β受體阻滯劑在高血壓的應(yīng)用

1、1 受體阻滯劑在高血壓的應(yīng)用受體阻滯劑在高血壓的應(yīng)用2內(nèi)內(nèi) 容容受體阻滯劑治療高血壓的作用機制受體阻滯劑治療高血壓的循證證據(jù)關(guān)于受體阻滯劑一線降壓藥物地位的爭論受體阻滯劑治療高血壓的臨床應(yīng)用問題3受體阻滯劑受體阻滯劑治療高血壓的治療高血壓的作用機制作用機制4受體阻滯劑受體阻滯劑治療高血壓：治療高血壓：作用機制（作用機制（1）交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致原發(fā)性高血壓患者血壓升高和靶器官損害的重要機制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活后通過多種途徑升高血壓： 增加腎血管阻力，促進腎素釋放，后者進一步激活RAAS 促進抗利尿激素分泌導(dǎo)致水鈉潴留 使血管壁的張力和對鈉的通透性增加，并使血管對收縮血管物質(zhì)的敏感性增加，從而

2、增高外周血管阻力 增加心率和增強心肌收縮力作用而導(dǎo)致心排血量增加5受體阻滯劑治療高血壓：受體阻滯劑治療高血壓：作用機制（作用機制（2）受體阻滯劑通過拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用，主要降壓機制涉及： 降低心排血量 通過減少腎素分泌而抑制RAAS 改善壓力感受器的血壓調(diào)節(jié)功能等 受體阻滯劑還可通過降低交感神經(jīng)張力而預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用，通過抑制過度的神經(jīng)激素和RAAS的激活而發(fā)揮全面心血管保護作用 6受體阻滯劑治療高血壓機制受體阻滯劑治療高血壓機制Goodman and Gilman. Pharmacologic Basis of Therapeutics, 第十版，第十章. h

3、ttp://pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html /pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html中樞中樞效應(yīng)效應(yīng)壓力感受壓力感受器反射器反射頸動脈竇頸動脈竇頸胸神經(jīng)節(jié)頸胸神經(jīng)節(jié)Angio Angio 竇性心律竇性心律每搏輸出量每搏輸出量心輸出量心輸出量末梢神經(jīng)元末梢神經(jīng)元全身血管阻力全身血管阻力開始提高，開始提高，然后下降然后下降腎臟腎臟7受體阻滯劑受體阻滯劑治療高血壓的治療高血壓的循證證據(jù)循證證據(jù)8受體阻滯劑治療高血壓

4、：受體阻滯劑治療高血壓：臨床經(jīng)驗臨床經(jīng)驗抗高血壓治療的效益主要來自降低血壓本身受體阻滯劑用于治療高血壓已有40多年的臨床經(jīng)驗受體阻滯劑的降壓效果與其他類別降壓藥物相似 臨床試驗表明，受體阻滯劑能顯著降低高血壓患者的病殘率和死亡率 9常用降壓藥物平均降壓幅度常用降壓藥物平均降壓幅度(mmHg)利尿劑利尿劑受體阻滯劑受體阻滯劑CCBACEI*ARB*收縮壓收縮壓8.510.3舒張壓舒張壓4.75.7* 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；*血管緊張素受體拮抗劑血管緊張素受體拮抗劑Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427354

5、項隨機、雙盲臨床試驗的薈萃分析顯示：項隨機、雙盲臨床試驗的薈萃分析顯示：10 受體阻滯劑有效降壓受體阻滯劑有效降壓各劑量受體阻滯劑24小時降壓幅度與其他降壓藥相當Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431半劑量半劑量標準劑量標準劑量雙倍劑量雙倍劑量-14-14-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 0利尿劑利尿劑受體受體阻滯劑阻滯劑ACEIACEIARBARBCCBCCB收縮壓降低幅度收縮壓降低幅度-9-9-8-8-7-7-6-6-5-5-4-4-3-3-2-2-1-10 0ACEIACEIARBARBCCBCCB舒張壓降低幅度舒張壓降低幅

