第十四章藥物動(dòng)力學(xué)

1、第十四章第十四章 藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué) 藥物動(dòng)力學(xué)藥物動(dòng)力學(xué) 是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科的學(xué)科 基本任務(wù)基本任務(wù) 定量描述藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，其定量描述藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，其吸收、分布、代謝和排泄，即吸收、分布、代謝和排泄，即adme過(guò)程均過(guò)程均存在存在“量時(shí)量時(shí)”變化變化或或“血藥濃度經(jīng)時(shí)血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化變化，這一動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。這一動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 （一）藥物動(dòng)力學(xué)的基本分析方法已經(jīng)滲（一）藥物動(dòng)力學(xué)的基本分析方法已經(jīng)滲透到生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、

2、藥透到生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)及藥物治療學(xué)理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)及藥物治療學(xué)等多種相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域中，成為這些學(xué)科的等多種相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域中，成為這些學(xué)科的最主要和最密切的基礎(chǔ)，最主要和最密切的基礎(chǔ)，推動(dòng)這些學(xué)科向推動(dòng)這些學(xué)科向前發(fā)展前發(fā)展。 （二）藥物動(dòng)力學(xué)的研究成果也已經(jīng)應(yīng)用（二）藥物動(dòng)力學(xué)的研究成果也已經(jīng)應(yīng)用到深刻認(rèn)識(shí)與客觀評(píng)價(jià)藥物，能動(dòng)的設(shè)計(jì)到深刻認(rèn)識(shí)與客觀評(píng)價(jià)藥物，能動(dòng)的設(shè)計(jì)新藥和設(shè)計(jì)新型藥物傳輸系統(tǒng)，合理設(shè)計(jì)新藥和設(shè)計(jì)新型藥物傳輸系統(tǒng)，合理設(shè)計(jì)給藥方案等領(lǐng)域。給藥方案等領(lǐng)域。已成為一種新的應(yīng)用的已成為一種新的應(yīng)用的工具而廣泛地應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域的各個(gè)方工具而廣

3、泛地應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域的各個(gè)方面，面，成為廣大醫(yī)藥工作者都需要了解和掌握的成為廣大醫(yī)藥工作者都需要了解和掌握的重要專(zhuān)業(yè)知識(shí)。重要專(zhuān)業(yè)知識(shí)。 一、藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容一、藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容1. 建立藥物動(dòng)力學(xué)模型；建立藥物動(dòng)力學(xué)模型；2. 探討藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系；探討藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系；3. 探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新藥開(kāi)發(fā)新藥；4. 探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)型給藥系統(tǒng)；5. 以藥物動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)和方法以藥物動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià)進(jìn)

4、行藥物質(zhì)量的認(rèn)識(shí)與評(píng)價(jià);6. 應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)方法與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)方法與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定等治療方案的制定等藥物動(dòng)力學(xué)研究的主要任務(wù)藥物動(dòng)力學(xué)研究的主要任務(wù) 理論上理論上 在于提出合理的數(shù)學(xué)模型描述不同藥物的復(fù)雜在于提出合理的數(shù)學(xué)模型描述不同藥物的復(fù)雜的體內(nèi)過(guò)程，并求出模型的解。的體內(nèi)過(guò)程，并求出模型的解。 實(shí)驗(yàn)方法上實(shí)驗(yàn)方法上 在于以合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法準(zhǔn)確在于以合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法準(zhǔn)確的獲得不同時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)藥物量，用適宜的數(shù)據(jù)處的獲得不同時(shí)間點(diǎn)體內(nèi)藥物量，用適宜的數(shù)據(jù)處理方法揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。理方法揭示藥物在體內(nèi)的

5、動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。 應(yīng)用上應(yīng)用上 指導(dǎo)新藥的定向合成、結(jié)構(gòu)改造、新型藥物傳輸指導(dǎo)新藥的定向合成、結(jié)構(gòu)改造、新型藥物傳輸系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)、給藥方系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、藥物制劑生物等效性評(píng)價(jià)、給藥方案設(shè)計(jì)及臨床藥物治療方案的個(gè)體化等。案設(shè)計(jì)及臨床藥物治療方案的個(gè)體化等。 藥物動(dòng)力學(xué)一是門(mén)邊緣學(xué)科藥物動(dòng)力學(xué)一是門(mén)邊緣學(xué)科 從研究對(duì)象、研究方法、研究目的等方面都與藥從研究對(duì)象、研究方法、研究目的等方面都與藥學(xué)領(lǐng)域中生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、學(xué)領(lǐng)域中生物藥劑學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)及分析化學(xué)等具毒理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)及分析化學(xué)等具有密切的相關(guān)關(guān)

