Q1D-新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的交叉法和矩陣法設(shè)計-中文

1、Q1D-新原料藥和制劑穩(wěn)定性試 驗的交叉法和矩陣法設(shè)計 - 中文人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議ICH 三方協(xié)調(diào)指南新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的交叉法和矩陣法設(shè)計Q1D當前步驟第 4 版日期： 2002年 2月 7日This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of th

2、e Process the final draft is recommendedf or adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.2 / 10交叉法和矩陣法穩(wěn)定性試驗新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的交叉法和矩陣法設(shè)計1. 緒論1.1 目的本指南的目的是提出一些關(guān)于 ICH 指南 Q1A(R) 新原料藥和制劑穩(wěn)定性試 驗指南(主指南)中提出的原則，應用交叉法和矩陣法進行穩(wěn)定性研究的建議。1.2 背景主指南指出，如果有充分的理由，可以使用交叉法和矩陣法來對新原料藥和制劑進行測試，但是并沒有給出進一步的指

3、南。1.3 范圍本指南提供的是交叉法和矩陣法的研究設(shè)計。本指南中還詳細說明了能夠 應用交叉法和矩陣法的情況的特定原則。提供的樣本設(shè)計知識為了演示的謎底， 不應該認為他是唯一的，或適用于所有情況的設(shè)計。2. 指南2.1 綜述一項完整的研究設(shè)計，是指在對每個所有的設(shè)計因素相組合的情況都要在 所有時間點上進行測試的設(shè)計方法。簡化設(shè)計是指所有因素組合的情況不用在 所有的時間點上進行全部的測試。當設(shè)計中包含多項設(shè)計因素時，可以用簡化 設(shè)計代替完整設(shè)計。任何簡化設(shè)計都應該具有足夠的能力來預測復驗期或有效 期。在考慮簡化設(shè)計之前，應該對特定的假設(shè)進行評估和確證。應該考慮潛在 的風險，由于收集的數(shù)據(jù)量的所限，

4、建立的復驗期或有效期比來自完整設(shè)計的 短。在簡化設(shè)計研究的過程中，如果能夠提供相應理由和原理，可以將完整設(shè) 計和簡化設(shè)計變成簡化設(shè)計或更簡化的設(shè)計。然而在適當?shù)那闆r下，應該對統(tǒng) 計分析作適當?shù)恼{(diào)整，來滿足由于改變帶來的樣本數(shù)量的增加。一旦改變了設(shè) 計，都應該在剩余的穩(wěn)定性研究的時間點進行完整測試或更簡化測試。2.2 簡化設(shè)計的適用性簡化設(shè)計可以用于大多數(shù)種類制劑的常規(guī)穩(wěn)定性研究中，雖然對特定的復 雜給藥系統(tǒng)還需要提供額外的證明，因為這些系統(tǒng)中存在著大量潛在的藥物與 給藥裝置的相互作用。對于原料藥的研究，應該有限制的使用矩陣法，而且通3 / 10交叉法和矩陣法穩(wěn)定性試驗常不使用交叉法是否應該使用

5、交叉法還是矩陣法應該根據(jù)實際情況而定，下面將詳細討論。 任何使用的簡化設(shè)計都需要理由來證明。在特定的情況下，本指南中描述的條 件足夠證明其使用的合理性，而在其它的情況下，需要提供額外的證明。每個 這些情況中的證明的等級和種類都取決于可用的支持性數(shù)據(jù)。在支持性數(shù)據(jù)中 顯示的數(shù)據(jù)的可變性和產(chǎn)品的穩(wěn)定性，都應該在使用矩陣法設(shè)計時考慮到。交叉法和矩陣法都是建立在不同原則上的簡化設(shè)計法。因此在一個設(shè)計中 一起使用交叉法和矩陣法之前，應該進行仔細的考慮和科學的證明。2.3 交叉法 正如主指南的術(shù)語中定義的，交叉法是一種穩(wěn)定性計劃表的設(shè)計，只有特 定的設(shè)計因素的極端情況下的樣品（如劑量、容積和（或）填充量）

6、在所有的 時間點上進行測試，就像完整設(shè)計中的那樣。設(shè)計假設(shè)任何中間條件的穩(wěn)定性 都可以有極端測試中的穩(wěn)定性來代表。如果不能證明所選擇的劑量或容積和（或）填充量的測試時在極端的條件 下進行的，那么使用交叉法設(shè)計時不合適的。2.3.1 設(shè)計因素 設(shè)計因素是在研究設(shè)計中藥評估的對產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響的變量（例如劑量、 容積和（或）填充量） 。2.3.1.1 劑量 交叉法可以用于對相同的或非常詳盡的處方的多劑量的研究。舉例包括但 不局限于：（1）用同樣的藥粉混合的但用不同大小填充塞制成不同劑量的膠囊， （ 2）通過壓制不同量的相同顆粒制成的不同劑量的片劑，和（3）只在少量輔料（例如著色劑、調(diào)味劑）上有差異

7、的處方不同劑量的口服液。如果有證明理由，在配方中有相對應量的原料藥和輔料改變，交叉法可以 用于多劑量的研究。這樣的證據(jù)可以包括在臨床或開發(fā)批次的不同劑量中可比 較的穩(wěn)定性資料的實證。在不同劑量中使用不同輔料的情況下，一般不應該使用交叉法。2.3.1.2 密閉容器的大小和 /或填充量 交叉法可以用于相同容器密閉系統(tǒng)的研究中，其中容器的大小或者填充量 不同而其他保持不變。然而，如果在容器和填充量兩者都不同的時候考慮使用 了交叉法設(shè)計，那么不應該假設(shè)最大的和最小的容器代表了所有包裝規(guī)格的極 端。如適合，這些特性包括容器壁的厚度、密閉的幾何形狀、表面與容積比。 項部空間與容積比、每劑量單位或單位填充體

