藥用高分子----可降解材料

1、 生物可降解材料生物可降解材料小組成員：蔡迎清 劉璐 唐漢卿2014.12.19前言前言簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介生物降解材料舉例生物降解材料舉例總結(jié)總結(jié)2014.12.19生物降解材料介紹生物降解材料介紹 生物可降解材料生物可降解材料 主要是指分子鏈中含有不穩(wěn)定不穩(wěn)定的化學(xué)鍵,在體內(nèi)能被化學(xué)降解或酶解成小分子,且降解的中間產(chǎn)物或最終代謝產(chǎn)物與機(jī)體具有良好的生物相容性的高分子材料。 天然和改性天然生物可降解材料在現(xiàn)代藥劑學(xué)中的應(yīng)用,開發(fā)出具有特殊療效的藥物新劑型,在減輕病人的痛苦,提高生命質(zhì)量中發(fā)揮著越來越重的作用,成為材料科學(xué)與藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。2014.12.19不穩(wěn)定的化學(xué)鍵不穩(wěn)定的化學(xué)鍵 這些材料的特點(diǎn)

2、是高聚物鏈中都含有可被水或酶分子作用的不穩(wěn)定鍵（labile bonds）,如: 酯鍵（酯鍵（COO），酰胺鍵（），酰胺鍵（CONH），），遇水易被水解；遇水易被水解； 酚類，烯醇類，芳胺類，吡唑酮酚類，烯醇類，芳胺類，吡唑酮類，遇體內(nèi)過氧類，遇體內(nèi)過氧化物易被氧化降解；化物易被氧化降解； 偶氮鍵（偶氮鍵（-N=N-），），遇到偶氮還原酶發(fā)生偶氮鍵遇到偶氮還原酶發(fā)生偶氮鍵斷裂等斷裂等。 2014.12.19按來源分類按來源分類可降解高分子材料天然高分子多糖類多糖類（殼聚糖，環(huán)糊精等）蛋白質(zhì)類蛋白質(zhì)類（膠原，白蛋白等）合成高分子聚乳酸，聚酸酐，氨基酸類聚合物，聚磷酸酯等2014.12.19 生物

3、可降解材料生物可降解材料 用于注射制劑與埋植制劑用于注射制劑與埋植制劑一方面可使藥一方面可使藥物達(dá)到物達(dá)到近似一級(jí)或零級(jí)釋放近似一級(jí)或零級(jí)釋放,另一方面藥物另一方面藥物釋放結(jié)束后釋放結(jié)束后,材料在體內(nèi)材料在體內(nèi)代謝吸收或排出體代謝吸收或排出體外外,無需手術(shù)取出無需手術(shù)取出. 2014.12.19材料降解與藥物從制劑中釋出的機(jī)制材料降解與藥物從制劑中釋出的機(jī)制 材料降解與藥物從制劑中釋出的機(jī)制1.降解材料的降解材料的類型、化學(xué)結(jié)構(gòu)類型、化學(xué)結(jié)構(gòu);2.水解或酶解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)水解或酶解反應(yīng)動(dòng)力學(xué) 是優(yōu)先是優(yōu)先表面降解表面降解(非均一降非均一降解解),還是還是整體均一降解整體均一降解,或者二者兼之或者二

4、者兼之;3.劑型設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)藥物是包埋整體系統(tǒng)藥物是包埋整體系統(tǒng),或者是包裹的儲(chǔ)庫(kù)系或者是包裹的儲(chǔ)庫(kù)系統(tǒng)統(tǒng),或者是藥物鍵接于聚合物或者是藥物鍵接于聚合物.2014.12.19表面降解與本體降解表面降解與本體降解 表面降解和本體降解是聚合物降解的兩種基本形式 表面降解(surface degradation)降解只發(fā)生在材料表面,又稱為非均勻降解(heterogeneous degradation) 本體降解(bulk degradation)聚合物內(nèi)部與外部以同樣的速率發(fā)生降解，又稱均一降解（homogeneous degradation） 實(shí)際情況一般是兩種降解機(jī)制兼而有之,只是某種機(jī)制占優(yōu)