6、系，有密切的相關(guān)關(guān)系，相互促進(jìn)而推動(dòng)著藥學(xué)學(xué)科的相互促進(jìn)而推動(dòng)著藥學(xué)學(xué)科的蓬勃發(fā)展蓬勃發(fā)展。 例如，例如，藥物化學(xué)藥物化學(xué)與與藥劑學(xué)藥劑學(xué)的研究成果（藥物及其的研究成果（藥物及其制劑）為藥物動(dòng)力學(xué)研究提供了對(duì)象，而藥物動(dòng)力制劑）為藥物動(dòng)力學(xué)研究提供了對(duì)象，而藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果又為藥物及其制劑的設(shè)計(jì)、篩選和評(píng)價(jià)學(xué)研究結(jié)果又為藥物及其制劑的設(shè)計(jì)、篩選和評(píng)價(jià)提供了科學(xué)依據(jù)。藥物動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)的結(jié)合，產(chǎn)提供了科學(xué)依據(jù)。藥物動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)的結(jié)合，產(chǎn)生和發(fā)展了生和發(fā)展了生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)，從而為認(rèn)識(shí)藥物劑型因素、，從而為認(rèn)識(shí)藥物劑型因素、生物因素與藥物效應(yīng)三者間關(guān)系提供了可能。生物因素與藥物效應(yīng)三者間關(guān)

7、系提供了可能。一、房室模型及其動(dòng)力學(xué)特征一、房室模型及其動(dòng)力學(xué)特征1房室模型的基本概念房室模型的基本概念為了定量地描述藥物體內(nèi)過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性，常常為了定量地描述藥物體內(nèi)過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性，常常要借助要借助數(shù)學(xué)的原理和方法數(shù)學(xué)的原理和方法來(lái)系統(tǒng)地闡明來(lái)系統(tǒng)地闡明體內(nèi)藥量隨時(shí)間而體內(nèi)藥量隨時(shí)間而變化的規(guī)律性變化的規(guī)律性。房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，建立一個(gè)數(shù)學(xué)模型建立一個(gè)數(shù)學(xué)模型來(lái)模擬機(jī)體來(lái)模擬機(jī)體，它將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按，它將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按動(dòng)力學(xué)特性劃分為若干個(gè)房室（動(dòng)力學(xué)特性劃分為若干個(gè)房室（compartment

8、），把機(jī)體），把機(jī)體看成是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱(chēng)之為看成是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱(chēng)之為房室房室模型模型（compartment model）第三節(jié)第三節(jié) 房室模型及其基本原理房室模型及其基本原理房室模型房室模型房室模型的劃分具有房室模型的劃分具有抽象性抽象性和和主觀隨意性主觀隨意性不代表解剖不代表解剖學(xué)上的任何學(xué)上的任何一個(gè)組織或一個(gè)組織或器官器官,但房室但房室的概念又是的概念又是與體內(nèi)各組與體內(nèi)各組織器官的生織器官的生理解剖學(xué)特理解剖學(xué)特性性有一定的聯(lián)有一定的聯(lián)系系房室模型分類(lèi)單室模型單室模型雙室模型雙室模型 一房室模型一房室模型 是指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，即

9、藥物在全是指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率是相同或相似的，此時(shí)把身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率是相同或相似的，此時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱(chēng)之為整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱(chēng)之為單室模型單室模型 雙室模型雙室模型 雙模型則是將機(jī)體分為兩個(gè)房室，即雙模型則是將機(jī)體分為兩個(gè)房室，即中央室中央室和和外外周室周室 中央室由一些中央室由一些血流比較豐富、膜通透性較好、藥血流比較豐富、膜通透性較好、藥物易于灌注的組織物易于灌注的組織（如心、肝、腎、肺等）組成，（如心、肝、腎、肺等）組成，藥物往往首先進(jìn)入這類(lèi)組織，血液中的藥物可迅速藥物往往首先進(jìn)入這類(lèi)組織，血液中的藥物可迅速與這些組織中的藥