8、積的水蒸氣滲透率或氧氣滲透率。4 / 105 / 106 / 10交叉法和矩陣法穩(wěn)定性試驗中間儲存條件下的矩陣法，應當考慮一些措施來保證被選因素組合的測試 至少發(fā)生在那三個時間點，包括初始和最末時間點。在使用設(shè)計要素和矩陣法時，如果不在銷售某種劑量和 /或容器溶劑，那么 這種劑量和 /或容器溶劑的穩(wěn)定性測試要還可以繼續(xù)進行，一支持其他正處於設(shè) 計中的劑量和 /或容器溶劑。2.4.3 設(shè)計舉例相同產(chǎn)品兩種劑量（ S1 和 S2）的時間點矩陣法設(shè)計舉例見表 2。表中 1/2簡化和 1/3 簡化至開始對于完整研究設(shè)計的簡化策略。例如，1/2 簡化是完整研究設(shè)計中的每兩個時間點開始減去一個點， 1/3

9、 簡化是每三個減一個。表2 中的舉例，由于在 2.4.2 節(jié)討論的某些時間點，包括所有要素組合的全部測試，所以 簡化少于 1/2和 1/3。這些舉例包括在起始點、 中點和第 12個月時間點的部分測 試。因此，最終簡化低于 1/2（24/48）和 1/3（16/48），實際上分別是 15/48 或 10/48。表 2 相同產(chǎn)品兩種劑量的時間點矩陣法設(shè)計舉例1/2 簡化時間點（月）036912182436劑量S1批號1TTTTTT批號2TTTTTT批號3TTTTTS2批號1TTTTT批號2TTTTTT7 / 10交叉法和矩陣法穩(wěn)定性試驗批號3TTTTTKey: T = 被測樣本1/3 簡化時間點（

10、月）036912182436劑量S1批號1TTTTTT批號2TTTTTT批號3TTTTTTTS2批號1TTTTTTT批號2TTTTTT批號3TTTTTTKey: T = 被測樣本相同產(chǎn)品三種劑量和三種容器尺寸的矩陣法設(shè)計其它舉例見表3a和表 3b。表 3a 顯示只有時間點的矩陣法設(shè)計，表 3b 顯示時間點和要素的矩陣法設(shè)計。 在表 3a中，測試了全部 7 中組合的批次、劑量和容器尺寸；在表 3b中，某些 組合的批次、劑量和容器溶劑沒有參與測試。表 3a 和 3b：相同產(chǎn)品三種劑量容器溶劑的矩陣法設(shè)計舉例8 / 10交叉法和矩陣法穩(wěn)定性試驗3a 時間點矩陣法劑量S1S2S3容器容積ABCABCA

11、BC批號 1T1T2T3T2T3T1T3T1T2批號 2T2T3T1T3T1T2T1T2T3批號 3T3T1T2T1T2T3T2T3T13b 時間點因素矩陣劑量S1S2S3容器容積ABCABCABC批號 1T1T2T2T1T1T2批號 2T3T1T3T1T1T3批號 3T3T2T2T3T2T3注：時間點（月）036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTTTT注： S1,S2,S3是不同劑量。 A,B,C 是不同容器尺寸T=測試樣本9 / 10交叉法和矩陣法穩(wěn)定性試驗2.4.4 簡化的程度和適用性以下盡管不是詳盡陳列，在進行矩陣法設(shè)計時應該考慮袋下列內(nèi)容：數(shù)據(jù)可變的知識產(chǎn)

12、品的預期穩(wěn)定性支持數(shù)據(jù)的有效性同一因素或不同因素間的產(chǎn)品穩(wěn)定性差異和/或研究中因素組合的數(shù)量總的來說，如果支持數(shù)據(jù)表明可預測的產(chǎn)品的穩(wěn)定性，那么矩陣設(shè)計是使 用的。支持數(shù)據(jù)只有很小的可變性，矩陣法是適當?shù)?。然而，如果支持?shù)據(jù)有 中等程度的可變性時，矩陣法設(shè)計就應當統(tǒng)計證明其實用性。如果支持數(shù)據(jù)有 大的可變性，則不應當使用矩陣法設(shè)計。統(tǒng)計的正確性應當建立在，評價被提議的矩陣法設(shè)計檢測降解速率因素間 的差異，或估計有效期的準確性的能力的基礎(chǔ)上。如果認為矩陣法設(shè)計是適用的，完整設(shè)計簡化的程度就依賴于接受評估的 因素組合的數(shù)量。某種產(chǎn)品涉及的因素越多，每個因素的水平越多，簡化的程 度就越大。然而，任何簡化設(shè)計必須有充分預測產(chǎn)品有效期的能力。2.4.5 潛在風險由于減少了收集數(shù)據(jù)的數(shù)量，因素的矩陣法設(shè)計通常比時間點設(shè)計估計有 效期的精確性低，得到比相應的完整設(shè)計短的有效期。此外，這樣的矩陣法設(shè) 計不足以檢測出某些主要的或相互的作用，而導致在估計有效期時不能正確的 從不同設(shè)計因素中選取數(shù)據(jù)。如果過度簡化被測試的因