中藥藥劑學(xué)注射劑.doc

1、第八章注射劑（附：滴眼劑）（ 2-5 分）?1. 熱原 ：是一種能引發(fā)恒溫動(dòng)物體溫異樣升高的致熱物質(zhì)。熱原反映： 含熱原的輸液注入人體約半小時(shí)后，病人所顯現(xiàn)的寒戰(zhàn)、高熱、出汗和惡心嘔吐，嚴(yán)峻者顯現(xiàn)昏迷、休克，乃至危及生命的現(xiàn)象。大致能夠?yàn)椋簝?nèi)毒素 =熱原 =脂多糖藥劑學(xué)上：熱原- 細(xì)菌性熱原 , 是微生物代謝產(chǎn)物。革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原最強(qiáng)。微生物所產(chǎn)生的內(nèi)毒素是最要緊的致熱物質(zhì)。其是由磷脂，脂多糖，蛋白質(zhì)組成的高分子復(fù)合物，脂多糖（ LPS）：是內(nèi)毒素的要緊成份，致熱活性強(qiáng)。：（ 1）耐熱性：破壞熱原： 180， 3 4 小時(shí)； 250， 30 45 分鐘； 650， 1 分鐘。（ 2）濾

2、過(guò)性：直徑 1-5nm，可通過(guò)微孔濾膜，孔徑小于1nm的超濾膜可除去熱原。（ 3）水溶性：可溶于水，其濃縮的水溶液帶有乳光。（ 4）不揮發(fā)性：但溶于水蒸氣夾帶的霧滴而帶入注射用水。故蒸餾水器上附有隔沫裝置。（ 5）被吸附性：可被活性炭、離子互換樹脂、石棉板等吸附。（ 6）其他：能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波等所破壞。3. 污染熱原的途徑：溶劑，原輔料，設(shè)備，制備，輸液器。從溶劑中帶入是要緊緣故，用于靜脈注射或靜脈輸液的注射劑應(yīng)作熱原檢查4. 除去容器或用具上熱原的方式：（ 1）高溫法： 250， 30min 。 - 耐熱性。（ 2）酸堿法：重鉻酸鉀硫酸清潔液、稀氫氧化鈉溶液 - 玻璃器具。除

3、去藥液或溶劑中熱原的方式：（ 3）吸附法：活性炭有較強(qiáng)的吸附熱原作用，同時(shí)兼有脫色、助濾作用。-被吸附性。（ 4）離子互換法：強(qiáng)堿性陰離子互換樹脂。- 被吸附性。（ 5）凝膠濾過(guò)法。- 濾過(guò)性。（ 6）反滲透法（近幾年進(jìn)展） 。（7）超濾法：超濾膜。-濾過(guò)性。5. 熱原檢查法：觀看家兔體溫升高的情形，判定熱原限度。操作繁瑣、費(fèi)時(shí)。應(yīng)用：適用于大多數(shù)制劑的熱原檢查，但不宜用于放射性藥劑、腫瘤抑制劑。6. 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法） ：利用鱟試劑檢測(cè)或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素，判定細(xì)菌內(nèi)毒素限量。 快捷、簡(jiǎn)便、靈敏。 避免假陽(yáng)性、假陰性。應(yīng)用：生產(chǎn)進(jìn)程中的熱原操縱，及不能用家兔進(jìn)行熱原檢

4、測(cè)的品種。?注射劑的溶劑：水性溶劑：注射用水（最經(jīng)常使用），復(fù)合溶劑（乙醇、丙三醇、聚乙二醇等的水溶液）；非水性溶劑：植物油- 注射用大豆油。1 、制藥用水：飲用水蒸餾法、離子互換法、反滲透法等純化水蒸餾注射用水滅菌滅菌注射用水。飲用水：飲片凈制（漂洗） ；制藥用具（粗洗） ；非滅菌制劑（提取溶劑） 。純化水：一般藥物制劑（配制溶劑或?qū)嶒?yàn)用水） ；口服、外用制劑（配制溶劑或稀釋劑） ；滅菌制劑（提取溶劑，不得用于配制與稀釋） ；非滅菌制劑（器具精洗；提取溶劑） 。注射用水：為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。（滴注溶稀精）滅菌注射用水：注射用滅菌粉末（溶劑）；注射劑（稀釋劑） 。