10、物達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡；與這些組織中的藥物達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡； 外周室由外周室由一些血流不太豐富、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢一些血流不太豐富、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢的，且難于灌注的組織的，且難于灌注的組織（如脂肪、靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉（如脂肪、靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）組成。這些組織中的藥物與血液中的藥物需經(jīng)等）組成。這些組織中的藥物與血液中的藥物需經(jīng)一段時(shí)間方能達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。一段時(shí)間方能達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。一級(jí)反應(yīng)，其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：一級(jí)反應(yīng)，其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：零級(jí)反應(yīng)，其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：零級(jí)反應(yīng)，其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：二級(jí)反應(yīng)二級(jí)反應(yīng)，其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：其數(shù)學(xué)式表達(dá)為：式中式中 x 為反為反應(yīng)物的量，應(yīng)物的量，dx/dt 表示反表示反應(yīng)速度，應(yīng)速度，k

11、 為速度常為速度常數(shù)，數(shù)，負(fù)號(hào)負(fù)號(hào)表示反表示反應(yīng)朝應(yīng)物量應(yīng)朝應(yīng)物量減少的方向減少的方向進(jìn)行。進(jìn)行。一級(jí)反應(yīng)單室模型一級(jí)反應(yīng)單室模型藥物靜注給藥后的血藥濃度藥物靜注給藥后的血藥濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線呈直線關(guān)系時(shí)間曲線呈直線關(guān)系一級(jí)反應(yīng)雙室模型一級(jí)反應(yīng)雙室模型藥物靜注給藥后的血藥濃度藥物靜注給藥后的血藥濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線呈雙指數(shù)曲線關(guān)系時(shí)間曲線呈雙指數(shù)曲線關(guān)系四四. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義 1藥峰時(shí)間藥峰時(shí)間(tmax)和藥峰濃度和藥峰濃度(cmax) 藥峰濃度藥峰濃度藥物經(jīng)血管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度藥物經(jīng)血

12、管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度最大值。最大值。藥峰時(shí)間藥峰時(shí)間達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間。達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間。 兩者是反映藥物在體內(nèi)吸收速率的兩個(gè)兩者是反映藥物在體內(nèi)吸收速率的兩個(gè)重要指標(biāo)常被用于制劑吸收速率的質(zhì)量評(píng)重要指標(biāo)常被用于制劑吸收速率的質(zhì)量評(píng)價(jià)。價(jià)。血管外給藥的血藥濃度血管外給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線2. 表觀分布容積表觀分布容積(vd) 表觀分布容積表觀分布容積 是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。量與血藥濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。其本身其本身不代表真實(shí)的容積，無(wú)直接的生理不代表真實(shí)的容積，無(wú)直接的生理學(xué)

13、意義學(xué)意義，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度，其單位為程度，其單位為l或或 l/kg。單 室 模 型單 室 模 型 的的藥 物 分 布 容藥 物 分 布 容積 與 體 內(nèi) 藥積 與 體 內(nèi) 藥量量 x和血藥濃和血藥濃度度 c之間的關(guān)之間的關(guān)系系影響藥物的分布容積的因素影響藥物的分布容積的因素 大小取決于其大小取決于其脂溶性脂溶性、膜通透性膜通透性、組織分組織分配系數(shù)配系數(shù)及及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率合率等因素。等因素。 如藥物的血漿蛋白結(jié)合率高，則其組織分如藥物的血漿蛋白結(jié)合率高，則其組織分布較少，血藥濃度高。布較少，血藥濃度高

