甲磺酸奧希替尼片說明書【模板】

1、核準(zhǔn)曰期:甲磺酸奧希替尼片說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：甲磺酸奧希替尼片商品名稱：泰瑞沙可TAGRISSO英文名稱：Osiineitinib Mesylate Tablets漢語拼音 ：Jiahuangsiian Aoxitini Pian【成份】本品活性成份為甲磺酸奧希替尼化學(xué)名稱：N22(二甲氨基)乙基(甲基)氨基4甲氧基-5-4-(1-甲基臨11引 跺3基)D密唳基氨基苯基)丙2烯酰胺甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式:C28H33N7O2 CH4O3S分子量：595.71【性狀】本品為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺棕色。甲磺酸奧希替尼片40 mg :面印

2、有“AZ和“40”字樣，另一面空白。甲磺酸奧希替尼片80 mg : 一面印有“AZ”和“80”字樣，另一面空白?！具m應(yīng)癥】本品適用于既往經(jīng)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時(shí)或 治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn) 移性非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療?！疽?guī)格】(1)40 mg ； (2) 80 mg (按 C28H33N7O2 計(jì))【用法用量】本品應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。在使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC前,首先需要明確EGFRT790M 突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過充分驗(yàn)證的檢測方法確定存在EG

3、FRT790M突變方可使用 本品治療(詳見【注意事項(xiàng)】)o劑量本品的推薦劑量為每曰SO mg,直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。 如果漏服本品1次，則應(yīng)補(bǔ)服本品，除非下次服藥時(shí)間在12小時(shí)以內(nèi)。 本品應(yīng)在每曰相同的時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。劑量調(diào)整根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑 量應(yīng)減至40 mg,每日1次。出現(xiàn)不良事件(AE)和毒性后的減量原則請見表10表1 出現(xiàn)不良事件后甲磺酸奧希替尼片的劑量調(diào)整原則靶器官不良事件”劑量調(diào)整肺間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎永久停用本品至少兩次單獨(dú)的心電圖檢測提不QTc 間期大于500 nis暫停使用本品，直至QTc間期小

4、于481 ms 或恢復(fù)到基線水平(如基線值大于或等于 481 ms)采用40 mg劑量重新開始用藥QTc間期延長，并出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常 的癥狀或體征永久停用本品無癥狀性的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 絕對值相對基線下隆10%并低于 50%暫停本品治療最多4周。 如果改善至基線LVEF水平，重新開始 治療1 口果未改善至基線水平，永久性終止 治療。心臟癥狀性充血性心力衰竭永久性中止本品治療。3級或以上不良反應(yīng)暫停使用本品，最多可達(dá)3周如果暫停本品用藥達(dá)3周后，3級或 以上的不良反應(yīng)已改善至0-2級則可按原劑量(80 mg)或減量(40 mg)復(fù)用本C3口口。其它如果暫停本品用藥達(dá)3周后，3級或 以上

5、的不良反應(yīng)未下隆至0-2級永久停用本品注：根據(jù)美國國家癌癥研究院(NCI)不良爭件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)第40版對臨床不良爭件的強(qiáng)度進(jìn)行了 分級，QTc :通過心率校正的QT間期特殊人群無需因?yàn)榛颊叩哪挲g、體重、性別、種族和吸煙狀態(tài)對劑量進(jìn)行調(diào)整(見【藥代 動(dòng)力學(xué)】)o 肝功能損害輕度肝功能損害(總膽紅素V正常值上限(ULN)且谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)達(dá)1至1.5 xULN；或總膽紅素達(dá)1至1.5xULN, AST不限)患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，但此類患 者仍應(yīng)慎用本品。中重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。在 獲得更多信息前，不建議中重度肝功能損害患者使用本品。(見【藥代動(dòng)力學(xué)】

6、)。腎功能損害輕中度腎功能損害患者使用本品時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。重度腎功能損害患 者使用本品的數(shù)據(jù)有限。終末期腎病(經(jīng)Cockcroft和Gault方程計(jì)算的肌酊清除率 (CLcr)20%)不良事件為腹瀉(42%)、皮疹(41%)、皮膚干燥 (31%)和指(趾)甲毒性(25%)O導(dǎo)致劑量減少或中斷治療的最常見不良事件為心電圖QTc間期延長(2.2%)和中 性粒細(xì)胞減少(19%)。2%或2%以上患者報(bào)告的嚴(yán)重不良事件為肺炎和肺栓塞。本 品治療組4例患者(1%)出現(xiàn)致死性間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患 者報(bào)告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心腦血管意外/腦出血(2 例患

