(jì)是使用的。支持?jǐn)?shù)據(jù)只有很小的可變性，矩陣

15、法是適當(dāng)?shù)?。然而，如果支持?jǐn)?shù)據(jù)有中等程度的可變性時(shí)，矩陣法設(shè)計(jì)就應(yīng)當(dāng)統(tǒng)計(jì)證明其實(shí)用性。如果支持?jǐn)?shù)據(jù)有大的可變性，則不應(yīng)當(dāng)使用矩陣法設(shè)計(jì)。統(tǒng)計(jì)的正確性應(yīng)當(dāng)建立在，評(píng)價(jià)被提議的矩陣法設(shè)計(jì)檢測(cè)降解速率因素間的差異，或估計(jì)有效期的準(zhǔn)確性的能力的基礎(chǔ)上。如果認(rèn)為矩陣法設(shè)計(jì)是適用的，完整設(shè)計(jì)簡(jiǎn)化的程度就依賴(lài)于接受評(píng)估的因素組合的數(shù)量。某種產(chǎn)品涉及的因素越多，每個(gè)因素的水品越多，簡(jiǎn)化的程度就越大然而，任何簡(jiǎn)化設(shè)計(jì)必須有充分預(yù)測(cè)產(chǎn)品有效期的能力。2.4.5 潛在風(fēng)險(xiǎn)由于減少了收集數(shù)據(jù)的數(shù)量，因素的矩陣法設(shè)計(jì)通常比時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)估計(jì)有效期的精確性低，得到比相應(yīng)的完整設(shè)計(jì)短的有效期。此外，這樣的矩陣法設(shè)計(jì)不足以檢測(cè)出某