5、二、注射用水制備的工藝流程：飲用水細(xì)過(guò)濾器電滲析裝置或反滲透裝置陽(yáng)離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床純化水多效蒸餾水器熱貯水器（80）注射用水?？谠E：滲陽(yáng)氣陰（沈陽(yáng)氣陰） 、混合床、純蒸餾。貯存：制備后的12h 內(nèi)利用。 80以上保溫，70以上保溫循環(huán)，4以下寄存。質(zhì)量要求：性狀：無(wú)色，無(wú)味澄明。檢查：；氨 0.00002%；細(xì)菌、霉菌和酵母菌10個(gè) /100ml 。其他：硝酸鹽與亞硝酸鹽、電導(dǎo)率、總有機(jī)酸、不揮發(fā)物與重金屬檢查應(yīng)符合規(guī)定。EU- 內(nèi)毒素單位，專指內(nèi)毒素的活性單位。3 、注射用大豆油：工藝流程：中和脫酸（加氫氧化鈉，保溫?cái)嚢?，至油皂分開）脫色除臭（加活性白陶土及活性炭保溫?cái)?/p>

6、拌，濾過(guò)至完全澄明）滅菌（150干熱滅菌1 2h），放冷至適宜溫度。質(zhì)量要求：淡黃色的澄明液體，無(wú)臭。相對(duì)密度- 。折光率 - 。酸值 - 游離脂肪酸，酸值高、質(zhì)量差。皂化值 188 195- 游離脂肪酸 +皂化成酯的脂肪酸， 評(píng)定油的種類和純度。 碘值 126140- 不飽和鍵， 碘值高、易氧化。檢查： 。過(guò)氧化物、不皂化物、堿性雜質(zhì)、重金屬、砷鹽應(yīng)符合規(guī)定。? 注射劑的附加劑 ：常用注射劑附加劑增加主藥溶解增溶劑聚山梨酯 80、膽汁。 ( 靜脈慎用，椎管不用)助溶劑度的附加劑潛溶劑丙二醇、甘油（是鞣質(zhì)和酚性成分良好溶劑）、聚乙二醇 300 或 400抗氧劑亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉（常用于偏堿性

7、藥液）亞硫酸氫鈉、焦亞防止主藥氧化（ 0.1-0.2% ）硫酸鈉（偏酸性藥液） （氫焦愛酸 青椒愛酸 ）惰性氣體N、C0的附加劑22金屬離子絡(luò)乙二胺四乙酸（ EDTA）、乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na）合劑抑制微生物增抑菌劑苯酚、甲酚、三氯叔丁醇。 （多劑量包裝可加但需滅菌。靜脈、腦殖的附加劑池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)，一次性注射量超過(guò)15ml 不得用）調(diào)整 pH 的附加緩沖劑鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、劑磷酸二氫鈉。（ PH： 4-9 ，大輸液應(yīng)近中性）調(diào)節(jié)滲透壓的滲透壓調(diào)節(jié)氯化鈉、葡萄糖。 （血漿、淚液等滲，大量低滲溶血。冰點(diǎn)降低數(shù)附加劑劑據(jù)法、滲透壓摩爾濃度測(cè)定

8、法、氯化鈉等滲當(dāng)量法和溶血測(cè)定法）減輕疼痛的附止痛劑苯甲醇、鹽酸普魯卡因重要的計(jì)算：滲透壓的計(jì)算1. 冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法。W配成100ml等滲溶液所需加入等滲調(diào)劑劑的量，g ml；a未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液引發(fā)的冰點(diǎn)下降度；b 1%（g/ml ）等滲調(diào)劑劑溶液所引發(fā)的冰點(diǎn)下降度。氯化鈉的冰點(diǎn)降低為0.58 ，必需牢記！0.9%氯化鈉溶液既是等滲溶液也是等張溶液。例 1：配制 1000ml 冰點(diǎn)下降度為0.05 某中藥注射液，問(wèn)需要加多少氯化鈉才能調(diào)整為等滲溶液?例 2：配制 2%鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加氯化鈉多少，才能使之成為等滲溶液？（已知1%鹽酸普魯卡因溶液冰點(diǎn)降低為0.12 ）2. 滲透壓

9、摩爾濃度測(cè)定法：凡處方中添加了滲透壓調(diào)劑劑的制劑，均應(yīng)操縱其滲透壓摩爾濃度。靜脈輸液、營(yíng)養(yǎng)液、電解質(zhì)或滲透利尿藥（如甘露醇）等需標(biāo)明滲透壓摩爾濃度。正常人體血液的滲透壓摩爾濃度： 285 310mOsmol/kg（毫滲透壓摩爾濃度） 。0.9%氯化鈉溶液或 5%葡萄糖溶液的滲透壓摩爾濃度與人體血液相當(dāng)。3. 氯化鈉等滲當(dāng)量法：氯化鈉等滲當(dāng)量（ E）： 1g 藥物相當(dāng)于具有相一樣滲效應(yīng)的氯化鈉的克數(shù)。G1、 G2- 藥物的百分濃度,E 1、 E2-7-(E1) ，假設(shè)配制2%（ G1）的頭孢噻吩鈉溶液 10Oml，欲使其等滲，需加入氯化鈉多少克？解：（ 0.9%- 0.24 2%） 100=0.