7、者)。本品治療組5.6%患者因不良事件而中止治療。導(dǎo)致中止治療的最常見不 良事件為間質(zhì)性肺病./非感染性肺炎和腦血管意外/腦梗死。表2兩項(xiàng)全球單臂研究中發(fā)生率10%的所有NCICTCAE*級別的不良事件及發(fā) 生率2%的NCI CTCAE* 3-4級不良事件不良事件奧希替尼N=411所有級別34 級 f%胃腸道疾病腹瀉421.0惡心170.5納差160.7便秘150.2口腔炎120皮膚病皮疹a410.5皮膚干燥b310指（趾）甲毒性250瘙癢140眼病d180.2呼吸系統(tǒng)疾病咳嗽140.2全身性疾病疲勞140.5肌肉骨骼系統(tǒng)疾病背痛130.7中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病頭痛100.2感染感染性肺炎4血管事件

8、靜脈血栓栓塞e72.4*NCI CTCAE v4.0oa-包括下列皮疹類歸類術(shù)語的報(bào)告病例：皮疹、全身性皮疹、紅斑疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、 膿皰性皮疹、紅斑、毛囊炎、痊瘡、皮炎和座瘡樣皮炎。 包括皮膚干燥、濕疹、皮膚裂紋、干燥病。C 包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：甲床疾病、甲床炎癥、甲床觸痛、甲床變色、指（趾）甲疾病、 指（趾）甲毒性甲、指（趾）甲萎縮、指（趾）甲感染、指（趾）甲硬化、脆甲、甲脫離、脫甲、甲溝 炎。d-包括干眼、視力模糊、角膜炎、白內(nèi)障、眼刺激、眼臉炎、眼痛、流淚增加、飛蚊癥。出現(xiàn) 其它眼科毒性的患者vl%。C 包括深靜脈血栓形成、頸內(nèi)靜脈血栓形成和肺栓塞。未報(bào)告4級事件。安全性

9、數(shù)據(jù)總結(jié)（明確為藥物不良反應(yīng)的部分）表3列舉了服用本品的患者中常見的藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率。不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類（SOC）進(jìn)行列表。在每個(gè)系統(tǒng)器官 分類內(nèi)部按發(fā)生頻率對ADR進(jìn)行了排列，其中頻率最高的ADR居首。在每個(gè)頻率類別內(nèi)則按嚴(yán)重程度的降序?qū)DR進(jìn)行排列。此外依據(jù)CIOMS HI的常規(guī)概念 對每項(xiàng)ADR相應(yīng)的發(fā)生頻率進(jìn)行了歸類，這些發(fā)生頻率的類別為：極常見（1/10）； 常見（1/100 至1/10）；少見（1/1,000 至1/100）；罕見（1/10,000 至1/1,000）；極罕 見（1/10,000）；不詳（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計(jì)）。本節(jié)僅納入了已經(jīng)結(jié)束

10、的研究獲得的 數(shù)據(jù)，在這些研究中，患者的暴露量是已知的。表3. AURI研究期間報(bào)告的藥物不良反應(yīng)MedDRA SOCMedDRA術(shù)語CIOMS分類/總體頻 率（所有CTCAE分 級）b3-4級CTCAE的頻 率呼吸、胸部及縱膈系 統(tǒng)疾病間質(zhì)性肺病C常見（2.7%）d0.7%腹瀉極常見（42%）1%胃腸道疾病口腔炎極常見（12%）0%皮疹e極常見（41%）0.5%皮膚干燥f極常見（31%）0%甲溝炎$極常見（25%）0%皮膚及皮下組織疾病瘙癢h極常見（14%）0%QT間期延長1少見(0.2%)血小板計(jì)數(shù)下降j極常見（54%）1.2%白細(xì)胞減少j極常見（67%）1.2%實(shí)驗(yàn)室檢查（依據(jù)檢 驗(yàn)結(jié)果

11、確定，并按 CTCAE級別的變化 情況給出）中性粒細(xì)胞減少j極常見（33%）3.4%4表中所列的數(shù)據(jù)均為AURA擴(kuò)展研究（AURAex; II期）和AURA 2研究中累積獲得的數(shù)據(jù)；僅對至少服用了 1 次本品的患者所發(fā)生的不良爭件進(jìn)行了總結(jié)。b美國國家癌癥研究院不良爭件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）第4.0版。c包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：間質(zhì)性肺炎和非感染性肺炎?！惫灿?例CTCAE 5級爭件（致死性爭件）報(bào)告。包括了下列皮疹類爭件的歸類術(shù)語的報(bào)告病例：皮疹、泛發(fā)型皮疹、紅色班疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、膿皰 疹、紅斑、毛囊炎、座瘡、皮炎和座瘡樣皮炎。包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：皮膚干燥、皮

