抗血管內(nèi)皮生長因子靶向治療難治性垂體腺瘤和垂體腺癌研究進(jìn)展

1、抗血管內(nèi)皮生長因子靶向治療難治性垂體腺瘤和垂體腺癌研究進(jìn)展垂體腺瘤（pituitaryadenoma，PA）約占顱內(nèi)腫瘤的10%20%，大部分為良性，生長緩慢，手術(shù)可以全切。然而，仍有部分PA呈現(xiàn)出侵襲性，生長速度較快，經(jīng)過手術(shù)、放療、藥物等常規(guī)治療后無法控制腫瘤生長、降低激素分泌水平或腫瘤仍然復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，嚴(yán)重危害患者健康甚至危及生命，我們將這類PA定義為難治性垂體腺瘤（refractoryPA）。此外，大約0.2%的垂體腫瘤會(huì)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移，我們稱之為垂體腺癌（pituitarycarcinoma，PC）。PC預(yù)后極差，平均生存期為13年。目前，難治性PA和PC的標(biāo)準(zhǔn)治

2、療方法尚不明確，手術(shù)、放療以及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）的治療效果仍然有限。近年來，越來越多基礎(chǔ)和臨床研究表明，抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）靶向治療在難治性PA和PC中可能有效，或可成為難治性PA和PC的新型治療選擇之一。本文就抗VEGF靶向治療難治性PA和PC的研究進(jìn)展作一綜述。1.抗VEGF靶向治療難治性垂體腺瘤和垂體腺癌作用機(jī)制VEGF在多種組織學(xué)亞型的PA細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)。一項(xiàng)納入了148例PA及PC的研究，通過免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)VEGF蛋白在未經(jīng)治療的生長激素細(xì)胞腺瘤、寂靜型ACTH（adreno-

3、cortico-tropic-hormone）細(xì)胞腺瘤、無功能腺瘤和PC中的表達(dá)更高。另一項(xiàng)納入197例PA的研究發(fā)現(xiàn)VEGF高表達(dá)占58.9%，且在促性腺激素細(xì)胞腺瘤（78.4%）、泌乳素腺瘤（60.7%）、無功能腺瘤（57.1%）和ACTH細(xì)胞腺瘤（51.9%）中更常見。在多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型（multipleendocrineneoplasiatype1，MEN1）小鼠模型中，用VEGF單克隆抗體G6-31治療后，催乳素瘤生長明顯受抑制，血清催乳素水平也明顯降低。多種類型PA患者外周血VEGF水平較正常對(duì)照明顯升高，且在手術(shù)、放射治療后可明顯下降。還有研究表明PA中VEGF及其受體（V

4、EGFreceptor,VEGFR）的高表達(dá)與PA侵襲性和復(fù)發(fā)有關(guān)。這些研究均提示VEGF在PA發(fā)生發(fā)展中可能起著重要作用。因此，抗VEGF靶向治療PA成為了人們?nèi)找骊P(guān)注的領(lǐng)域。靶向VEGF有3種途徑：利用中和VEGF的抗體；靶向VEGFR；阻斷下游途徑，抑制VEGF的激活和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。靶向VEGF旨在阻止新血管形成、生長，從而抑制腫瘤的生長。目前，抗VEGF靶向治療中研究最多的為VEGF中和抗體貝伐單抗（bevacizumab）；其次，一些酪氨酸激酶抑制劑（如阿帕替尼、阿昔替尼）可以靶向VEGFR途徑；此外，PA的常規(guī)治療藥物（如生長抑素類似物、多巴胺受體激動(dòng)劑）也可通過影響VEGF途徑來抑制

5、腫瘤細(xì)胞。2.VEGF中和抗體治療難治性PA和PC的臨床研究迄今為止，評(píng)估抗VEGF靶向治療對(duì)難治性PA和PC臨床治療效果的報(bào)道仍較少，其中，以關(guān)于VEGF中和抗體貝伐單抗的研究居多。貝伐單抗是一種重組人源化單克隆抗體，它可以抑制VEGF與VEGFR的結(jié)合。作為一種血管生成抑制劑，其可延緩腫瘤生長，被推薦用于治療結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。近年來，眾多報(bào)道也證實(shí)了其對(duì)于PA的療效。貝伐單抗可以單藥或與其他藥物聯(lián)用治療難治性PA和PC。難治性PA和PC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法目前尚不明確，主要包括手術(shù)切除、放療以及替莫唑胺。自2006年以來，大量研究已證明TMZ在難治性PA和PC

6、中有效，緩解率約為60%。為進(jìn)一步探究PC的有效治療方法，有研究者評(píng)估了貝伐單抗或TMZ與貝伐單抗聯(lián)合治療的效果。目前，貝伐單抗作為單藥治療或聯(lián)合治療已應(yīng)用于5例ACTH垂體腫瘤病例（其中4例為PC），有4例取得了病情穩(wěn)定。貝伐單抗單藥治療或可用于其他治療方法均無法有效控制病情的難治性PA和PC。ORTIZ等2012年首次報(bào)道了貝伐單抗單藥治療PC且長期控制病情的病例。1位侵襲性ACTH垂體瘤患者在進(jìn)行了7次手術(shù)、放療和3個(gè)療程的TMZ治療后仍無法控制腫瘤生長并進(jìn)展為PC，由于該患者腫瘤表現(xiàn)出VEGF免疫反應(yīng)性，故開始了每2周靜脈注射貝伐單抗10mg/kg的治療，26個(gè)月隨訪未見疾病進(jìn)展，腫瘤