10、42g 。4. 溶血測(cè)定法：溶血法測(cè)得的等滲溶液即為等張溶液。等張溶液系指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。等張溶液能使紅細(xì)胞保持正常體積和形態(tài)。按冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算出的等滲溶液，仍可能顯現(xiàn)溶血現(xiàn)象。這是因?yàn)榧t細(xì)胞膜并非典型的半透膜，不僅溶劑分子能出入， 有些溶質(zhì) （藥物） 分子也能自由透過(guò)。只有注射液與紅細(xì)胞膜的張力相等，才可不能產(chǎn)生溶血。? 中藥注射用半成品 ：一、大體要求：包括從中藥飲片中提取的有效成份（90%）、有效組分混合物（明確成份/ 總固體量 60%）。檢查：重金屬百萬(wàn)分之十，砷鹽百萬(wàn)分之二。二、制備：蒸餾法：用于含揮發(fā)性成份的中藥注射劑的制備。 綜合法：依照有效成份的

11、性質(zhì)，采納水醇法進(jìn)行提取分離，并在此基礎(chǔ)上，結(jié)合有效成份的性質(zhì)，選擇溶劑萃取法、酸堿沉淀法、吸附分離法、超濾法。3 、去除藥液中鞣質(zhì)的方式：改良明膠法，醇溶液調(diào)pH 值法，聚酰胺吸附法。?中藥注射劑的制備一、制備工藝流程：可滅菌小容量注射劑工藝流程示用意二、制備要點(diǎn)（ 1）注射劑容器：種類 - 玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋）。規(guī)格 - 單劑量容器（安瓿- 有頸、粉末、曲頸- 一、二、五、10、 20ml），多劑量容器（五、 10、20、 30、50ml），大劑量容器（輸液瓶、輸液袋-50 、 100ml）。（ 2）安瓿的處置：工序：切割圓口灌水蒸煮洗滌干燥與滅菌洗滌：甩水洗滌法、加壓

12、噴射氣 - 水洗滌法。預(yù)處置：稀鹽酸溶液， 100蒸煮 30min ，除去微量的堿和金屬離子。干燥與滅菌：一樣安瓿： 120140干燥。無(wú)菌操作或低溫滅菌的安瓿：200以上干熱滅菌 45min，180干熱滅菌3h。可寄存24 小時(shí)。3、注射液的配制：已經(jīng)調(diào)配好的注射液應(yīng)在當(dāng)日完成濾過(guò)、灌封、滅菌。稀配法 ：半成品加入溶劑中一次配成規(guī)定的濃度原料質(zhì)量好，配制小劑量注射劑濃配法 ：半成品加入部份溶劑中，配成濃溶液，加熱濾事后再加溶劑至全量原料質(zhì)量一樣，配制大劑量注射劑。水處置，冷藏。熱處置，冷藏?；钚蕴刻幹?。加入附加劑。4、注射液的濾過(guò)：粗濾：濾材 - 濾紙、長(zhǎng)纖維脫脂棉、綢布、紙漿、濾板。濾器-

13、 布氏漏斗、板框壓濾機(jī)。精濾：垂熔玻璃濾器-G3 常壓 , G4 加壓、減壓 , G5 除菌。 m。五、灌封：灌注+熔封標(biāo)示裝量 50ml 時(shí)，增加裝量（2ml 易流動(dòng)液體可增加，粘稠性液宜增加多劑量（供多次用量的注射液）：每一容器的裝量不得超過(guò)10 次注射量。）六、滅菌和檢漏：及時(shí)滅菌，以保證成品無(wú)菌。注射劑在滅菌時(shí)或滅菌后，應(yīng)采納減壓法或其他適宜的方式進(jìn)行容器檢漏。7、印字與包裝：注射劑經(jīng)質(zhì)量檢測(cè)合格后方可印字、包裝。每支注射液均需印上品名、規(guī)格、批號(hào)等。在標(biāo)簽或說(shuō)明書中，應(yīng)標(biāo)明注射劑所用的輔料名稱，加有抑菌劑的注射劑，應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的濃度。八、中藥注射用無(wú)菌粉末：又稱粉針。包括無(wú)菌粉末

14、（冷凍干燥法、噴霧干燥法）和無(wú)菌塊狀物（冷凍干燥法）。臨用前配制。質(zhì)量要求：符合注射劑一樣要求外，還需進(jìn)行裝量不同和不溶性微粒檢查。? 輸液劑一、種類：（ 1）電解質(zhì)輸液：補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平穩(wěn)等。（ 2）營(yíng)養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營(yíng)養(yǎng)的患者。有糖類、氨基酸、脂肪乳輸液等。（ 3）膠體輸液：用于調(diào)劑體內(nèi)滲透壓。膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等，如右旋糖酐（血漿代用液） 、淀粉衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。二、制備：要點(diǎn)：配制濾過(guò)灌封滅菌質(zhì)檢與包裝。用新鮮注射用水配制，濃配法。濾過(guò)：G4（多加壓）， 微孔濾膜（ 0.45 m、0.65 m） 。滅菌：熱壓滅菌