12、膚戟裂、干燥病、濕疹。包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：甲床疾病、甲床炎癥、甲床觸痛、甲床變色、指（趾）甲疾病、指（趾）甲毒性、 指（趾）甲萎縮、指（趾）甲感染、指（趾）甲陵化、脆甲、甲脫離、脫甲、甲溝炎。b包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：瘙癢、全身性瘙癢、眼瞼瘙癢。液示QTcF延長500msec的患者（心電圖數(shù)據(jù)計(jì)算所得，并非已報(bào)告不良爭件的發(fā)生率）。1表示實(shí)驗(yàn)室檢查所見的發(fā)生率，并非已報(bào)告不良爭件的發(fā)生率。AURA 17安全性數(shù)據(jù)總結(jié)在亞太地區(qū)II期研究（表4. AURA 17,參見【臨床試驗(yàn)】）中獲得了 171名 （其中148名為中國患者）既往接受過治療的T790M突變陽性的NSCLC患者使用本品

13、的亞太人群安全性數(shù)據(jù)，這些患者服用的劑量為每曰AURA 17的安全性 數(shù)據(jù)與全球II期安全性數(shù)據(jù)一致。絕大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1或2級。最常 報(bào)告的ADR有：腹瀉（29%）和皮疹（20%）。AURA 17研究中，CTCAE3級以上不良 事件的發(fā)生率為14%。在以每曰80 mg的方案接受本品治療的患者中，因ADR減 量的患者占0.6%o有1.2%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常而提前停藥。表4. AURA 17 研究期間報(bào)告的藥物不良反應(yīng)MedDRA SOCMedDRA術(shù)語CIOMS分類/總體頻 率（所有CTCAE分 級）b3-4級CTCAE的頻 率呼吸、胸部及縱膈系 統(tǒng)疾病間質(zhì)性肺病C常

14、見（1.8%）d0%腹瀉極常見（29%）0%胃腸道疾病口腔炎常見(3.5%)0%皮疹e極常見（20%）0%皮膚干燥f極常見（17%）0.6%甲溝炎黑常見(7.6%)0%皮膚及皮下組織疾病瘙癢h極常見（13%）0%QTc間期延長1十分罕見（0%）血小板計(jì)數(shù)下降j極常見（65%）1.2%白細(xì)胞減少j極常見（67%）0%實(shí)驗(yàn)室檢查（依據(jù)檢 驗(yàn)結(jié)果確定，并按 CTCAE級別的變化 情況給出）中性粒細(xì)胞減少j極常見（29%）1.2%液中所列的數(shù)據(jù)基于AURA 17研究的首次數(shù)據(jù)戡止日列購在此節(jié)點(diǎn)，所有患者均有彳 幾會接受18周（4.5個(gè)月）治療；僅對至少服用了1次本品的患者所發(fā)生的不良爭件進(jìn)行了總結(jié)。b

15、美國國家癌癥研究院不良爭件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)第4.0版。c包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：間質(zhì)性肺炎和非感染性肺炎?！肮灿?例CTCAE 5級爭件（致死性爭件）報(bào)告。包括了下列皮疹類爭件的歸類術(shù)語的報(bào)告病例：皮疹、泛發(fā)型皮疹、紅色班疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、膿皰 疹、紅斑、毛囊炎、座瘡、皮炎和座瘡樣皮炎。包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：皮膚干燥、皮膚朝裂、干煤病、濕疹。9包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：甲床疾病、甲床炎癥、甲床觸痛、甲床變色、指（趾）甲疾病、指（趾）甲毒性、 指（趾）甲姜縮、指（趾）甲感染、指（趾）甲便化、脆甲、甲脫離、脫甲、甲溝炎。h包括下列歸類術(shù)語的報(bào)告病例：瘙癢、全身性瘙癢、眼瞼瘙癢。表示Q

16、TcF500msec的患者（心電圖數(shù)據(jù)計(jì)算所得，并非已報(bào)告不良爭件的發(fā)生率）表示實(shí)驗(yàn)室檢查所見的發(fā)生率，并非已報(bào)告不良爭件的發(fā)生率。特定藥物不良反應(yīng)的描述間質(zhì)性肺病(ILD)II期研究期間，有6.2%的日本裔患者出現(xiàn)了 ILD,而非日本裔亞裔患者和 非亞裔患者的發(fā)生率分別為1.2%和2.4%。ILD或ILD樣不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間 為2.7個(gè)月(見【注意事項(xiàng)】)。07?間期延長AURAex和AURA2研究的411名患者中，1名患者(0.2%)的QTc間期延 長，并超過了 500ms,有11名患者(2.7%)的QTc間期較基線值延長了 60ms以上。 對本品進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)分析預(yù)測，QTc間

