病毒性肝病的炎癥再認識與保肝藥物的合理應(yīng)用11-2014-4-4

1、病毒性肝病的炎癥再認識與保肝藥物的合理應(yīng)用主要內(nèi)容病毒性肝病的炎癥再認識保肝藥物的合理應(yīng)用甘草酸制劑的合理應(yīng)用1232全球約20億人患CHB，中國占1/4全球約有20億人曾感染乙型肝炎病毒( HBV)，約3.5億人為慢性HBV感染我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例1CDC/NCHS, National Vital Statistics System, Mortality2慢性乙型肝炎指南2010版3肝癌在癌癥死亡人數(shù)占死因第二1981-2011年30年間，統(tǒng)計香港地區(qū)成人癌癥死亡原因前十位DOH, .ph4我國是肝炎大國，病毒性肝

2、炎死亡率占首位據(jù)我國衛(wèi)生部發(fā)布傳染病報告發(fā)病死亡率顯示：其中約120萬人為病毒性肝炎，占全國首位中國疾病預(yù)防控制中心, 5HBV肝臟炎癥進展導(dǎo)致肝硬化肝癌1Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol 2003;39(s1):s3-252王寶恩 肝纖維化研究的幾點意見 第十六次全國中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會議 2007 8.17 HBV5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%肝衰竭5年發(fā)生率20-30%肝硬化正常肝臟肝纖維化肝癌6 炎癥小體活化：是肝臟炎癥發(fā)生的共同通路Szabo G, et al.J Hepatol.2012 Sep;57(3)6

3、42-54.肝臟炎癥發(fā)生機制病毒APAP/毒素/藥物酒精缺血/再灌注熱損傷飽和游離脂肪酸酰胺脂肪組織肝臟肝細胞DAMPS肝細胞損傷的肝細胞腸道LPS微生物產(chǎn)物L(fēng)PS微生物產(chǎn)物枯否細胞肝星狀細胞肝竇內(nèi)皮細胞7肝臟炎癥存在的檢查方法ALT、AST、TBil、GGT、白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、ALP肝組織活檢評估患者肝臟損害程度的金標(biāo)準(zhǔn)，包括炎癥分級與纖維化分期兩個方面生化學(xué)肝臟組織學(xué)l 肝臟炎癥的明確診斷依賴于血清生化和組織學(xué)檢查的組合，實驗室檢查常被用于臨床預(yù)測肝炎活動Chenong jy,et al.Liver Int.2011;31(9):1352-1358.PT及PTA、肝炎病毒學(xué)指標(biāo)、腫

4、瘤標(biāo)志物、影像學(xué)等都是判定肝臟炎癥是否存在的檢測方法?？捎糜诟窝谆颊吒闻K纖維化程度評估Fibroscan8ALT水平與肝硬化、肝癌發(fā)生率密切相關(guān)臺灣REVEAL-HBV試驗顯示： 隨著年齡的增長，ALT水平越高，罹患肝癌、肝硬化的概率越高Chien-Jen C,and Hwai-I Y. J.Gastroenterology and Hepatology.2011;26:628638血清ALT能較客觀反映肝臟炎癥嚴重程度及肝病的疾病進展N27809抗炎保肝治療在病毒性肝病治療中不容忽視單純抗病毒治療，部分患者肝臟炎癥控制不理想某些肝病患者不能進行抗病毒治療，需要進行對癥治療對癥治療對因治療病毒

5、性肝病治療中，抗病毒治療無法解決所有問題，抗炎保肝治療不容忽視長期聯(lián)用或單用抗炎保肝治療可影響遠期終點事件發(fā)生率10HBeAg陰性慢乙肝抗病毒治療后ALT復(fù)常率不理想AASLD CHB guideline 2007:507-539.60-7010-2060-79ALT復(fù)常率(%)普通干擾素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,48周普通干擾素 拉米夫定 安慰劑 阿德福韋 安慰劑

6、恩替卡韋 替諾夫韋 聚乙二醇干擾素 聚乙二醇干擾素+拉米夫定對照組NA11HBeAg陽性慢乙肝抗病毒治療后ALT復(fù)常率不理想AASLD CHB guideline 2007:507-539.普通干擾素 拉米夫定 安慰劑 阿德福韋 安慰劑 恩替卡韋 替諾夫韋 聚乙二醇干擾素 聚乙二醇干擾素+拉米夫定ALT復(fù)常率(%)41-757-24普通干擾素5MU/天或10MU注射/周，拉米夫定100mg/天,48-52周，阿德福韋10mg/d,48周，恩替卡韋0.5mg/d,48周，替諾夫韋600mg/d,52周，聚乙二醇干擾素180mcg/w,48周，聚乙二醇干擾素+拉米夫定180mcg/w+100mg,