5、勢(shì)而已. 2014.12.19根據(jù)聚合物中不穩(wěn)定鍵所處的位置不同，降解可分為根據(jù)聚合物中不穩(wěn)定鍵所處的位置不同，降解可分為5 5種類型：種類型： 2014.12.19五種類型簡(jiǎn)介五種類型簡(jiǎn)介類型類型1 ：不穩(wěn)定鍵是主鏈骨架的一部分，鍵斷裂時(shí)產(chǎn)生小分子可溶性聚合物：不穩(wěn)定鍵是主鏈骨架的一部分，鍵斷裂時(shí)產(chǎn)生小分子可溶性聚合物片段，包埋的活性劑片段，包埋的活性劑A釋放；釋放；類型類型2：不穩(wěn)定鍵為支鏈并連有疏水基團(tuán)：不穩(wěn)定鍵為支鏈并連有疏水基團(tuán)R，鍵斷裂時(shí)釋出疏水基團(tuán)，鍵斷裂時(shí)釋出疏水基團(tuán)R，導(dǎo)致，導(dǎo)致聚合物溶解與活性劑聚合物溶解與活性劑A釋放；釋放；類型類型3：聚合物存在交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，不穩(wěn)定鍵斷裂，釋

6、放出活性劑：聚合物存在交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，不穩(wěn)定鍵斷裂，釋放出活性劑A與可溶性聚合與可溶性聚合物碎片。其大小取決于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中可水解鍵的密度；物碎片。其大小取決于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中可水解鍵的密度；類型類型4，5：活性劑：活性劑A可直接連于聚合物的主鏈或支鏈，這兩種類型又叫聚劑可直接連于聚合物的主鏈或支鏈，這兩種類型又叫聚劑 .2014.12.19 第二節(jié)第二節(jié)生物可降解材料舉例生物可降解材料舉例2014.12.19天然高分子天然高分子 膠原膠原 膠原是人體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì),膠原具有生物相容性和弱的免疫原性,為動(dòng)物膠原用于治療人類某些疾病提供了依據(jù),并且具有高度親水性、透氧性等優(yōu)點(diǎn)。 1976年美國(guó)食品及藥物管

7、理局正式批準(zhǔn)醫(yī)用膠原材料應(yīng)用于臨床。膠原膜可解決非水溶性藥物的局部給藥問題,可將非水溶性藥物顆粒均勻分散在膠原基質(zhì)中,制成混合藥膜型系統(tǒng)(又稱整體系統(tǒng))。2014.12.19膠原膠原 膠原膠原Fujioka 等設(shè)計(jì)了高濃度膠原溶液的制備方法等設(shè)計(jì)了高濃度膠原溶液的制備方法, 首先將低濃度的溶液首先將低濃度的溶液凍干成海綿狀凍干成海綿狀, 然后再讓膠原海綿吸水膨脹然后再讓膠原海綿吸水膨脹, 經(jīng)揉捏后可以得到質(zhì)量分經(jīng)揉捏后可以得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)數(shù)30 %以上高濃度的均相的膠原凝膠。最后這種膠原凝膠成型為薄以上高濃度的均相的膠原凝膠。最后這種膠原凝膠成型為薄膜作為藥物控制釋放材料膜作為藥物控制釋放材料,以

8、干擾素為研究對(duì)象以干擾素為研究對(duì)象, 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)72 h 內(nèi)內(nèi), 干擾素干擾素均能以持續(xù)速度釋放均能以持續(xù)速度釋放, 并且其并且其釋放速率隨膠原凝膠的濃度增加而降低釋放速率隨膠原凝膠的濃度增加而降低Kay等首先以膠原海綿為載體成功制備等首先以膠原海綿為載體成功制備5-FU或博萊霉素植入劑或博萊霉素植入劑,用用2種種植入劑治療實(shí)行青光眼濾過術(shù)的家兔植入劑治療實(shí)行青光眼濾過術(shù)的家兔,可以明顯可以明顯延長(zhǎng)濾過泡的壽命和延長(zhǎng)濾過泡的壽命和降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓。2014.12.19殼聚糖 殼聚糖殼聚糖殼聚糖殼聚糖是廣泛存在于植物細(xì)胞壁和甲殼類動(dòng)物及昆蟲中的甲殼素脫乙?；a(chǎn)物是廣泛存在于植物細(xì)胞壁和甲殼類動(dòng)