17、期延長的發(fā)生率會出現(xiàn)濃度依賴性 增加。AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報(bào)告(見【注意事項(xiàng)】)。心肌收縮力改變AURAex和AURA2研究中(N=411),具有基線和至少1次隨訪的LVEF評 估的患者中2.4%(9/375)發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降10%,且下降至50%。老年患者在臨床研究期間服用奧希替尼的患者中(N=411),有46%的年齡達(dá)65周歲 或以上，有13%的年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者(65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整(暫停用藥或減量)的不良反應(yīng)的人數(shù)更 多(23%vs. 17%)。這兩類患者。和年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級或以

18、上的不良反應(yīng)更多(32% vs. 28%)?？梢刹涣挤磻?yīng)的報(bào)告藥品獲得批準(zhǔn)后，報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要。此舉能夠保證對產(chǎn)品的風(fēng) 險(xiǎn)獲益平衡進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測。【禁忌】對活性成分或任何輔料過敏。本品不得與圣約翰草一起服用(見【藥物相互作用】)?！咀⒁馐马?xiàng)】EGFRT790M突變狀態(tài)的評價(jià)當(dāng)考慮使用本品治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC時(shí)，首先需要明確EGFR T790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過充分驗(yàn)證的檢測方法對采自組織樣本的腫瘤DNA或 血漿樣本中獲取的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)進(jìn)行檢測。在對腫瘤DNA(通過組織或血漿樣本)的T790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測時(shí)，必 須使用穩(wěn)健、可靠和敏感的檢測方法。通過組織

19、或血漿檢測后，如果T790M突變?yōu)殛栃?，則提示可使用本品治療。 然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測，且結(jié)果為陰性，則在可能的情況下應(yīng)再進(jìn)行 組織檢測，這是由于血漿檢測可能會出現(xiàn)假陰性的結(jié)果?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】男女性避孕育齡期女性服用本品期間應(yīng)避免妊娠。此類患者在完成本品治療后的下列 時(shí)間內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4個(gè)月。合并服用本品后， 不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠 目前還沒有妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)，或數(shù)據(jù)非常有限。動(dòng)物研究提示本 品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生長遲緩、新生胎仔死亡，見【藥理毒理】)。根 據(jù)作用機(jī)制及臨床前數(shù)據(jù)，妊娠女性使用本品時(shí)

20、可能對胎兒造成危害。除非患者的 臨床情況需要采用本品治療，否則妊娠期間不得使用本品。哺乳目前尚不明確本品或其代謝產(chǎn)物是否會通過人的乳汁排泄。此外，目前也 沒有充分的信息表明本品或其代謝產(chǎn)物會經(jīng)動(dòng)物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體 內(nèi)檢出了本品及其代謝產(chǎn)物，而且對胎仔的生長和存活也產(chǎn)生了不良影響(見【藥理 毒理】)o因此無法排除本品對受乳的嬰兒會產(chǎn)生影響。因此，采用本品治療期間應(yīng) 停止哺乳。生育能力目前尚沒有有關(guān)本品對人體的生育能力產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究的結(jié)果 提示，本品對雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會損害生育能力(見【藥理毒理】)?！緝和盟帯磕挲g小于18周歲的兒童或青少年患者使用本品的安

21、全性和有效性尚不明 確。目前還沒有這方面的數(shù)據(jù)?！纠夏暧盟帯颗R床試驗(yàn)中，411例患者中187例(45%)為65歲或65歲以上，54例患者 (13%)為75歲和75歲以上。基于年齡，未觀察到有效性存在總體差異。探索性分析 顯示，與小于65歲的患者相比，在65歲和65歲以上患者中3級和4級不良反應(yīng) 的發(fā)生率較高(32%vs25%),因不良反應(yīng)劑量調(diào)整更頻繁(23% vs 17%)。【藥物相互作用】藥代動(dòng)力學(xué)相互作用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致本品的暴露量下降。本品可能増加BCRP底物的暴 露量?？蓧埣訆W希替尼血漿濃度的活性物質(zhì)體外研究證實(shí)，本品主要通過CYP3A4和CYP3A5進(jìn)行I期代謝。在臨床

22、藥代 動(dòng)力學(xué)研究中，與200mg每日兩次伊曲康瞠(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)合并給藥不 會對本品的暴露量產(chǎn)生臨床顯著性影響（曲線下面積（AUC）増加24%, Cmax下降了 20%）。因此，CYP3A4抑制劑不太可能對本品的暴露量產(chǎn)生影響。目前尚未確定其 它對本品有催化作用的酶類。可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì)在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并服用利福平（600mg每曰1次，共21天）會使本 品的穩(wěn)態(tài)AUC下降78%。同樣，代謝產(chǎn)物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC 和尙朕分別下降了 82%和78%。建議應(yīng)避免同時(shí)使用本品和CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑 （如苯妥英、利福平和卡馬西平）。CYP3A