7、48周HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者的抗病毒治療應(yīng)答肝臟炎癥持續(xù)存在，并不因抗病毒治療而消失12無法進行抗病毒治療的慢性肝炎患者沒有經(jīng)濟條件進行抗病毒治療的患者不能耐受干擾素治療的不良反應(yīng)或歸屬干擾素治療絕對禁忌范圍暫不適宜應(yīng)用核苷（酸）類似物的慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者1王宇明.抗炎保肝藥物的作用機制及地位J.中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.2閔曉春 陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義J.中國處方藥,2009, (1):82-83.13Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19, 537546抗病毒無效CHC患者

8、長期抗炎保肝治療效果理想患者資料：374例（5X:3X:對照組=122:124:128)；基因I型：73.1%基線ALT: 76.849.0 IU/L 炎癥評分: 7.62.5 纖維化評分: 3.11.8ALT波動情況14日本，1249例IFN治療HCV病例回顧性分析篩選：ALT2ULN患者346例；244例采用甘草酸苷（SNMC）；102例未采用NMC13.3%26.0%P=0.021021.5%35.5%K Ikeda, et al. Digest Dis Sci, 2006, 51(3): 603-609.結(jié)論：SNMC能夠降低肝癌發(fā)生率（危險系數(shù)=0.49 ， 95CI, 0.27-0

9、.86，P = 0.014 )甘草酸制劑聯(lián)合抗病毒藥物降低肝癌發(fā)生率Hepatocellular Carcinogenesis rate15單用抗炎保肝藥物長期治療CHB肝硬化發(fā)生率低長期隨訪的臨床結(jié)果顯示：252例CHB患者發(fā)展為肝硬化者29例(11.5%)1995年-1998年期間252例首次接受抗炎治療并長期維持治療的慢性乙型肝炎住院患者回顧性隊列研究，其中HBeAg陽性患者146例，HBeAg陰性患者106例。ALT升高時給予靜脈輸注復(fù)方甘草酸苷(120mg/d)和谷胱甘肽(1.2g/d)/硫普羅寧(0.3g/d)治療，肝功能將至1.5ULN或政策后，改口服復(fù)方甘草酸苷(150mg/d

10、)和/水飛薊素(210mg/d)治療，維持肝功能正常1-3個月停藥，再次出現(xiàn)ALT升高時，繼續(xù)上述方案，觀察隨訪內(nèi)容童光東,等.中華肝臟病雜志.2011;19(9):701-703.肝硬化累積發(fā)生率(%)觀察時間(年)肝硬化發(fā)生率(%)16小結(jié)中國是病毒性肝炎大國，發(fā)病率高、死亡率高。肝臟炎癥是疾病進展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，貫穿疾病進展的各個階段病毒性肝病治療中，抗病毒治療無法解決所有問題，抗炎保肝治療不容忽視17主要內(nèi)容病毒性肝病的炎癥再認識保肝藥物的合理應(yīng)用甘草酸制劑的合理應(yīng)用12318 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。如：甘草酸制劑等成分、作用機制明確的藥物。不宜同

11、時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物ALT升高或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物指南對抗炎保肝的推薦意見2010 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會慢性乙型肝炎防治指南19共識對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.肝臟炎癥及其防治專家共識對于各類急慢性肝臟炎癥，血清ALT水平顯著升高或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死者，及時進行病因治療的同時，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目寡妆８沃委煂τ诼訦CV感染者，只要血清HCV-RNA陽性，且無抗病毒治療的禁忌證，均應(yīng)給予規(guī)范的抗病毒治療。用藥時機20共識對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學(xué)會感染

12、病學(xué)分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.肝臟炎癥及其防治專家共識用藥療程應(yīng)根據(jù)不同病因及病情而定。已取得療效者，應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復(fù)，尤其是應(yīng)用甘草酸類藥物時。推薦：應(yīng)用抗炎保肝藥物4 12 周后根據(jù)肝功能監(jiān)測結(jié)果酌情調(diào)整。用藥療程21共識對抗炎保肝的推薦意見中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會, 肝臟炎癥及其防治專家共識. 中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.肝臟炎癥及其防治專家共識用藥選擇抗炎保肝藥物的藥理作用存在差異，應(yīng)結(jié)合各種病因肝臟炎癥的特點和不同藥物的功能特性進行適當(dāng)選擇不同抗炎保肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用

