默示許可制監(jiān)管背景下的藥物臨床試驗暫停機制研究

1、默示許可制監(jiān)管背景下的藥物臨床試驗暫停機制研究曹志祥摘 要：2018年7月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告（2018年第50號），對藥物臨床試驗審評審批做出了調(diào)整：本文對國外藥物臨床試驗?zāi)驹S可制度中引進的暫停機制進行概括分析和經(jīng)驗總結(jié)，為我國的臨床試驗?zāi)S制度的改革提供改進和建議。關(guān)鍵詞：默許制；臨床試驗；暫停Abstract：In July 2018, the State Drug Administration issued the Notice on Adjusting the Approval Process for Clinical Trial Eva

2、luation of Drugs (No. 50 of 2018), which made adjustments to the review and approval of drug clinical trials: The trial implied the suspension mechanism introduced in the licensing system for general analysis and experience summary, and provided improvements and suggestions for the reform of the cli

3、nical trial acquiescence system in China.Keywords：acquiescence system; clinical trial；time out目錄1引言12我國藥物臨床試驗監(jiān)管改革概況22.1我國藥物臨床試驗?zāi)S制改革的意義22.2我國藥物臨床試驗?zāi)S制改革的內(nèi)容23國外藥物臨床試驗?zāi)S制概況33.1美國藥物臨床試驗?zāi)S制相關(guān)程序43.2美國默許制暫停機制相關(guān)概述53.2.1美國藥物默許制暫停機制的流程53.2.2美國藥物默許制暫停機制的實施53.2.3美國藥物臨床試驗實施被暫停的原因74我國藥物臨床試驗?zāi)S制改革監(jiān)管建議84.1建立強制性的申請人

4、安全信息報告制度84.2熟練運用暫停機制與默許制的聯(lián)合實施84.3暫停機制的目的不在于暫停而在于減少暫停85結(jié)束語81引言近年來，國家大力支持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的改革，天翻地覆的變化也隨之發(fā)生。據(jù)不完全統(tǒng)計，僅在2017年就已經(jīng)發(fā)布了300多份國家文件，參與發(fā)布政策的主體包括國務(wù)院、衛(wèi)計委、藥監(jiān)總局、人社部、財政部、發(fā)改委、商務(wù)部、工信部等多個國家部門。其中，藥品審評審批政策文件的頻繁出臺和制度改革，以重點建設(shè)通暢的藥品上市準入通道，為醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展提供良好的政策生態(tài)環(huán)境。2018年11月5日晚，國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)網(wǎng)站主頁“熱點欄目”中，出現(xiàn)了“臨床試驗?zāi)驹S可公示”一欄，這意味著中國正

5、式對新藥臨床試驗由過去的審批制改革為默示許可。臨床試驗的暫停機制是美國藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的一項命令，即要求申辦者延遲某項計劃開展的臨床試驗或暫停某項開展中的臨床試驗。默示許可制落實后，藥物臨床試驗的過程中可能出現(xiàn)一系列的安全性問題，管理規(guī)則、與申請者溝通交流、藥品質(zhì)量問題、受試者安全，引入必要的臨床試驗暫停機制，加快默示許可制度完善和發(fā)展。本文分析了我國藥物臨床試驗的默示許可制度實施后的改革現(xiàn)狀，總結(jié)國外審評審批制度的經(jīng)驗，并結(jié)合我國國情對我國藥物臨床試驗?zāi)S制的完善提出建議。對藥物臨床試驗的默許制進行研究分析，探討與國外制度存在的差異與不足，為我國藥物審評審批制度的不斷改革完善做出貢獻。2我

6、國藥物臨床試驗監(jiān)管改革概況2.1我國藥物臨床試驗?zāi)S制改革的意義新藥的研發(fā)周期平均在10年左右,除去研發(fā)本身的因素,復(fù)雜的申請-審批流程以及各個環(huán)節(jié)的長耗時也是導(dǎo)致研發(fā)周期普遍較長的重要原因。在默許制正式落實之前，我國對臨床試驗都是實行嚴格的審批制，即申請人必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準，并獲得藥物臨床試驗批件，方可開展臨床試驗。藥企從申報藥品臨床試驗開始到拿到監(jiān)管部門的反饋意見往往需要半年到1年的時間,延緩了藥品研發(fā)的速度，但包括美國在內(nèi)的許多國家對臨床研究申請（Investigational New Drug Application，IND）實行更寬松的審批制度備案制3，這個環(huán)節(jié)在歐

