非霍奇金淋巴瘤病理分型與治療策略

1、非霍奇金淋巴瘤病理分型與治療策略2001年WHO新的淋巴瘤分類明確指出,惡性淋巴瘤不是一種疾病,而是一類疾病,它包含不同的病理類型。強(qiáng)調(diào)每一種病理類型即一種獨(dú)立的疾病 , 有各自的形態(tài)學(xué)、免 疫學(xué)表型、基因特征、相應(yīng)的正常組織來源、臨床病程和預(yù)后等特點(diǎn)。新分類提出沒 有必要進(jìn)行臨床歸類 , 對(duì)每一個(gè)患者都應(yīng)根據(jù)病理類型、分級(jí)和國際預(yù)后指數(shù) (IPI) 制訂個(gè)體化治療方案。IPI共5種影響NHL預(yù)后的重要因素,分別為年齡、乳酸脫氫 酶、一般狀況、分期和淋巴結(jié)外受侵。根據(jù)這些因素 , 將患者劃分為低危 0 或 1 分 、 低中危 2 分 、中高危 3 分 和高危 4 或 5 分 4 個(gè)組。隨著危險(xiǎn)

2、度的增加 , 完全緩解 率、生存率和無病生存率逐步下降。1 濾泡中心淋巴瘤組織學(xué)特點(diǎn)是主要為混合性中心細(xì)胞型細(xì)胞 , 小核裂和稀少胞質(zhì)的大無裂細(xì)胞 , 還有少數(shù)中心母細(xì)胞 ; 核圓 , 核仁偏位 , 胞質(zhì)嗜堿性。有濾泡結(jié)構(gòu) , 常伴有彌漫分布。 免疫表型有 SIg+, 常常 PanB+,CD43 和 D5 , bcl-2 過度表達(dá)。遺傳學(xué)特點(diǎn) IgH 和 IgL基因重排,特征性t (14; 18 ) , 70%90%有 bcl-2基因伴Ig重鏈位點(diǎn)的并列。僅有一小局部濾泡性淋巴瘤的患者病變部位局限 , 可通過放療到達(dá)治愈 , 完全緩 解率為98%,10年無病生存率(DFS達(dá)47%。但大局部患者

3、確診時(shí)病灶已彌漫 , 并且這一類型傾向于慢性過程和復(fù)發(fā) , 不能用標(biāo) 準(zhǔn)的化療方案治愈。如果患者沒有主要病癥或者沒有臟器功能喪失 , 應(yīng)采取“觀察等 待 的原那么 , 這將使首次化療時(shí)間推后 2至 3年 ,3、 4期低瘤負(fù)荷患者治療可推遲至 病情有臨床意義的進(jìn)展期。苯丁酸氮芥 瘤可寧 、環(huán)磷酰胺、長春新堿和強(qiáng)的松方案 , 或以氟達(dá)拉濱為主的化療方案等 , 毒性反響不同 , 但無一能影響到總生存期( OS)。 氟達(dá)拉濱和2-氯去氧腺苷(2-CDA)是目前研究的新藥，臨床實(shí)踐說明對(duì)從未治療過 的 3、 4期患者誘導(dǎo)緩解率在 70% 80%之間 , 可作為復(fù)發(fā)或難治型淋巴瘤二線藥物 , 其反響率(R

4、R可到達(dá)50%。2-CDA是DNA修復(fù)的抑制劑，對(duì)增殖期和靜止期的淋巴瘤 細(xì)胞均有殺傷作用 , 與米托蒽醌的聯(lián)合應(yīng)用開辟了治療惰性淋巴瘤的新途徑 。IFN是治療低度惡性NHL的有效藥物，早期運(yùn)用天然未提純或重組 IFN治療，其 有效率為33%50%國外有將IFN- a聯(lián)合化療與化療比擬，分析說明首次化療后完 全緩解者給予IFN- a治療后DFS將明顯提高。另外IFN- a和IL-2可用于緩解后維持 治療 , 對(duì)去除微小殘留病灶有一定療效。研究說明 , 美羅華聯(lián)合化療或干擾素治療 NHL 具有良好療效 。將特異性抗體與能釋放或射線的放射性核素偶合 , 注入體內(nèi)與腫瘤細(xì) 胞特異性結(jié)合 , 實(shí)現(xiàn)對(duì)瘤