9、物及昆蟲中的甲殼素脫乙?；a(chǎn)物, 其降解其降解產(chǎn)物無毒產(chǎn)物無毒, 且能被生物體完全吸收且能被生物體完全吸收, 還可以抗菌、抗酸、抗凝血、抗?jié)冞€可以抗菌、抗酸、抗凝血、抗?jié)? 可阻止或減弱可阻止或減弱藥物在胃中的刺痛作用藥物在胃中的刺痛作用, 抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等。抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等。殼聚糖作為殼聚糖作為藥物緩釋材料的劑型藥物緩釋材料的劑型已有殼聚糖膜、殼聚糖微球、殼聚糖納米粒、殼聚糖已有殼聚糖膜、殼聚糖微球、殼聚糖納米粒、殼聚糖微囊、殼聚糖片劑或顆粒等。微囊、殼聚糖片劑或顆粒等。2014.12.19殼聚糖納米粒子 殼聚糖納米粒子殼聚糖納米粒子殼聚糖納米粒殼聚糖納米粒子作為藥物控釋載體具有超微子作

10、為藥物控釋載體具有超微小的體積小的體積, 是直徑在是直徑在10 500 nm 之間的固態(tài)膠之間的固態(tài)膠態(tài)粒子。殼聚糖膜納米粒子制取目前多采用凝聚法態(tài)粒子。殼聚糖膜納米粒子制取目前多采用凝聚法或沉淀法、共價(jià)交聯(lián)法、離子交聯(lián)法、乳滴聚結(jié)法?；虺恋矸ā⒐矁r(jià)交聯(lián)法、離子交聯(lián)法、乳滴聚結(jié)法。Banerjee 等采用凝聚法制得了可用于蛋白質(zhì)藥物釋放的交聯(lián)殼聚糖納米粒子。經(jīng)靜脈注射在老鼠、兔子體內(nèi)后, 發(fā)現(xiàn)殼聚糖納米粒可分布在心臟、肝、腎、囊尾、脊椎內(nèi)且能在血液中保留血液中保留一定時(shí)間一定時(shí)間。Hu 等利用共價(jià)交聯(lián)法制備了粒徑介于50 400 nm 的殼聚糖/聚丙烯酸復(fù)合型納米載體, 對(duì)胰島素體外釋放表明,

11、 這些載藥納米微粒能提供10 d 的連續(xù)釋放, 且具有pH 敏感特性敏感特性, 尤其適合用作藥物在腸道內(nèi)的控制釋放。2014.12.19可降解合成大分子可降解合成大分子 聚丙交酯聚丙交酯（polylactide）或聚乳酸或聚乳酸(polylactic acid,PLA) 研究與應(yīng)用最多，疏水材料，不溶于水，易溶于研究與應(yīng)用最多，疏水材料，不溶于水，易溶于CH2Cl2,CHCl3等有機(jī)溶劑等有機(jī)溶劑. 1977年開始用作控釋藥物的載體與醫(yī)用手術(shù)縫線年開始用作控釋藥物的載體與醫(yī)用手術(shù)縫線. 1997年被美國(guó)年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用作藥用輔料，用于制備批準(zhǔn)用作藥用輔料，用于制備注射用微球，微囊混懸劑。注

12、射用微球，微囊混懸劑。2014.12.19聚乳酸化學(xué)結(jié)構(gòu)聚乳酸化學(xué)結(jié)構(gòu) 聚乳酸化學(xué)結(jié)構(gòu)聚乳酸化學(xué)結(jié)構(gòu)乳酸化學(xué)結(jié)構(gòu)中有不對(duì)稱碳原子，存在旋光異構(gòu)。有乳酸化學(xué)結(jié)構(gòu)中有不對(duì)稱碳原子，存在旋光異構(gòu)。有D-聚乳酸，聚乳酸，L-聚聚乳酸和乳酸和D,L-聚乳酸。聚乳酸。前兩種屬高結(jié)晶度聚合物，結(jié)晶度在前兩種屬高結(jié)晶度聚合物，結(jié)晶度在37%左右，左右，Tm約約180，Tg約約67；而；而D,L-聚乳酸為無定形聚合物，聚乳酸為無定形聚合物，Tg約約57。無定形態(tài)的。無定形態(tài)的D,L-聚乳酸，成膜性能較好。聚乳酸，成膜性能較好。2014.12.19聚乳酸的用途聚乳酸的用途 聚乳酸的用途聚乳酸的用途 低分子量的低分