7、美等國家通常只需要30-60天。例如，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）規(guī)定在收到IND之日起30個自然日內(nèi)，申報者如未收到FDA異議通知，即可開展新藥試驗，但我國新藥IND的審批時間平均達6-9個月，遠超其他國家4。本次改革后,新藥臨床試驗的審批環(huán)節(jié)大幅壓縮到60天以內(nèi),縮短了新藥研發(fā)時間,降低研發(fā)成本,同時也間接地延長了新藥上市以后的專利保護期,提高新藥項目的投資回報率,進而增強了藥企進行新藥研發(fā)的積極性,有利于我國醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展和產(chǎn)業(yè)升級。這一規(guī)定的實施不僅縮短了臨床階段項目啟動的時間，更重要的是增加了企業(yè)臨床階段項目推進的預(yù)見

8、性，有利于藥企對項目進度的掌控和安排，也增加了更多的互動。例如，企業(yè)在正式提交申報材料之前可申請召開審評會，給了企業(yè)在正式提交申報之前與評審組更多溝通的機會，有任何問題都可以通過書面和口頭的方式來澄清。2.2我國藥物臨床試驗?zāi)S制改革的內(nèi)容2018年7月27日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布的關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告（2018年第50號）（以下簡稱50號文）稱，為加快新藥創(chuàng)制，滿足公眾用藥需求，落實申請人研發(fā)主體責任，對藥物臨床試驗審評審批的有關(guān)事項做出調(diào)整：在我國申報藥物臨床試驗，自申請受理并繳費之日起60日內(nèi)，申請人未收到國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）否

9、定或質(zhì)疑意見的，可按照提交的方案開展藥物臨床試驗。關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見（廳字201742號）（以下簡稱意見）針對當前藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新面臨的突出問題，圍繞長遠制度建設(shè)，從改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展、加強藥品醫(yī)療器械全生命周期管理、提升技術(shù)支撐能力、加強組織實施等6部分提出共36項改革措施。意見所有改革措施的第一項，就是將臨床試驗機構(gòu)，從資格認定制改為備案制。“這可以減少相關(guān)環(huán)節(jié)，有助于提高臨床試驗研究者的積極性，有效地緩解醫(yī)療和科研的矛盾，保證臨床試驗質(zhì)量?！蓖趿⒇S介紹，改革后的臨床試驗機構(gòu)監(jiān)管，將從針對機構(gòu)的認定改為圍繞試

10、驗藥物全過程和試驗?zāi)芰Φ臋z查，唯能力而不唯機構(gòu)。這不僅沒有降低對臨床試驗機構(gòu)準入的標準，而且強化了臨床試驗機構(gòu)監(jiān)管的效率，同時也進一步保證臨床試驗的質(zhì)量，更有利于凈化藥物臨床試驗的環(huán)境。在2018年7月出臺的50號文中能夠看出在整個臨床試驗申請中，有幾個重要的影響整個臨床試驗申請時長的因素：是否首次臨床試驗申請申報資料是否符合審評技術(shù)要求是否被暫停臨床試驗，常見于申報資料無法按時補充，存在重大缺陷，或臨床試驗方案不完整的，或缺乏可靠的風險控制措施、存在潛在的臨床風險而無法保障臨床試驗受試者安全的是否技術(shù)指南明確、藥物臨床試驗有成熟研究經(jīng)驗申請人是否能夠保障申報資料質(zhì)量是否是國際同步研發(fā)的國際多

11、中心臨床試驗申請是否在監(jiān)管體系完善的國家和地區(qū)已經(jīng)獲準實施臨床試驗隨著受理號積壓逐步徹底清理完成，審評審批的流程效率提高，決定臨床試驗審評時長的越來越強調(diào)申請方是否具有豐富臨床試驗經(jīng)歷，臨床試驗申請方案是否完備，盲目啟動臨床試驗費時、費力、成本高。3國外藥物臨床試驗?zāi)S制概況在國外，為使新藥盡早上市，采用多種優(yōu)先審評模式以加快新藥審評。例如，比較典型的有美國FDA的特殊程序。1992年12月，美國FDA制定并發(fā)布了上市申請加快審批管理條例Applications for FDA approval to market a new drug（21CFR314），1997年美國國會將之納入其于同年通