23、4的中度誘導(dǎo)劑（如波生域依法韋侖、依 曲韋林和莫達(dá)非尼）也可降低本品的暴露量，因此應(yīng)該慎用，如有可能也應(yīng)避免使用。 當(dāng)奧希替尼與CYP3A的強(qiáng)誘導(dǎo)劑合并用藥難以避免時(shí)，需要増加奧希替尼的劑量 至每曰160mgo停止服用CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑后三周，奧希替尼的劑量可恢復(fù)至每 曰80mgo本品禁止與圣約翰草合并使用（見【禁忌】）。抑酸藥物對奧希替尼的影響在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并給予奧美拉哩并不會對本品的暴露量產(chǎn)生臨床 相關(guān)性影響。本品可與改變胃內(nèi)pH值的藥物合并使用，無需任何限制。服用奧希替尼后血漿濃度可能會被改變的其它活性物質(zhì)根據(jù)體外研究的結(jié)果，本品是BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一種競爭性抑制劑。在臨

24、床PK研究中，本品與瑞舒伐他汀（一種敏感的BCRP底物）合并使用后，后 者的AUC和Cmax分別増加了 35%和72%。服用本品時(shí)，如果患者合并服用了依賴 BCRP進(jìn)行分布且治療指數(shù)較窄的藥物，則應(yīng)對其進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)因 合并用藥的暴露量増加而出現(xiàn)耐受性方面的變化。（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。在臨床PK研究中，本品與辛伐他?。ㄒ环N敬感的CYP3A4底物）合并使用后， 后者的AUC和Cmax分別增加了 9%和23%。該變化很小，因此不太可能具有臨床 意義。本品不太可能與CYP3A4的底物發(fā)生PK方面的相互作用。除CYP3A4外, 我們未對受孕烷X受體（PXR）調(diào)控的其它酶的相互作用進(jìn)行過研究

25、。合并服用本品 后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)?！舅幬镞^量】DII期臨床研究期間，有少部分患者每曰服用奧希替尼的劑量曾達(dá)到240 mg, 但并未出現(xiàn)劑量限制毒性。在這些研究中，接受每曰160mg和240mg的劑量本品 的患者其典型的EGFR導(dǎo)致的A玖主要為腹瀉和皮疹）的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度較 80mg劑量組出現(xiàn)了增加。但是在人體意外過量服藥方面的經(jīng)驗(yàn)還較為有限。其中的 所有病例均為孤立的偶發(fā)事件，患者錯(cuò)誤地加服了 1次藥物，并未出現(xiàn)臨床后果。本品過量后，尚沒有特殊的治療。如果懷疑藥物過量，則應(yīng)暫停用藥，并進(jìn)行 對癥治療?！九R床試驗(yàn)】在全球范圍進(jìn)行了兩項(xiàng)單臂、開放的臨床研究，入組患有EG

26、FRT790M突變陽 性的非小細(xì)胞肺癌且既往全身治療(包括一種EGFR-TKI)出現(xiàn)進(jìn)展的患者，分別為 AURAex(II期擴(kuò)展隊(duì)列=201)和AURA2(n=210)。治療前，所有患者都要求為經(jīng)中 心實(shí)驗(yàn)室EGFR突變檢測為EGFR T790M突變陽性的NSCLC(研究中采用羅氏 cobasg確定腫瘤組織的T790M突變狀態(tài))。所有患者接受本品80mg每日一次的劑 量。這兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)為基于盲態(tài)獨(dú)立中心審核(BICR)根據(jù)RECIST vl.l 評價(jià)的客觀緩解率(ORR)。次要療效終點(diǎn)包括：緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、疾病控制率 (DCR)和無進(jìn)展生存期(PFS)?？傮w研究人群(AURA

27、ex和AURA2)的基線特征有：中位年齡63歲；13%的患者年 齡275歲；女性(68%)；白人(36%)；亞洲人(60%)。所有患者均接受了至少一種既往 治療。31%的患者(N=129)既往接受過1種治療(僅EGFRTKI治療),69%的患者(N=282) 接受過2種或2種以上既往治療。72%的患者從不吸煙，99%患者的世界衛(wèi)生組織 (WHO)體力狀況評分為0或1分，39%的患者具有腦轉(zhuǎn)移(穩(wěn)定至少4周，且無需使用 皮質(zhì)類固醇激素治療)。大多數(shù)患者(83%)在基線時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。AURAex研 究和AURA2研究的中位隨訪時(shí)間分別為6.9和6.7個(gè)月。AURA研究(I期)是一項(xiàng)開放、單