14、。3.消除速率常數(shù)（消除速率常數(shù)（k）和）和消除半衰期（消除半衰期（t1/2） 消除速率消除速率 藥物從體內(nèi)消除的一個(gè)速率常數(shù)藥物從體內(nèi)消除的一個(gè)速率常數(shù) 消除半衰期消除半衰期 指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間 兩者比較兩者比較 都是反映藥物從體內(nèi)消除速度的常數(shù)，且存在倒都是反映藥物從體內(nèi)消除速度的常數(shù)，且存在倒數(shù)的關(guān)系，由于后者比前者更為直觀，故臨床上數(shù)的關(guān)系，由于后者比前者更為直觀，故臨床上多用多用t1/2來(lái)反映藥物消除的快慢來(lái)反映藥物消除的快慢,它是臨床制定給藥它是臨床制定給藥方案的主要依據(jù)之一。方案的主要依據(jù)之一。半衰期和消除速率常數(shù)之間的關(guān)系半衰期和消除速率常

15、數(shù)之間的關(guān)系4血藥濃度曲線下面積（血藥濃度曲線下面積（auc）5.生物利用度（生物利用度（f） 生物利用度生物利用度 指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，它是血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，它是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。 生物利用度可以分為生物利用度可以分為絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度和和相相對(duì)生物利用度對(duì)生物利用度，前者主要用于比較兩種給，前者主要用于比較兩種給藥途徑的吸收差異，而后者主要用于比較藥途徑的吸收差異，而后者主要用于比較兩種制劑的吸收差異。兩種制劑的吸收差異。式中式中auct和和auc

16、r 分別為服用受試制劑和參比制劑分別為服用受試制劑和參比制劑的血藥曲線下面積，的血藥曲線下面積，dt和和dr分別為受試制劑和參比分別為受試制劑和參比制劑的劑量制劑的劑量。式中式中auciv和和aucext分別為靜注給藥和血管外分別為靜注給藥和血管外給藥后的血藥曲線下面積，給藥后的血藥曲線下面積， div和和dext分別為分別為靜注和血管外給藥后的劑量。靜注和血管外給藥后的劑量。6.清除率（清除率（cl） 清除率清除率 是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)，其單位為分布容積數(shù)，其單位為l/h或或 l/h/kg表示從血中清除藥物的速率或效率，它

17、是反映藥表示從血中清除藥物的速率或效率，它是反映藥物從體內(nèi)消除的另一個(gè)重要的參數(shù)。物從體內(nèi)消除的另一個(gè)重要的參數(shù)。cl= k vd 清除率清除率cl與消除速率常數(shù)與消除速率常數(shù)k和分布容積之間的關(guān)系和分布容積之間的關(guān)系 一一.單劑量給藥動(dòng)力學(xué)單劑量給藥動(dòng)力學(xué) （一）靜注給藥動(dòng)力學(xué)（一）靜注給藥動(dòng)力學(xué) 1模型的建立及其動(dòng)力學(xué)特征模型的建立及其動(dòng)力學(xué)特征單室模型靜注給藥模型示意圖單室模型靜注給藥模型示意圖第四節(jié)第四節(jié) 單室模型單室模型單室模型靜注給血藥濃度單室模型靜注給血藥濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算上述方程經(jīng)線性回歸即可求得該直線的斜上述方程經(jīng)線性回歸即可求得該直線的斜率為率為-k/

18、2.303，截距為，截距為logc0，從其斜率我，從其斜率我們可求得消除速率常數(shù)們可求得消除速率常數(shù)k，從其截距我們可，從其截距我們可求得給藥后瞬時(shí)間的血藥濃度求得給藥后瞬時(shí)間的血藥濃度c0。（二）靜脈滴注給藥動(dòng)力學(xué)（二）靜脈滴注給藥動(dòng)力學(xué) 靜脈滴注亦稱(chēng)靜脈輸注，是藥物以恒速靜靜脈滴注亦稱(chēng)靜脈輸注，是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血藥濃度脈滴注給藥的一種方式，血藥濃度c隨時(shí)隨時(shí)間的增加而遞增，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)間的增加而遞增，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)css單室模型靜脈滴注給藥模型示意圖單室模型靜脈滴注給藥模型示意圖k0為滴注速率，為滴注速率，x為體內(nèi)藥量，為體內(nèi)藥量，k為一級(jí)消除速為一級(jí)消除速率常數(shù)率常數(shù)根