12、過的食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法（Food and drug administration modernization act）第112條。具體有優(yōu)先審評的審評時間為6個月；對進入特殊程序的藥品，美國FDA將早期介入并提出指導(dǎo)性意見；對用于醫(yī)治嚴重危及生命的疾病的藥品加快審批，但批準此類新藥需要有可觀察到的重大短期臨床效果。類似的案例包括日本藥品醫(yī)療器械局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的優(yōu)先審評程序。藥品一旦被指定進行優(yōu)先審評，PMDA將立即收集專家對該藥品是否進行優(yōu)先審評的意見，并報告給日本衛(wèi)生勞動福利部（Ministry o

13、f Health，Labour and Welfare，MHLW）。進行優(yōu)先審評的藥品，在審評的每一階段盡可能給予優(yōu)先權(quán)，審評時間縮短至六個月?？梢钥闯?，各國對新藥審評審批的形式多種多樣。值得注意的是，國外的優(yōu)先審評程序始終以“滿足患者的最大需求”和“解決臨床未滿足的需求”為核心理念。為有效引導(dǎo)醫(yī)藥企業(yè)和其他機構(gòu)開展更好的研究工作，各國審評專家們制定了大量操作性較強的指導(dǎo)指南，如美國藥品審評和研究中心（FDA Center for Drug Evaluation and Research，CDER）于2008年7月1日發(fā)布的綜合指南目錄等，目前美國FDA實施的有效的指南共有470個。目前，我國

14、與各國的相關(guān)注冊審評機制仍有一定差距，表現(xiàn)在臨床試驗準入模式、技術(shù)指南、審評效率方面。在國內(nèi)外藥物臨床試驗準入模式上，歐盟對于藥品的審評審批都采取中央集權(quán)的組織模式。美國、日本對新藥臨床研究申請（IND）實施“備案制”，即申請人遞交IND至藥品監(jiān)管當局，監(jiān)管當局在規(guī)定期限內(nèi)如果不作出拒絕回復(fù)，則該臨床試驗即可實施。我國對IND實施“審批制”。在國內(nèi)外新藥上市申請審批的法定和實際時限上，各國根據(jù)實際情況對不同品種適用不同的審批時限，雖然我國規(guī)定了180天，但是我國現(xiàn)場核查時間往往比規(guī)定時限長，而且檢驗也超時長。在國內(nèi)外藥品審評資源方面，美國在藥品評價中采用了“以內(nèi)部評價為主體、外部評價為補充”的

15、方式，數(shù)量上趨于不斷增加。目前，美國 FDA 共雇傭了1萬多名專業(yè)技術(shù)人員，側(cè)重點在于控制產(chǎn)品安全質(zhì)量的源頭，即產(chǎn)品審批，30以上的人員從事藥品注冊審查工作。而我國藥品質(zhì)量監(jiān)管人員偏重于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）和藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）認證和檢查，這也許和我國醫(yī)藥企業(yè)數(shù)據(jù)較多、新藥創(chuàng)新以仿制藥為主等現(xiàn)象有關(guān)。3.1美國藥物臨床試驗?zāi)S制相關(guān)程序為確保受試者不受意外風險的傷害，申辦者(sponsor)必須在新藥或新生物制品完成臨床前研究進入臨床試驗前向監(jiān)管部門提交新藥臨床試驗申請(IND)。在美國，IND的批準起源于20世紀60年代，在沙利度胺“海豹肢嬰兒”事件發(fā)生之后，法規(guī)要求無論