6、度利尿劑利尿劑受體受體阻滯劑阻滯劑11瑞典老年高血壓試驗（瑞典老年高血壓試驗（STOP）前瞻性、隨機雙盲臨床試驗（7084歲老年高血壓患者）1627例患者（SBP 180230 或 DBP 105120mmHg） 治療組（ 812例，選擇受體阻滯劑或利尿劑） 安慰劑組（815例）平均隨訪25個月主要終點：腦卒中、心肌梗死、其他心血管病死亡Dahlf B, et al. Lancet 1991;338:128112STOP：主要終點和死亡率：主要終點和死亡率安慰劑組安慰劑組治療組治療組RR（95% CI）主要終點主要終點94 (55.5)*58 (33.5)0.60 (0.43 0.85) 心肌

7、梗死心肌梗死28 (16.5)25 (14.4)0.87 (0.49 1.56) 腦卒中腦卒中53 (31.3)29 (16.8)0.53 (0.33 0.86) 其他心血管病死亡其他心血管病死亡13 (7.7)4 (2.3)0.30 (0.07 0.97)總死亡率總死亡率63 (35.4)36 (20.2)0.57 (0.37 0.87)* 每每1000病人年的事件發(fā)生率病人年的事件發(fā)生率Dahlf B, et al. Lancet 1991;338:128113降壓治療試驗協(xié)作組降壓治療試驗協(xié)作組第二次的總體分析第二次的總體分析Institute forInternationalHealt

8、h14不同積極治療的比較：卒中不同積極治療的比較：卒中Lancet 2003; 362: 1527-35 RR (95% CI)0.51.02.0 1.09 (1.00,1.18)ACEI vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑 0.93 (0.86,1.01)CCB vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑 1.12 (1.01,1.25)ACEI vs. CCB2/01/01/1有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相對風險相對風險血壓差異血壓差異(mm Hg)15不同積極治療的比較：冠心病不同積極治療的比較：冠心病Lancet 2003; 362: 1527-35 RR (95%

9、 CI)0.51.02.0 0.96 (0.88,1.05) 1.01 (0.94,1.08) 0.98 (0.91,1.05)2/01/01/1ACEI vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑CCB vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑ACEI vs. CCB有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相對風險相對風險血壓差異血壓差異(mm Hg)16不同積極治療的比較：主要心血管事件不同積極治療的比較：主要心血管事件Lancet 2003; 362: 1527-35 RR (95% CI)0.51.02.0 0.97 (0.92,1.03) 1.04 (0.99,1.08) 1.02

10、 (0.98,1.07)2/01/01/1ACEI vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑CCB vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑ACEI vs. CCB有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相對風險相對風險血壓差異血壓差異(mm Hg)17不同積極治療的比較：心血管死亡不同積極治療的比較：心血管死亡Lancet 2003; 362: 1527-35 RR (95% CI)0.51.02.0 1.03 (0.94,1.13) 1.05 (0.97,1.13) 1.03 (0.95,1.11)2/01/01/1ACEI vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑CCB vs. 利

11、尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑ACEI vs. CCB有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相對風險相對風險血壓差異血壓差異(mm Hg)18不同積極治療的比較：全因死亡不同積極治療的比較：全因死亡Lancet 2003; 362: 1527-35 RR (95% CI)0.51.02.0 1.04 (0.98,1.10) 0.99 (0.95,1.04) 1.00 (0.95,1.05)2/01/01/1ACEI vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑CCB vs. 利尿劑利尿劑/受體阻滯劑受體阻滯劑ACEI vs. CCB有利于有利于前者前者有利于有利于后者后者相對風險相對風險血壓

12、差異血壓差異(mm Hg)19循證醫(yī)學資料的結(jié)論循證醫(yī)學資料的結(jié)論受體阻滯劑或利尿劑治療對心血管病主要終點事件的降低程度與CCB或ACEI相似抗高血壓治療的收益主要取決于血壓水平降低本身大多數(shù)國家的高血壓指南把受體阻滯劑、利尿劑、CCB、ACEI、ARB并列為第一線的降壓藥物20受體阻滯劑在降壓方面的強適應(yīng)證受體阻滯劑在降壓方面的強適應(yīng)證(JNC 7)利尿劑利尿劑受體受體阻滯劑阻滯劑ACE抑制劑抑制劑ARBCCB醛固酮醛固酮拮抗劑拮抗劑心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病 慢性腎病慢性腎病預(yù)防再發(fā)中風預(yù)防再發(fā)中風Hypertension. 2003 42:120