15、法，115、 30min。?乳狀液型注射劑：以脂溶性藥物（揮發(fā)油、植物油等）為原料，加入乳化劑和注射用水經(jīng)乳化制成的油/水（ 0/W）型或復(fù)合（ W/0/W）型的可供注射給藥的乳狀液，稱乳狀液型注射劑。供靜脈注射用的乳狀液，簡(jiǎn)稱靜脈注射乳劑。因其具有對(duì)某些臟器的定向散布作用和對(duì)淋巴系統(tǒng)的指向性，故可將抗癌藥物制成靜脈注射用乳劑以增強(qiáng)藥物與癌細(xì)胞親和力，提高抗癌療效。一、質(zhì)量要求：應(yīng)穩(wěn)固，不得有相分離現(xiàn)象，不得用于椎管注射。在靜脈用乳狀液型注射劑分散相球粒的粒度中，有 90%應(yīng)在 1m以下，不得有大于 5m的球粒。二、制備方式：將精制卵磷脂或大豆磷脂（乳化劑）與甘油、注射用水經(jīng)高速攪拌分散成磷脂

16、分散液，加入油性藥物或精制植物油經(jīng)高速勻化、減壓濾過(guò)、分裝密塞、熱壓滅菌、質(zhì)量檢查、包裝即得。? 混懸液型注射劑 ：將不溶性固體藥物分散于液體分散介質(zhì)中制成的供注射用的藥劑稱為混懸液型注射劑?；鞈倚妥⑸鋭┎坏糜糜陟o脈注射、椎管注射。一、適用于：無(wú)適當(dāng)溶劑溶解的不溶性固體藥物；在水溶液中不穩(wěn)固而制成的水不溶性衍生物；藥物需在機(jī)體內(nèi)定向散布及發(fā)揮長(zhǎng)效作用。二、質(zhì)量要求：微粒粒徑15m，1520m10%，假設(shè)有可見沉淀，振搖時(shí)應(yīng)易分散均勻。注：靜脈注射用，其混懸顆粒應(yīng)更小，2m以下的顆粒應(yīng)占99%，不然易引發(fā)靜脈栓塞。3、制備：無(wú)菌操作技術(shù)將無(wú)菌藥物粉末分散在滅菌溶劑中，用滅菌溶液微粒結(jié)晶法制備成。

17、? 注射劑的質(zhì)量要求1.提取物（配制注射劑前的半成品）應(yīng)在有機(jī)破壞后進(jìn)行重金屬和砷鹽檢查。成品再也不檢查。重金屬含量：百萬(wàn)分之十。砷鹽含量：百萬(wàn)分之二。2. 溶液型注射劑應(yīng)澄明，靜脈輸液應(yīng)盡可能與血漿等滲抑菌劑的，標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的名稱與濃度；注射用無(wú)菌粉末應(yīng)標(biāo)明所用溶劑, 產(chǎn)地和采收期的前提下，需制定中藥材、提取物及注射劑的指紋圖譜。6. 注射液、靜脈輸液和注射用濃溶液每支（瓶）的裝量均不得少于其標(biāo)示量。標(biāo)示裝量為50ml 以上至500ml的注射液、靜脈輸液或注射用濃溶液的最低裝量檢查應(yīng)符合規(guī)定。7. 注射用無(wú)菌粉末裝量不同限度平均裝量裝量差異限度平均裝量裝量差異限度15% 0.15g

18、 （含）10% 0.50g （含）7%5%凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無(wú)菌粉末，一樣再也不進(jìn)行裝量不同檢查。? 注射劑的質(zhì)量檢查標(biāo)示裝量（ ml）供試品（支）標(biāo)示裝量（ ml）供試品（支）2（含）52 10（含）310 50（含）250 500（含）最低裝量檢查法7.熱原：靜脈注射、靜脈輸液。4. 不溶性微粒：溶液型靜脈用注射液、溶液型靜脈輸液、靜脈用注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液均需檢查不溶性微粒。? 滴眼劑 ：由提取物制成的直接用于眼部發(fā)揮醫(yī)治作用的澄明液體制劑。也有以固態(tài)藥物形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成溶液的制劑。一、質(zhì)量要求：滴眼劑應(yīng)在無(wú)菌環(huán)境下配制，必要時(shí)可加入抑菌劑等附加劑。與淚液等滲、調(diào)劑 pH 值（ 6.0-8.