16、商業(yè)性還是研究性IND的申辦者在不滿足豁免的條件下，均需向FDA遞交IND，獲得批準后方可開展臨床試驗1。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對IND采取默示許可的審批方式。理論上講，若申辦者在遞交IND后30天之內(nèi)未收到FDA任何回復(fù)，可以自行開展臨床試驗，即FDA不會向申辦者發(fā)送過審?fù)ㄖ６趯嶋H操作過程中，這種情況很少發(fā)生，為規(guī)避30天默示許可后在已經(jīng)開展臨床試驗的情況下收到FDA不予批準通知的風險，申辦者往往會通過非官方程序進行處理，即當30天的審查期限結(jié)束，并且未收到FDA任何回復(fù)的情況下，主動向FDA詢問有關(guān)其IND的情況，通常會在未來30至90天內(nèi)收到FDA的回復(fù)。在IND申請階段以

17、及IND生效后，如果所申請的臨床試驗存在安全性的問題，那么相應(yīng)的IND將被延遲或暫停(clinical hold，CH)，IND生效后安全性問題的發(fā)現(xiàn)，主要取決于申辦者提交的安全報告和年度報告。只有在申辦者解決了FDA提出的全部安全性問題，且再次審評通過，F(xiàn)DA通知申辦者可重新啟動試驗項目的情況下，被暫停的臨床試驗才能繼續(xù)開展。3.2美國默許制暫停機制相關(guān)概述美國FDA對IND采取默示許可的審批方式，理論上講，若申辦者在遞交IND30天后未收到FDA任何回信，則可自行開展臨床試驗，但因如FDA認為臨床試驗存在問題可隨時發(fā)出暫緩或終止試驗的行政指令,故而申請人在未收到FDA的回復(fù)前一般不會開展臨

18、床試驗。FDA建立了“生物研究監(jiān)測程序”(bioresearch monitoring program，BIMO)，用于對臨床試驗進行現(xiàn)場檢查，以保障受試者安全并確保臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和真實性，由監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of Regulatory Affairs，ORA）執(zhí)行。BIMO檢查有2種方式，分別為監(jiān)督和有因檢查。監(jiān)督檢查為日常檢查，其對象通常是已完成的臨床試驗，檢查內(nèi)容主要是臨床試驗數(shù)據(jù)，檢查臨床試驗機構(gòu)執(zhí)行FDA法規(guī)的情況。當FDA收到對臨床試驗的投訴或在其他相似臨床研究中發(fā)現(xiàn)問題時，F(xiàn)DA將啟動有因檢查。有因檢查的對象主要是正在進行的臨床試驗，檢查結(jié)果分為3個等級：不采取措

19、施（no action indicated）、自愿采取措施（voluntary action indicated）和官方采取措施（official action indicated，OAI）。如FDA發(fā)現(xiàn)被檢查者嚴重違反法規(guī)，檢查結(jié)果等級定為OAI，并會發(fā)出無標題信、警告信等，日后還可能再次進行檢查以確認問題已得到整改。值得注意的是，F(xiàn)DA的臨床試驗檢查對象不僅僅是臨床試驗研究人員，還包括臨床試驗的申請人、監(jiān)察員、倫理委員會和合同研究組織等。3.2.1美國藥物默許制暫停機制的流程無論INDA是尚處于FDA審核階段、還是已在進行臨床試驗,只要FDA發(fā)現(xiàn)臨床試驗存在嚴重不足，均可能發(fā)出臨床試驗暫緩

20、的行政指令，申請人必須暫停臨床試驗。在FDA向申請人發(fā)出臨床試驗暫停命令后，申請人應(yīng)針對FDA提出的問題予以答復(fù)，當計劃開展的某項臨床試驗進入暫停程序時，受試者將不能接受試驗藥物治療。當某項開展中的臨床試驗進入暫停程序時，將停止招募新的受試者，并停止對以登記的患者使用試驗藥物。如臨床試驗在2年或更長時間內(nèi)沒有進行或處于暫緩狀態(tài)1年以上，F(xiàn)DA將把INDA轉(zhuǎn)為靜止狀態(tài)并通知申請人，申請人需于30d內(nèi)向FDA提出恢復(fù)申請。如果FDA認為臨床試驗會對受試者健康產(chǎn)生重大的直接影響，CDER可在任何時候通知申請人立即終止臨床試驗。3.2.2美國藥物默許制暫停機制的實施FDA在收到IND后，將會向申辦者發(fā)