19、據(jù)上述模型列出微分方程：將將 x = vc 關(guān)系式代入后得關(guān)系式代入后得藥物以恒定速度靜脈滴注給藥后，其血藥藥物以恒定速度靜脈滴注給藥后，其血藥濃度濃度-時(shí)間曲線時(shí)間曲線13-9圖圖所示所示（13-23）所以，所以，（13-24）（13-25）如以如以t 的個(gè)數(shù)的個(gè)數(shù)n來(lái)表示時(shí)間，則上式變?yōu)閬?lái)表示時(shí)間，則上式變?yōu)閮蛇吶?duì)數(shù)并整理得兩邊取對(duì)數(shù)并整理得（13-26）（13-27）(2) 從從4-20式可以看出，穩(wěn)態(tài)水平高低取決式可以看出，穩(wěn)態(tài)水平高低取決于滴注速率，于滴注速率，css與與k0正比關(guān)系。正比關(guān)系。（1）達(dá)穩(wěn)態(tài)后停止滴注）達(dá)穩(wěn)態(tài)后停止滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)后停止滴注血藥濃度變化可用下式表示達(dá)穩(wěn)態(tài)后

20、停止滴注血藥濃度變化可用下式表示（13-29）式中式中 t為滴注結(jié)束后時(shí)間，兩邊取對(duì)數(shù)為滴注結(jié)束后時(shí)間，兩邊取對(duì)數(shù)（13-30）上述方程經(jīng)線性回歸即可求得該直線的斜率為上述方程經(jīng)線性回歸即可求得該直線的斜率為-k/2.303，截距為截距為logk0/vk，從其斜率我們可求得消除速率常數(shù)，從其斜率我們可求得消除速率常數(shù)k，從其截距我們可求得分布容積從其截距我們可求得分布容積v。 (2) 達(dá)穩(wěn)態(tài)前停止滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)前停止滴注 達(dá)穩(wěn)態(tài)前停止滴注后血藥濃度變化可用下達(dá)穩(wěn)態(tài)前停止滴注后血藥濃度變化可用下式表示式表示（13-31）式中式中 t為滴注后時(shí)間，為滴注后時(shí)間，t 為滴注時(shí)間，兩邊取對(duì)數(shù)為滴注時(shí)間，兩

21、邊取對(duì)數(shù)（13-32）上述方程經(jīng)線性回歸即可求得該直線的斜率為上述方程經(jīng)線性回歸即可求得該直線的斜率為-k/2.303，截距為截距為logk0/vk，從其斜率我們可求得消除速率常數(shù)，從其斜率我們可求得消除速率常數(shù)k，從其截距我們可求得分布容積從其截距我們可求得分布容積v。第五節(jié)第五節(jié) 重復(fù)給藥重復(fù)給藥圖圖 13-10 靜注重復(fù)多次給藥后的藥時(shí)曲線靜注重復(fù)多次給藥后的藥時(shí)曲線（2）穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度）穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度(cmax)ss和最小血藥濃度和最小血藥濃度(cmin)ss此時(shí)血藥濃度的變化可用下式表示此時(shí)血藥濃度的變化可用下式表示（3）穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均血藥濃度）穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均血藥濃度 （4）穩(wěn)態(tài)

22、水平分?jǐn)?shù)）穩(wěn)態(tài)水平分?jǐn)?shù) 藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的某一分?jǐn)?shù)藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的某一分?jǐn)?shù)fss，可按下式，可按下式估算估算式中式中 c 和和c分別為第分別為第n次給藥的坪濃度和穩(wěn)態(tài)時(shí)次給藥的坪濃度和穩(wěn)態(tài)時(shí)的坪濃度的坪濃度兩邊取對(duì)數(shù)得兩邊取對(duì)數(shù)得（5）負(fù)荷劑量）負(fù)荷劑量（6）積累系數(shù)）積累系數(shù) r2. 血管外途徑多劑量給藥動(dòng)力學(xué)血管外途徑多劑量給藥動(dòng)力學(xué) 一、基本概念及其研究目的一、基本概念及其研究目的第六節(jié)第六節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)在藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用臨床藥學(xué)中的應(yīng)用二、哪些藥物需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)二、哪些藥物需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè) 某些藥物的某些藥物的毒性較小毒性較小，最小中毒濃度遠(yuǎn)最小中毒濃度