13、子量的PLA 主要用于材料改性時(shí)的添加劑主要用于材料改性時(shí)的添加劑. 高分子量的高分子量的PLA一般分子量為幾十萬到幾百萬，一般分子量為幾十萬到幾百萬，主要用作人體支撐材料主要用作人體支撐材料. 中等分子量（一般中等分子量（一般1萬到萬到10萬），較適合作為藥萬），較適合作為藥物的載體。物的載體。2014.12.19聚乳酸的合成聚乳酸的合成 聚乳酸的合成聚乳酸的合成 利用利用單體丙交酯單體丙交酯，在引發(fā)劑存在下開環(huán)聚合，主要引發(fā)劑，在引發(fā)劑存在下開環(huán)聚合，主要引發(fā)劑有四苯化錫，二乙基錫，鋅酸錫等親核物質(zhì)，在有四苯化錫，二乙基錫，鋅酸錫等親核物質(zhì)，在130-170，真空條件下聚合。，真空條件下聚

14、合。2014.12.19聚乳酸的降解聚乳酸的降解 聚乳酸的降解聚乳酸的降解 聚乳酸降解較快，降解速率與分子量大小，結(jié)晶聚乳酸降解較快，降解速率與分子量大小，結(jié)晶度高低有關(guān)。分子量高，結(jié)晶度高的降解慢。度高低有關(guān)。分子量高，結(jié)晶度高的降解慢。 降解從無定形區(qū)開始，降解形成的短鏈段可重排降解從無定形區(qū)開始，降解形成的短鏈段可重排成結(jié)晶。隨著降解過程，結(jié)晶度增高成結(jié)晶。隨著降解過程，結(jié)晶度增高. 約約3周后結(jié)晶區(qū)開始降解，強(qiáng)度減弱，周后結(jié)晶區(qū)開始降解，強(qiáng)度減弱，60天左右，天左右，50%酯鍵斷裂，但無失重現(xiàn)象出現(xiàn)。酯鍵斷裂，但無失重現(xiàn)象出現(xiàn)。2014.12.19聚乳酸的降解聚乳酸的降解 聚乳酸水解聚

15、乳酸水解最終產(chǎn)物最終產(chǎn)物為為CO2和水，和水，中間產(chǎn)物乳酸中間產(chǎn)物乳酸是人體正常代謝產(chǎn)物，故生物相容性好。是人體正常代謝產(chǎn)物，故生物相容性好。 高分子量的高分子量的L-聚乳酸埋植入人體后，最初幾天有聚乳酸埋植入人體后，最初幾天有輕微的炎癥刺激現(xiàn)象，隨后完全消失，可能是降輕微的炎癥刺激現(xiàn)象，隨后完全消失，可能是降解過程的酸度增加所致。解過程的酸度增加所致。2014.12.19聚乳酸的應(yīng)用聚乳酸的應(yīng)用 聚乳酸的應(yīng)用聚乳酸的應(yīng)用 聚乳酸廣泛用于制作微球，納米球，微囊，納米囊，棒狀聚乳酸廣泛用于制作微球，納米球，微囊，納米囊，棒狀埋植劑等；埋植劑等； 作為經(jīng)靜脈與肌肉注射用的混懸劑；作為經(jīng)靜脈與肌肉注

16、射用的混懸劑； 皮下植入，介入栓塞治療等。皮下植入，介入栓塞治療等。2014.12.19總結(jié)總結(jié)可降解聚合物材料在藥物的緩釋系統(tǒng)中, 其主要優(yōu)點(diǎn):能夠減少給藥次數(shù), 改善患者順應(yīng)性,減輕患者痛苦;減少血藥濃度的峰谷現(xiàn)象, 降低毒副作用, 提高療效;增加藥物治療穩(wěn)定性, 延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間;避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性, 避免夜間給藥。對(duì)于半衰期短的多肽和蛋白質(zhì)類大分子藥物, 可以降低藥物免疫原性及宿主降解作用, 保持了生化藥物的活性與高效性。本次PPT展示主要展示了生物可降解材料用于的一些基本性質(zhì)、應(yīng)用，并介紹了幾個(gè)簡(jiǎn)單的例子。鑒于我們組沒有學(xué)過材料方面的課程，可能展示的內(nèi)容專業(yè)性不強(qiáng)，僅僅是介紹性質(zhì)的PPT，大家有興趣的話可以搜索相關(guān)文獻(xiàn)加強(qiáng)相關(guān)方面的知識(shí)。2014.12.19參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)