21、送接收函，內(nèi)容包括指定的IND編號、接收日期、負責IND后續(xù)溝通事宜的FDA項目經(jīng)理的姓名及聯(lián)系方式。申辦者在提交IND后需等待30天，在此期間，F(xiàn)DA將組織有關(guān)藥品質(zhì)量、動物毒性及臨床等方面的專家對IND進行評審。無論什么時候，只要FDA認為受試者已經(jīng)處于緊急的嚴重風險中，就可直接做出臨床試驗暫停的決定。當FDA認為某項臨床試驗存在問題，可能需要暫停，但受試者尚未處于緊急嚴重風險中時，便會首先與申辦者進行積極的溝通討論，在做出臨床試驗暫停命令前尋求問題的解決。一般情況下，臨床試驗暫停的決定由負責IND審評的部門負責人做出，既可以通過電話等快速溝通途徑通知申辦者，也可以書面形式通知申辦者。但在

22、實施臨床試驗暫停后不超過30d的時間內(nèi)，F(xiàn)DA需向申辦者做出有關(guān)臨床試驗暫停原因的書面解釋。FDA對申辦者完整答復(fù)的審評結(jié)果包括3類:一是暫停解除，試驗可繼續(xù)開展;二是部分暫停，被允許的試驗項目可繼續(xù)開展;三是維持完全暫停，不得繼續(xù)開展試驗。前兩種情況下，F(xiàn)DA會首先通過電話、傳真或E-mail等快速途徑通知申辦者臨床試驗可重新開展或部分啟動，并快速途徑通知后補發(fā)書面通知函。申辦者只有在收到FDA的通知后才能重新開展被暫停的臨床試驗。如果某一IND下的所有研究項目均被暫停超過1年的時間，則該IND由臨床試驗暫停狀態(tài)轉(zhuǎn)為失效狀態(tài)(inactive)。此外，F(xiàn)DA現(xiàn)代化法案(1997)第117(3

23、)(c)部分規(guī)定FDA應(yīng)在30天內(nèi)對臨床試驗申辦者提出的任何有關(guān)重新啟動臨床試驗的書面請求予以書面回復(fù)，并解釋做出相應(yīng)決定的理由。3.2.3美國藥物臨床試驗實施被暫停的原因受試者有受到不合理的或嚴重的疾病或傷害的風險；風險評估信息不充分；、期臨床試驗方案存在缺陷；研究人員手冊不完整或有信息不正確；臨床試驗的研究者不具備應(yīng)有的資質(zhì)等。申請人改正了上述不足或滿足了FDA的要求后，F(xiàn)DA會批準恢復(fù)進行臨床試驗。申請人也可向FDA提出恢復(fù)申請并提交相應(yīng)資料，F(xiàn)DA將在收到恢復(fù)申請后30d內(nèi)給予書面答復(fù)。如FDA認為臨床試驗會對受試者健康產(chǎn)生巨大的直接危害，CDER或CBER可在任何時候通知申請人立即終

24、止臨床試驗。FDA認為，大部分潛在的臨床試驗暫停，特別是那些涉及患者監(jiān)測不充分的問題時，都可以通過IND審評委員會與申辦者的早期溝通討論得以解決，但討論的內(nèi)容需要完整的記錄并存檔。試驗產(chǎn)品的質(zhì)量是導(dǎo)致臨床試驗暫停的主要原因之一，它直接對受試者的健康和安全構(gòu)成潛在的重大威脅和風險，產(chǎn)品質(zhì)量是任何試驗項目的核心問題，是整個研發(fā)項目的關(guān)鍵，為了減少產(chǎn)品質(zhì)量原因造成的臨床試驗暫停，F(xiàn)DA面向申辦者發(fā)布了一系列有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件，鼓勵申辦者在提交INDs申請前充分利用相關(guān)資源。此外，F(xiàn)DA還發(fā)布了有關(guān)IND內(nèi)容和格式的指導(dǎo)文件，以規(guī)范IND的提交，通過提交完整的規(guī)范化的IND材料，申辦者可最大限度地避免潛在問題的發(fā)生，降低潛在臨床試驗暫停所需消耗的時間成本。因此，當申辦者最大限度地滿足FDA對IND的相關(guān)要求，就能主動地將臨床試驗暫停發(fā)生的概率降到最低。4我國藥物臨床試