23、遠(yuǎn)高于有效濃度高于有效濃度，不需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，不需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè) 對(duì)一些毒性較大的藥物，且影響其吸收對(duì)一些毒性較大的藥物，且影響其吸收或消除的因素較多的情況下，則必須進(jìn)行或消除的因素較多的情況下，則必須進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)和劑量調(diào)整。如，狄戈辛、血藥濃度檢測(cè)和劑量調(diào)整。如，狄戈辛、苯妥因、利多卡因等。苯妥因、利多卡因等。三血藥濃度變化的影響因素三血藥濃度變化的影響因素來(lái)自于藥物來(lái)自于藥物藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型因素等決定了藥物的吸收速劑型因素等決定了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征內(nèi)的分布和消除特征而患

24、者的種族、性別、年齡、而患者的種族、性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳身高、體重及病理因素、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況等也會(huì)影響藥因素、營(yíng)養(yǎng)狀況等也會(huì)影響藥物在體內(nèi)的處置過(guò)程。物在體內(nèi)的處置過(guò)程。來(lái)自于患者本身來(lái)自于患者本身四臨床藥物動(dòng)力學(xué)的研究四臨床藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容和研究方法內(nèi)容和研究方法 研究?jī)?nèi)容研究?jī)?nèi)容 可以采用不同的可以采用不同的血藥濃度監(jiān)測(cè)方法血藥濃度監(jiān)測(cè)方法，和，和采用采用不同的劑量調(diào)整手段不同的劑量調(diào)整手段，工作中應(yīng)根據(jù)本單位的實(shí)，工作中應(yīng)根據(jù)本單位的實(shí)際情況而定。際情況而定。五臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)五臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)2.肌酐清除率與藥物消除速肌酐清除率與藥物消除速率常數(shù)的關(guān)系率常數(shù)的

25、關(guān)系 肌酐肌酐是肌肉在正常的能量代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的一是肌肉在正常的能量代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)的清除過(guò)程主要在腎臟進(jìn)種代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)的清除過(guò)程主要在腎臟進(jìn)行，且近曲小管和遠(yuǎn)曲小管基本不對(duì)它吸收和分行，且近曲小管和遠(yuǎn)曲小管基本不對(duì)它吸收和分泌，所以泌，所以肌酐的清除率就等于腎小球?yàn)V過(guò)率肌酐的清除率就等于腎小球?yàn)V過(guò)率，其，其數(shù)值應(yīng)與藥物的腎消除速率常數(shù)成正比。數(shù)值應(yīng)與藥物的腎消除速率常數(shù)成正比。上式中上式中clcr代表肌酐清除率，代表肌酐清除率，cr為肌酐（為肌酐（creatinine）的縮寫(xiě)，的縮寫(xiě)，a為常數(shù)。為常數(shù)。（二）肌酐清除率的測(cè)定方法（二）肌酐清除率的測(cè)定方法 肌酐

26、清除率的測(cè)定方法較多，如可以測(cè)定肌酐清除率的測(cè)定方法較多，如可以測(cè)定出出 24 小時(shí)肌酐的小時(shí)肌酐的累積尿排泄量累積尿排泄量，進(jìn)一步，進(jìn)一步求出肌酐的清除速度和清除率，但該法用求出肌酐的清除速度和清除率，但該法用時(shí)較長(zhǎng)，使用不便。時(shí)較長(zhǎng)，使用不便。 臨床上常采用測(cè)定血清中肌酐濃度臨床上常采用測(cè)定血清中肌酐濃度根據(jù)經(jīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)公式來(lái)算出肌酐清除率驗(yàn)公式來(lái)算出肌酐清除率。經(jīng)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)公公式式（三）給藥劑量的調(diào)整方法（三）給藥劑量的調(diào)整方法 計(jì)算出病人消除速率常數(shù)計(jì)算出病人消除速率常數(shù)k后，可與正常后，可與正常人相比得出要調(diào)整的劑量。人相比得出要調(diào)整的劑量。病人的消除速率常數(shù)比正常人小，所病人的消除速率常數(shù)比正常人小，所以計(jì)算出病人的劑量小于正常人，從以計(jì)算出病人的劑量小于正常人，從而可使血藥濃度維持在正常水平。而可使血藥濃度維持在正常水平。 （一）藥物制劑的生物利用度（一）藥物制劑的生物利用度 是衡量藥物制劑中主藥成