28、臂劑量遞增和擴(kuò)展的I期研究，其中多個(gè)劑量擴(kuò) 展組包括271名患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的經(jīng)治患者。在63名經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢 測EGFR T790M陽性的經(jīng)治患者的擴(kuò)展隊(duì)列中研究了本品80mg每曰一次的療效和 安全性。既往治療包括EGFR-TKI和化療。該T790M陽性的研究人群(i尸63)的人口學(xué) 特征有沖位年齡60歲；女性(62%)；白人(35%)；亞洲人(59%)；世界衛(wèi)生組織(WHO) 體力狀況評分0或1的患者(100%)；不吸煙者(67%)。既往治療線數(shù)范圍從1線到9線。 中位隨訪時(shí)間為8.2個(gè)月。表5總結(jié)了AURA研究及研究的匯總分析(AURAex和 AURA2)的療效。表5.AU

29、RA研究的療效結(jié)果I期II期療效指標(biāo)】AURA(I期擴(kuò)展隊(duì) 列) (N=63)AURAQX (II期) (N=201)AURA 2 (N=210)匯總 (N=411)客觀緩解率2,3% (95% CI)62 (4& 74)61(54,68)71 (64, 77)66 (61,71)緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)3中位值，月 (95% CI)9.7 (8.3. NE)NE (NE, NE)7.8 (7.1, NE)NE (83 NE)%超過6個(gè)月的 疾病緩解(95%CI)72 (54.84)83 (74, 89)75 (65, 82)78 (72, 84)在所有預(yù)先定義的亞組（治療線數(shù)、種族、年齡和地區(qū)

30、）分析中，客觀緩解率都超 過 50%。在總體人群中，86%（227/263例）在首次影像學(xué)掃描時(shí)（6周）出現(xiàn)了疾病緩解； 96%（253/263例）在第2次影像學(xué)掃描時(shí)（12周）出現(xiàn)了疾病緩解。在EGFR T790M de novo突變的患者中尚未進(jìn)行臨床研究。AURA17（n=171）是一項(xiàng)H期、開放性、單臂研究，評估奧希替尼（80mg, 口服， 每曰一次）在亞太地區(qū)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）（IUBIV期）、 具有EGFR敏感型基因突變（EGFRin）和EGFRT790M突變陽性、既往接受已批準(zhǔn)的 EGFR-TKI藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中的安全性和療效。在近期治

31、療時(shí)出現(xiàn) 并證實(shí)疾病進(jìn)展后，需要實(shí)施活檢，以便中心實(shí)驗(yàn)室對EGFRT790M突變狀態(tài)進(jìn)行 檢測（研究中采用羅氏cobas確定腫瘤組織的T790M突變狀態(tài)）。本研究的有效性主 要目的是盲態(tài)獨(dú)立中心審核（BICR）通過RECIST1.1版本評估的客觀緩解率（ORR）。 有效性次要目的是評估緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）,疾病控制率（DCR）和無進(jìn)展生存期 （PFS）OAURA17患者的基線特征如下 本研究中大部分患者為女性患者（117/171 68.4% 例）、亞洲患者（168/17198.2%例）和中國患者（148/171（86.5%例）。研究入選時(shí)患者中 位年齡為60.0歲（范圍26 82歲）,50且

32、65歲年齡組患者比例最大（79/171 46.2% 例患者）。31.6%的患者（N=54）既往接受過1種治療（僅EGFR-TKI治療），68.4%的患 者（N=117）接受過2種或2種以上既往治療。大部分患者為轉(zhuǎn)移性 NSCLC（168/17198.2%例患者）、組織學(xué)類型腺癌（165/171（96.5%例患者）并且WHO 體力狀況為1（145/17184.8%例患者）?；诨€時(shí)靶病灶（TL）長徑總和，試驗(yàn)開始 時(shí)腫瘤負(fù)荷平均值為66.1 mm（sd. 33.55）,且大部分患者基線TL大小為40至79 mm（77/17145.0%例患者）。多數(shù)患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（141/171 82.5%例患

33、者）。中位隨 訪時(shí)間為4.2個(gè)月。表6總結(jié)了 AURA17研究的療效。表6AURA17研究的療效結(jié)果I期II期療效指標(biāo)】AURA（ （I期擴(kuò)展隊(duì) 列） （ （N=63） ）AUILXex (II期) (N=201)AURA 2 (N=210)匯總 (N=411)疾病控制率(DCR)4% (95% CI)95 (86. 99)90 (85, 94)91 (87, 95)91 (8& 94)無疾病進(jìn)展生 存期中位值，月 （95% CI）11 (7, 15)NE(8.1,NE)8.6 (&3, 9.7)9.7 (8.3. NE)基于BICR（盲態(tài)獨(dú)立中心審核），PFS在隨訪中。2由BICR根據(jù)REC