13、可能起到更理想的抗炎保肝效果，例如抗炎類保肝藥（甘草酸類制劑）和非抗炎類保肝藥（如多烯磷脂酰膽堿）的聯(lián)合應(yīng)用22抗炎保肝藥物介紹中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會,肝臟炎癥及其防治專家共識.中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104.共識對抗炎保肝藥物的分類肝細胞膜修復(fù)保護劑，如：多烯磷脂酰膽堿解毒類藥物，如：谷胱甘肽（GSH）、硫普羅寧抗氧化類藥物，如：水飛薊素類、雙環(huán)醇利膽類藥物，如：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸抗炎類藥物，如：甘草酸制劑23各類保肝藥物作用靶點其他損傷物質(zhì)，如ROSPLC：磷脂酶C DAG：二?；视?PKC：蛋白激酶C MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2脂

14、質(zhì)神經(jīng)酰胺甘草酸制劑磷脂酰膽堿抗氧化劑1David H.et al. TOXICOLOGICAL SCIENCES. 2010 ;115(2):307321 2李敏,等.中國藥理學(xué)通報.2004;20(4):361-3653Xinsheng Gu.et al. Expert Rev Mol Med. 2013;14: e4.24甘草酸作為多個指南明確推薦的保肝藥物肝臟炎癥及其防治專家共識2013甘草酸慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識2012急性藥物性肝損傷診治建議(草案)2007非酒精性脂肪性肝病診療指南2010慢性乙型肝炎聯(lián)合治療專家共識2011慢性乙型肝炎防治指南2010酒精性肝病診療指南20

15、1025主要內(nèi)容病毒性肝病的炎癥再認識保肝藥物的合理應(yīng)用甘草酸制劑的合理應(yīng)用12326甘草酸發(fā)展歷程復(fù)方甘草酸苷最新一最新一代口服代口服27最新一代口服甘草酸制劑：天晴甘平強效抗炎&修復(fù)肝細胞膜 雙重獲益281茹仁萍,吳錫銘.甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較 浙江醫(yī)學(xué) 2001 8(23) 4662 劉方,等.藥物磷脂復(fù)合物研究進展 國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊 1996 5（17）300天晴甘平由甘草酸+磷脂組成，雙重獲益29天晴甘平是生物利用度最高的口服甘草酸制劑1張秋峰,陳曉輝,畢開順,等.甘草酸差向異構(gòu)體在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究J.中南藥學(xué),2010,8(5):

16、350-353.3茹仁萍,吳錫銘.18-甘草酸及其脂質(zhì)配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較J.浙江醫(yī)學(xué),2001,23(8):466-468.28.435.83051015202530天晴甘平甘草酸二銨膠囊gh/ ml天晴甘平生物利用度為甘草酸二銨的4.87倍-甘草酸比-甘草酸的生物利用度高注：灌胃給予甘草酸差向異構(gòu)體后的大鼠體內(nèi)平均血藥濃度-時間30天晴甘平長期治療持續(xù)降低病毒性肝炎ALT2005-2006年在全國71家醫(yī)院收治2396例慢性肝炎并伴有ALT升高在正常值上限1.5-8.0倍患者，給予甘草酸二銨腸溶膠囊(甘平)150mg，每日3次口服，觀察治療前、治療1個月、2個月、3個月和

17、停藥后2周患者的癥狀、及常規(guī)生化指標(biāo)張瓊?cè)A,等.中華傳染病雜志.2007;25(3):175-176.U/L3131.042319.1917.1316.713.869.757.796.866.4905101520253035治療前治療1個月 治療2個月 治療3個月 停藥2周TbilDbil*1.311.421.521.611.60.81.8治療前治療1個月治療2個月治療3個月 停藥2周A/G*mol/L天晴甘平對2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影響與治療前比較：*P0.01甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性肝炎2396例J.中華傳染病雜志,2

18、007,25(3):175-176.天晴甘平長期治療持續(xù)降改善肝臟生化指標(biāo)32天晴甘平改善慢乙肝患者酶學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析J.中國醫(yī)藥指南,2008,6(4):180.*與復(fù)苷組比較：*P0.052006年1O月2007年5月收治77例慢性乙型肝炎患者，治療組以甘草酸二銨腸溶膠囊口服，150m g，3次B，連續(xù)8周。對照組以美能片口服，100m g，3次日。連續(xù)服藥8周后觀察： 治療前后消化道癥狀： 納差、乏力、腹脹、肝區(qū)痛。 實驗室檢查：治療前后肝功能：ALT、AST、TBil、TBA。33在CNKI中以“復(fù)方甘草酸苷片/膠囊+肝”為主題，搜索2014年3月以前的所有文獻，與臨床治療有關(guān)并談到不良反