13、6-5221關(guān)于關(guān)于受體阻滯劑受體阻滯劑一線降壓一線降壓藥物地位的爭論藥物地位的爭論22關(guān)于關(guān)于受體阻滯劑受體阻滯劑一線降壓藥物一線降壓藥物地位的爭論地位的爭論近年來有薈萃分析質(zhì)疑甚至否定受體阻滯劑的降壓效益英國高血壓協(xié)會2006年修訂其高血壓指南，把受體阻滯劑從原先的一線降壓藥物降級為第四線藥物這些薈萃分析有選擇地收集分析資料，結(jié)論不很可靠23權(quán)威高血壓指南的觀點權(quán)威高血壓指南的觀點2007年歐洲高血壓防治指南： 抗高血壓治療的主要獲益來自降低血壓本身 五大類主要降壓藥，即噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB和受體阻滯劑，都適用于抗高血壓治療的開始和維持，可單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用中國

14、高血壓防治指南（2005年修訂版）： 五類主要降壓藥，即受體阻滯劑、利尿劑、ACEI、ARB、CCB，都可以作為降壓治療的起始用藥和維持用藥24阿替洛爾療效不佳的結(jié)論不能簡阿替洛爾療效不佳的結(jié)論不能簡單類推至其他單類推至其他受體阻滯劑！受體阻滯劑！25阿替洛爾阿替洛爾 vs. 安慰劑或不治療安慰劑或不治療阿替洛爾組阿替洛爾組（n=2625）安慰劑組安慰劑組（n=3767）相對危險相對危險（95% CI）總死亡率總死亡率342 (13.0)502 (13.3)1.01 (0.89 1.15)心血管病死亡率心血管病死亡率205 (7.8)302 (8.0)0.99 (0.83 1.18)心肌梗死心

15、肌梗死189 (7.2)273 (7.2)0.99 (0.83 1.19)腦卒中腦卒中209 (8.0)310 (8.2)0.85 (0.72 1.01)Carlberg B, et al. Lancet 2004, 364:168426英國老年高血壓患者試驗：英國老年高血壓患者試驗：主要結(jié)果主要結(jié)果治療組治療組對照組對照組相對危險相對危險95% CIP 值值腦卒中腦卒中12.521.40.580.350.960.03冠心病死亡冠心病死亡13.613.61.000.581.71NS非致死心梗非致死心梗10.462.68NS心血管病死亡心血管病死亡*19.024.30.780.

16、511.20NS任何原因死亡任何原因死亡32.533.60.970.701.42NSCoope J, et al. Br Med J 1986;293: 1145-1151.n=884（60-79歲），隨機非盲，平均隨訪歲），隨機非盲，平均隨訪4.4年年阿替洛爾阿替洛爾100mg qd 芐氟噻嗪，血壓平均降低芐氟噻嗪，血壓平均降低18/11mmHg27LIFE研究：主要結(jié)果研究：主要結(jié)果主要終點（心血管病死亡、心肌梗死、腦卒中） 氯沙坦組11% vs 阿替洛爾組13%（降13.0%，P=0.021）二級終點 心血管病死亡率降低11.4%（P=0.206） 致死或非致死心肌梗死增高7.3%（P=

17、0.491） 致死或非致死腦卒中降低24.9%（P=0.001） 總死亡率降低10%（P=0.128）Dahlf B, et al. Lancet. 2002;359(9311):995-100328其他一些其他一些受體阻滯劑能顯著受體阻滯劑能顯著減少心血管事件！減少心血管事件！29美托洛爾高血壓一級預(yù)防試驗美托洛爾高血壓一級預(yù)防試驗(MAPHY)多中心隨機、開放、對照、平行組研究3234例4064歲男性高血壓患者 倍他樂克（美托洛爾）組（平均174mg/d） 利尿劑組（氫氯噻嗪46mg/d 或 芐氟噻嗪4.4mg/d）治療目標：DBP95mmHg隨訪平均4.16年Wikstrand J, e

18、t al. JAMA 1988;259:197630冠脈事件冠脈事件累計事件數(shù)累計事件數(shù)1604002060100801201405100風險下降：風險下降： 24%利尿劑利尿劑 (144/1625)美托洛爾美托洛爾 (111/1609)最大劑量最大劑量 200mg/天天平均劑量平均劑量 174mg/天天P=0.0010隨訪時間（年）隨訪時間（年） Wikstrand J, et al. JAMA 1988;259:1976MAPHY：致死和非致死性冠脈事件：致死和非致死性冠脈事件31美托洛爾與利尿劑相比顯著降低高血壓美托洛爾與利尿劑相比顯著降低高血壓患者總死亡和心臟猝死風險患者總死亡和心臟猝