34、ISTvl.l對緩解可評價(jià)人群（根據(jù)BICR,基線有可測量病灶）確定的客觀緩解率，對于AURA、 AURAex、AURA2和II期研究匯總，11=60、199、199和39S ； NE =無法估計(jì)。3僅計(jì)算出現(xiàn)了緩解的患者；DoR定義為首次記錄緩解（緩解是指確認(rèn)的完全或部分緩解）之后，直到記錄進(jìn) 展或在未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的情況下死亡的時(shí)間。疾病控制率為完全緩解或部分緩解或疾病穩(wěn)定周的患者百分比療效指標(biāo)1總體(N=171)中國亞組 （ （N=148） ）客觀緩解率% （95% CI）60.2 (524 67.7)59.7 (51.2, 67.8)緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）F,超過3 個(gè)月（95% CI）

35、89.1 (79.0, 94.5)89.9 (81.3, 94.7)疾病控制率(DCR)4 % (95% CI)88.0(82 0 92.5)88.2 (81.8, 93.0)基于BICR（盲態(tài)獨(dú)立中心審核），在PFS隨訪中。由BICR根據(jù)RECISTvl.l對緩解可評價(jià)人群（根據(jù)BICR,基線有可測呈病灶）確定的客觀緩解率，AURA17整 體和中國亞組分別為166和144。僅計(jì)算出現(xiàn)了緩解的患者；DoR定義為首次記錄緩解（緩解是指確認(rèn)的完全或部分緩解）之后，直到記錄進(jìn)展 或在未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的情況下死亡的時(shí)間。疾病控制率為完全緩解或部分緩解或疾病穩(wěn)定M6周的患者百分比。【藥理毒理】 藥理作用奧

36、希替尼是表皮生長因子受體（EGFR）的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體 （T790M、L858R和外顯子19缺失）不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。在細(xì)胞 培養(yǎng)和動(dòng)物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變（T790M/L858R、L858R、 T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失）的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用， 對野生型EGFR基因擴(kuò)増的抗腫瘤活性較弱?？诜W希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種 具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物（AZ7550和AZ5104,約占原形化合物的10%）,其抑制 作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對EGFR外 顯子19缺失和T

37、790M突變（約8倍）及野生型（約15倍）的活性較強(qiáng)。體外試驗(yàn)顯示， 在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。毒理研究遺傳毒性：奧希替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠在體微核試 驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：動(dòng)物研究顯示，奧希替尼可能會損害雄性動(dòng)物生育力。大鼠和犬給 予奧希替尼1個(gè)月或更長時(shí)間，睪丸出現(xiàn)退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。 大鼠給予奧希替尼40 mg.kg劑量約10周后，暴露量為人推薦劑量80 mg下AUC 的0.5倍時(shí)，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見著床前丟失増加，提示雄鼠生育力 下降。根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，奧希替尼可能損害雌性動(dòng)物

38、生育力。重復(fù)給藥毒性試 驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠給予奧希替尼達(dá)1個(gè)月或更長時(shí)間，當(dāng)暴露量為人推薦劑量80mg 下AUC的0.3倍時(shí)，觀察到大鼠處于不動(dòng)情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上 皮細(xì)胞變薄等組織學(xué)變化。給藥1個(gè)月后卵巢變化的觀測結(jié)果具有可逆性。雌性生 育力研究顯示，雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天（約 為人推薦劑量80n】g/天下Cmax的1.5 ft）.奧希替尼對雌鼠性周期及妊娠動(dòng)物數(shù)未 見影響，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個(gè)月再交配具有可逆性。大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發(fā)生結(jié)束后 （妊娠第2 20天）給予奧希替尼20 mg

39、/kg天（血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍）, 可見著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床到硬腭閉合期間（妊娠第6 16天） 給予奧希替尼1 mg/kg/天或更高劑量時(shí)（AUC值是人推薦劑量80 mg時(shí)的0.1倍）， 與對照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異率可疑増加。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生至哺乳第6天給予奧希替尼30 mg/kg/天，可見總窩仔流產(chǎn)和出生后死亡增加；20 mg/kg/天劑量下可見出生時(shí)幼仔 平均體重略微減少及出生后死亡増加，幼仔平均體重在哺乳期第4 6天開始増加。致癌性：目前尚未開展奧希替尼致癌性研究。【藥代動(dòng)力學(xué)】本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在健康受試者和NSCLC患

40、者中進(jìn)行了鑒定。依據(jù)群體 藥代動(dòng)力學(xué)分析，本品的血漿表觀清除率為14.2L/B,表觀分布容積為986L,終末 半衰期約為48小時(shí)。在20至240mg的劑量范圍內(nèi)，本品的AUC和Cmax與劑量成 正比。奧希替尼每曰一次口服15天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露蓄積量約為3倍。穩(wěn)態(tài)時(shí)，循 環(huán)血漿濃度在24小時(shí)的給藥間期內(nèi)通常會保持在1.6倍的范圍之內(nèi)。吸收口服奧希替尼后，奧希替尼的血漿峰濃度在中位七喚（最小值最大值）6（324）小 時(shí)達(dá)到，部分患者在給藥后的首個(gè)24小時(shí)內(nèi)會出現(xiàn)數(shù)個(gè)峰值。未對奧希替尼的絕對 生物利用度進(jìn)行測定?；谝豁?xiàng)以80mg劑量在患者中進(jìn)行的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究, 食物不會對本品的生物利用度產(chǎn)生