5、體的內(nèi)照射的放免治療 等正在進(jìn)一步的探索之中 , 并將發(fā)揮 其獨(dú)特的治療效應(yīng)。另有非清髓方案利用免疫學(xué)機(jī)制去除腫瘤細(xì)胞，既可增強(qiáng)移植物抗淋巴瘤 GVL效應(yīng) , 同時(shí)又能降低移植相關(guān)死亡率。起效所需時(shí)間較長 , 主要適用于低度惡性 NHL、 慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病等進(jìn)展緩慢的腫瘤 , 將是一項(xiàng)很有前景的研 究。2 套細(xì)胞性淋巴瘤組織學(xué)特點(diǎn)是呈彌漫性 , 結(jié)構(gòu)及細(xì)胞均表現(xiàn)為異質(zhì)性。典型套細(xì)胞性淋巴瘤(MCL)的淋巴細(xì)胞為眾多非典型性小或中淋巴細(xì)胞 , 核型不規(guī)那么 , 呈小核裂細(xì)胞樣 ;約 20% 30%有淋巴母細(xì)胞分化 , 這時(shí)細(xì)胞核大、核染色質(zhì)稀疏、分裂象多 , 常從結(jié)節(jié)或帽帶結(jié)

6、 構(gòu)轉(zhuǎn)變成彌漫性結(jié)構(gòu)。有結(jié)節(jié)樣或帽帶結(jié)構(gòu)的約占 30%, 預(yù)后好 ; 有母細(xì)胞的分化及預(yù) 后差。免疫表型常見 CD5 和 SIgM、 SIgD, CD43 和 CD20 , CD10 和 CD23 。細(xì)胞遺 傳學(xué)特點(diǎn)是t (11; 14 )( q13; q32 ),染色體易位常見，約占95%。PKAD1基因及細(xì) 胞周期蛋白 D1 過度表達(dá)。臨床上以老年人及男性多見 , 常廣泛累及全身淋巴結(jié) 9 % 、 脾6 %、肝3 % ,也常累及骨髓 約60%、外周血約50% ,MCL呈中度侵襲性病程,淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化型更富侵襲性。歐洲有學(xué)者分析590例MCL,主要根據(jù)小淋巴細(xì)胞與母細(xì)胞的數(shù)量將其分為低度、中

7、度和高度惡性。臨床I、H期套細(xì)胞淋巴瘤極其少見 ，原那么上可采用局部區(qū)域放射治療或綜合治 療。標(biāo)準(zhǔn)方案治療的中位生存期約 3 年 , 明顯短于其他惰性淋巴瘤時(shí)間 , 因此套細(xì)胞 性淋巴瘤應(yīng)屬于侵襲性淋巴瘤 , 需要有新的方法來提高存活時(shí)間。新的研究說明 , 對(duì) 首次完全緩解的MCL患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，其生存率高于傳統(tǒng)化療，移植相關(guān)死 亡率低 , 且無骨髓來源問題。異基因造血干細(xì)胞移植能夠提高存活率 , 但這一優(yōu)點(diǎn)被移 植相關(guān)死亡率 40% 所抵消 , 因此不作為臨床常用治療手段。其他的治療措施如聯(lián)合應(yīng) 用美羅華、放免治療可進(jìn)一步提高反響率和存活率。3 彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 組織學(xué)特點(diǎn)是