19、死風險1、J Wikstrand, et al. Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347.2、Olsson G et al. Am J Hypertens. 1991 Feb;4(2 Pt 1):151-8. MAPHY研究證實：研究證實：美托洛爾美托洛爾：最大劑量最大劑量200mg/天天平均劑量平均劑量174mg/天天01020304050累計死亡率累計死亡率607080900 2 4 6 8 10隨訪時間（年）隨訪時間（年）利尿劑利尿劑美托洛爾美托洛爾P=0.028總死總死亡風亡風險降險降低低22%01020304050累計死亡率累計死亡率0 2 4

20、6 8 10隨訪時間（年）隨訪時間（年）利尿劑利尿劑P=0.017心臟心臟猝死猝死風險風險降低降低22%美托洛爾美托洛爾總死亡：總死亡：心臟性猝死：心臟性猝死：32循證醫(yī)學資料支持以下結(jié)論（循證醫(yī)學資料支持以下結(jié)論（1） 抗高血壓治療的收益主要取決于血壓水平的降低在同等程度降低血壓的情況下，受體阻滯劑減少主要心血管病事件的效益與其他降壓藥物相同 大多數(shù)國家的高血壓指南把利尿劑、受體阻滯劑、CCB、ACEI和ARB并列為第一線的降壓藥物 33循證醫(yī)學資料支持以下結(jié)論（循證醫(yī)學資料支持以下結(jié)論（2） 受體阻滯劑是一大類藥物，其中各種藥物的療效或循證醫(yī)學證據(jù)、在不同患者人群中的治療效益不盡相同阿替洛

21、爾雖能降低血壓，但缺乏心血管保護作用 受體阻滯劑用于老年單純期高血壓患者的臨床效果可能不如其他類別降壓藥物 ，可能因為： 老年患者的血漿腎素活性偏低, 受體敏感性下降 有關(guān)試驗中采用的都是阿替洛爾一些新的研究顯示了受體阻滯劑在降低血壓和減少心血管事件方面的重要性34受體阻滯劑治療高血壓的受體阻滯劑治療高血壓的臨床應(yīng)用問題臨床應(yīng)用問題35受體阻滯劑受體阻滯劑臨床應(yīng)用適應(yīng)證和選擇臨床應(yīng)用適應(yīng)證和選擇(1) 受體阻滯劑是高血壓患者的初始及長期使用的降壓治療 藥物之一，可單獨使用或與其他類別降壓藥物聯(lián)合使用 （類，A級）無并發(fā)癥的高血壓患者，應(yīng)按照個體化原則選擇降壓藥物。一般來說，年輕高血壓患者可積極

22、考慮受體阻滯劑。（類，C級） 36受體阻滯劑受體阻滯劑臨床應(yīng)用適應(yīng)證和選擇臨床應(yīng)用適應(yīng)證和選擇(2) 對合并以下疾病或情況的高血壓患者，應(yīng)優(yōu)先使用受體阻滯劑 快速心律失常如竇性心動過速、心房顫動（類，C級） 冠心病如心絞痛、心肌梗死后（類，A級） 慢性心力衰竭（類，A級） 交感神經(jīng)活性增高如高血壓發(fā)病早期伴心率增快的患者、焦慮緊張等精神壓力增加的患者、圍手術(shù)期高血壓、高循環(huán)動力狀態(tài)如甲狀腺功能亢進的患者（a類, C級）37受體阻滯劑受體阻滯劑臨床應(yīng)用適應(yīng)證和選擇臨床應(yīng)用適應(yīng)證和選擇(3) 建議選用無內(nèi)在擬交感活性、對1-受體選擇性較高的受體阻滯劑如美托洛爾或兼有-受體阻滯擴血管作用的藥物。這些藥物對糖代謝、脂代謝、胰島素敏感性、支氣管和外周血管等的不利影響相對較小，可以較安全地應(yīng)用于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺病(COPD)或外周血管疾病的高血壓患者（a類，C級）38受體阻滯劑受體阻滯劑臨床應(yīng)用適應(yīng)證和選擇臨床應(yīng)用適應(yīng)證和選擇(4) 受體阻滯劑