41、臨床顯著性影響。（AUC増加了 6% （90% CI -5, 19）,而Cmax下降了 7% （90% CI19, 6）。健康志愿者服用奧美拉瞠5天，胃內(nèi)pH 值升高后給予本品80 mg片劑，本品暴露量并未受到明顯影響（AUC和Cmax分別增 加了 7%和2%）,且暴露量比值的90% CI也在80-125%的限值之內(nèi)。分布經(jīng)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型估計(jì)，奧希替尼的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（V$s/F）為986L,提 示藥物在組織內(nèi)有廣泛分布。由于不穩(wěn)定性，無法對血漿蛋白結(jié)合進(jìn)行檢測，但是 根據(jù)本品的理化性質(zhì)，血漿蛋白的結(jié)合率可能會較高。研究證實(shí)，本品還可以與大 鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細(xì)

42、胞共價(jià)結(jié)合。生物轉(zhuǎn)化體外研究提示，奧希替尼主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝。其中CYP3A4介 導(dǎo)的代謝可能為次要途徑。此外，還可能存在體外研究并未完全明確的其它代謝途 徑，隨后，在臨床前樣本以及口服奧希替尼的人血漿中檢出了兩種具有藥理學(xué)活性 的代謝產(chǎn)物（AZ7550和AZ5104）； AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學(xué)性質(zhì)，而 AZ5104對突變型和野生型EGFR均有更強(qiáng)的效力。服用本品后，上述兩種代謝產(chǎn) 物在血漿中緩慢出現(xiàn)，其中位tmax(最小值最大值)分別為24(4-72)和24(672)小時(shí)。 在人血漿中，奧希替尼原型藥物占總放射性活度的0.8%,上述兩種代謝產(chǎn)物分占 0.0

43、8%和0.07%,而大多數(shù)放射性活度均與血漿蛋白呈共價(jià)結(jié)合。根據(jù)AUC, AZ5104 和AZ7550暴露量的幾何均值分別約為穩(wěn)態(tài)條件下奧希替尼的暴露量的10%。奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的匯總樣品 中共檢出了至少12種成分，其中有5種成分所占總劑量的比例超過1%,在這些成 分中，本品原型、AZ5104和AZ7550分別約占給藥劑量的1.9%、6.6%和2.7%,而 種半胱氨酸加合物(M21)和一種未知代謝產(chǎn)物(M25)則分別約占1.5%和1.9%。體外研究顯示，奧希替尼是一種CYP3A4/5的競爭性抑制劑，但在具有臨床意 義的濃度下不是CYP1A2. 2A6、

44、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的競爭性抑 制劑。根據(jù)體外研究，在具有臨床意義的濃度下，在肝臟本品并不是UGT1A1和 UGT2B7的抑制劑。本品還可能對腸道內(nèi)的UGT1A1產(chǎn)生抑制作用，但是否具有臨 床相關(guān)性影響尚屬未知。消除本品以20 mg的劑量單次口服給藥后，截止第84天收集樣品結(jié)束時(shí)，從糞便 中收集的劑量占總劑量的67.8%(1.2%為原型藥物)，從尿液中收集的劑量占總劑量 的14.2%(0.8%為原型藥物)。奧希替尼原型約占消除總量的2%,其中經(jīng)尿液和糞便 消除的分別占0.8%和1.2%。與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用體外研究顯示，奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底

45、物。同時(shí)體外研究也 顯示，在有臨床意義的濃度條件下，本品不會對OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3 和MATE2K產(chǎn)生抑制作用。然而，不能排除本品會與MATE1和OCT2底物產(chǎn)生相 互作用。奧希替尼對Pgp和BCRP的影響體外研究顯示，奧希替尼是P糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物，但是在 臨床劑量下，奧希替尼不太可能會與相關(guān)的活性物質(zhì)產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作 用。根據(jù)體外研究的數(shù)據(jù)，奧希替尼是一種BCRP和Pgp的抑制劑。但是，尚未對 除CYP3A4之外的PXR調(diào)控的酶相互作用進(jìn)行過研究(見【藥物相互作用】)。特殊人群在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中(n=778),未發(fā)現(xiàn)預(yù)測的穩(wěn)態(tài)暴露量(AUC.)與下 列因素存在臨床顯著性的關(guān)系：患者的年齡(范圍：21至89