8、細(xì)胞大 , 細(xì)胞核大于巨噬細(xì)胞的細(xì)胞核 , 核仁 突出 , 中等量嗜堿性胞質(zhì) , 免疫母細(xì)胞較多。免疫表型有CD45+、 D20+、 PanB+、 CD5、CD10 或 CD5+CD10+。 IgH 和 IgL 基因重排 , bcl-2 基因重排占 30%。臨床表現(xiàn)為一 種異質(zhì)性病變 , 是成人最常見的淋巴樣腫瘤 , 常有局部腫塊 , 生長快 , 病變累及淋巴結(jié)、 脾、胸腺 , 40% 累及結(jié)外 , 如胃腸道、中樞神經(jīng)、骨和軟組織 , 呈侵襲性病程。以往對(duì)病灶局限的彌漫性大 B細(xì)胞性淋巴瘤DLBCL常采用受侵野放療。在過去 的15年里I、口期DLBCL兩種治療方法逐步開展,一是采用含有阿霉素的

9、化療方 案,如CHOP;二是短期化療后給予受侵野放療。非大腫塊10 cm 一般CHOP化療6個(gè)周期后再行局部放 射治療。對(duì)于 川、W期病例，如果IPI為2 ,建議6個(gè)周期CHOP化療；如果IPI高 于 2 LDH 增高或一般狀態(tài)評(píng)分 2 4 分 , 建議臨床試驗(yàn)研究 , 或考慮 6 個(gè)周期 CHOP 化療。CHOPT案作為一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案 ,經(jīng)過12年的隨訪證實(shí)，對(duì)1/3的大細(xì)胞淋 巴瘤有治愈作用 , 但還需要長期隨訪 , 因?yàn)閺?fù)發(fā)可以在化療結(jié)束很多年后發(fā)生。在一 項(xiàng)較大的 川期研究被研究者年齡超過 60歲和許多 H期試驗(yàn)中已證明美羅華聯(lián)合 CHO阿提高RR和生存率。化療方案的選擇,一線CHO

10、P方案化療和高強(qiáng)度化療方案 如m-BACOD ProMACECytaBOMMACOP-B勺療效一致,而后者的毒副作用較高,目前對(duì) 不同危險(xiǎn)組制定不同方案及聯(lián)合治療的工作正在進(jìn)行中。4 間變性大細(xì)胞淋巴瘤間變性大細(xì)胞淋巴瘤ALCL也稱為Ki-1 陽性大細(xì)胞淋巴瘤。ALCL在形態(tài)學(xué)上 通常分為普通型、小細(xì)胞型、淋巴組織細(xì)胞型、巨細(xì)胞富有型、霍奇金樣等變異型。 以普通型最常見,占ALCL的70%。組織學(xué)特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞較大,呈間變性,由圓形或 多形性淋巴母細(xì)胞組成 , 常有多核 , 核仁突出 , 單個(gè)或多個(gè) , 胞質(zhì)豐富 , 無 R-S 細(xì)胞 , 瘤細(xì)胞常相互粘接成團(tuán) , 浸潤淋巴結(jié)竇。免 疫 表 型

11、 有 CD30+、 CD68 、 CD25+ CD15+ EMA+panT或EMA pan原發(fā)于皮膚的 EMA TdT ,可表達(dá)一種或多種 T細(xì)胞相關(guān) 抗原,CD3、CD43和CD45RO可以陽性。但 ALCL僅依靠病理形態(tài)學(xué)診斷的準(zhǔn)確性和 可靠性僅為46%,如果形態(tài)學(xué)結(jié)合 CD30陽性,診斷準(zhǔn)確性提高到85%。遺傳學(xué)表現(xiàn)為 絕大多數(shù)顯示TCR基因重排，12 %50 %顯示t 2 ; 5 q23 ; q35 染色體易位，產(chǎn)生NPM-ALK融合蛋白，30% 60%的 ALCL表達(dá)NPM-ALK蛋白。NPM-ALK融合蛋白的 轉(zhuǎn)化潛能已在 NIH23T3 細(xì)胞系及小鼠中得到證實(shí) 。臨床表現(xiàn)上分為全