7、活檢顯示嚴(yán)重細(xì)胞損傷、血管異常和纖維化。貝伐單抗與TMZ、放療或帕瑞肽聯(lián)合用藥可以有效控制難治性PA及PC進(jìn)展、延長患者生存期。TOUMA等報(bào)告了首例將貝伐單抗和TMZ聯(lián)合放療作為一線治療功能性ACTH分泌型PC伴肺部轉(zhuǎn)移的病例，TMZ75mg/m2每日服用，聯(lián)合貝伐單抗每2周10mg/kg治療，8周后患者獲得了完全緩解，且5年長期隨訪未見復(fù)發(fā)。ROTMAN等報(bào)告了1例經(jīng)手術(shù)、放療治療轉(zhuǎn)移灶后使用貝伐單抗和TMZ聯(lián)合治療ACTH分泌型PC病例，患者無進(jìn)展生存期為8年。此外，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofEndocrinology，ESE）報(bào)道了7例貝伐單抗單藥或聯(lián)合TMZ治

8、療難治性PA和PC的病例。其中，1例患者在接受了貝伐單抗聯(lián)合TMZ治療后取得了部分緩解，另外6例先前接受第一程TMZ治療后效果不佳的患者中，有3例之后接受了貝伐單抗聯(lián)合第二程TMZ的治療，其中1例獲得部分緩解；另外3例在其他治療失敗后應(yīng)用了貝伐單抗作為二線或三線治療，1例獲得部分緩解，1例病情穩(wěn)定，1例疾病進(jìn)展。ORIORDAN等報(bào)道了1例其他療法無效后經(jīng)帕瑞肽和貝伐單抗聯(lián)合治療6個(gè)月后出現(xiàn)臨床改善和ACTH水平降低的轉(zhuǎn)移性ACTH分泌型PC病例，這種組合或許可提供一種新的治療選擇。除了在侵襲性ACTH分泌型PA中的應(yīng)用外，貝伐單抗在其他類型PA中也可發(fā)揮有效作用。DUTTA等報(bào)告了1例通過手

9、術(shù)、奧曲肽、放療、TMZ、貝伐單抗和培維索孟多模式治療控制病情的伴芳香烴受體相互作用蛋白（arylhydrocarbonreceptorinteractingprotein，AIP）突變的侵襲性兒童生長激素瘤病例。此外，貝伐單抗可以用于治療放療帶來的并發(fā)癥。有報(bào)道表明貝伐單抗可以改善鞍上垂體瘤患者因放療或伽瑪?shù)妒中g(shù)所引起的放射誘導(dǎo)性視神經(jīng)損傷，還可用于治療腦放射壞死。貝伐單抗治療的副作用可能包括高血壓和蛋白尿，但是也有少量報(bào)道動(dòng)脈血栓形成（包括急性心肌梗塞）、靜脈血栓栓塞、出血、胃腸道穿孔和傷口愈合不良等并發(fā)癥。因此，貝伐單抗的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。3.其他靶向VEGF機(jī)制治療PA的研究酪氨酸激酶抑制

10、劑可以通過抑制VEGFR來靶向VEGF途徑，治療難治性PA。如阿帕替尼（YN968D1）可以高度選擇性地競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤血管生成。WANG等報(bào)道了1例侵襲性生長激素PA的患者，其在3年內(nèi)經(jīng)手術(shù)和放療治療后均無效，后經(jīng)阿帕替尼聯(lián)合TMZ治療1年，生長激素水平降至正常，腫瘤大小減少了90%，且31.5個(gè)月隨訪無復(fù)發(fā)。體外實(shí)驗(yàn)表明多巴胺受體激動(dòng)劑可通過抑制VEGF信號(hào)通路來抑制多種PA。GAGLIANO等用卡麥角林干預(yù)無功能PA患者來源原代培養(yǎng)物，結(jié)果證明多巴胺激動(dòng)劑可通過抑制VEGF的分泌來抑制細(xì)胞活力。LUQUE等觀察到在多巴胺激動(dòng)劑耐

11、藥性催乳素瘤小鼠模型中VEGF表達(dá)增加，而抗VEGF治療可以使催乳素水平下降、腫瘤血管減少及腫瘤體積變小。因此，抗血管治療或可作為該類PA的補(bǔ)充治療靶標(biāo)。CHAUVET等用溴隱亭單藥、阿昔替尼單藥及兩種藥物聯(lián)合治療出血性催乳素瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)溴隱亭和阿昔替尼單藥均可以抑制腫瘤的生長并改善血管重塑，而兩藥聯(lián)合治療還能抑制腫瘤內(nèi)出血并恢復(fù)血管灌注。因此多巴胺激動(dòng)劑有望成為一種新型的通過穩(wěn)定異常血管、提高其他藥物療效來發(fā)揮作用的抗血管生成療法。多項(xiàng)體外及體內(nèi)研究均報(bào)道生長抑素類似物治療可以下調(diào)VEGF的表達(dá)，從而對(duì)PA產(chǎn)生抗血管生成作用，而且與生長抑素（somatostatin，SST）受體亞型SST1和SST2的表達(dá)可能有關(guān)。4.總結(jié)與展望綜上所述，VEGF這種關(guān)鍵的促血管生成