12、身型和皮膚型。皮膚型多見于成人 , 可自然消退 , 常表現(xiàn)為持 續(xù)存在的淋巴瘤樣丘疹，病癥隱蔽。一般來說，皮膚型ALCL局限期治療以局部治療為 主 , 可采用手術(shù)切除或活檢加放射治療 , 預(yù)后較好 ; 廣泛期應(yīng)予以化療 , 但易復(fù)發(fā)。全 身型多見于兒童和成人 , 呈侵襲性病程 , 治療以化療為主要手段 , 輔以放射治療 , 預(yù) 后較差。 Deconinck 等指出 , 強(qiáng)化化療后骨髓移植可將全身型 ALCL 的總生存提高至 87% 。5 邊緣區(qū) B 細(xì)胞淋巴瘤邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤MALT是一種結(jié)外異質(zhì)性淋巴瘤 ,形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為邊緣帶 細(xì)胞中心細(xì)胞樣 、單核樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞及散在的免疫母細(xì)胞和中

13、心母細(xì)胞混合存 在 , 浸潤于反響性 B 細(xì)胞濾泡邊緣帶 , 常有反響性濾泡存在 , 有的瘤細(xì)胞移入濾泡內(nèi) , 破壞腺體 , 形成淋巴上皮病變。免疫表型有 SIg+ 、 IgD- , 40% 有單核細(xì)胞型 Ig , 說 明有漿細(xì)胞分化,它表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原,如CD19、CD20 CD22和CD79a。免疫組 化CD5 CD10有助于診斷。細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)IgH和IgL基因重排，bcl-1 和bcl-2可見重排 , t 11; 18 q21; q21 是最常見的染色體結(jié)構(gòu)異常 。臨床特點(diǎn)為多發(fā)生在胃，為胃的低度惡性淋巴瘤，約占胃NHL的50%,10年存活 率約90%,局部轉(zhuǎn)化為DLBCL。目前,新

14、的WHO分類將以往的“低度 胃MALT稱為 胃MALT;所謂高度惡性胃大細(xì)胞 MALT那么稱為胃DLBCL,臨床和組織學(xué)特征更富于侵襲 性。胃MALT病程緩慢，長期局限于胃粘膜，多有幽門螺桿菌HP感染。臨床證明， 在根治HP之后，約50 %病例腫瘤可縮小。I E期且HP患者，宜首選抗HP根治性抗 菌治療,持續(xù)CR率可達(dá)70%80%; I E和H期,HP患者可考慮抗HP治療或應(yīng)用 局部放療3036Gy ;川、W期患者或抗 HP治療和局部放療均無效的患者有治療指征 的可進(jìn)行化療。MALT型為多灶性,易復(fù)發(fā),手術(shù)采用全胃切除。此外，MALT也多見于 眼眶、肺、甲狀腺、涎腺、皮膚及軟組織。MALT預(yù)后

15、優(yōu)于結(jié)內(nèi)NHL。6 Burkitt 淋巴瘤Burkitt 淋巴瘤組織學(xué)上表現(xiàn)為單一形態(tài)的中等大細(xì)胞 , 核圓 , 多個(gè)核仁 ; 胞 質(zhì)豐富 , 嗜堿性 , 相互粘著。免疫表型有 SIgM+PanB+ CD10強(qiáng)+、CD5、CD23。遺傳學(xué)特征IgH和IgL基因重排；t 8; 14、 t 2; 8 和 t 8; 22 , c-myc 基因重排。如果具備以下特征之一 , 患者將 屬于高度危險(xiǎn)組：分期川、W期，高LDH, 一般情況差，任一腫塊直徑大于10cmo臨 床特點(diǎn)為兒童多見 , 快速生長的腫塊 , 偶有白血病 , 結(jié)外受累較多 , 如回盲腸、腎、 睪丸、面骨、乳腺、骨組織等。病變高度進(jìn)行性。高強(qiáng)度化療和鞘內(nèi)治療可將生存率 提咼到80%左右。7 淋巴母細(xì)胞白血病高侵襲性，病程短，治療困難,1年內(nèi)復(fù)發(fā)率高。目前淋巴母細(xì)胞白血病 常采用與急性白血病相似的方案治療，并且應(yīng)早期預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。如果已有 中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，過去首選放療，但可導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷并且容易復(fù)發(fā)?，F(xiàn)在認(rèn)為應(yīng) 首選以大劑量