乙肝肝硬化的抗病毒治療

1、全球全球3.5億例慢性乙億例慢性乙肝感染者肝感染者 130%的肝硬化和的肝硬化和53%的的HCC與慢性與慢性HBV感染有關感染有關2每年每年2.1萬例肝移植萬例肝移植手術手術31. 中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24 2. Ashley Brown et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;6(2):187-98. 3.Shimazono Y. B World Health Organ. 2007;955-9624. EASL clinical practice

2、 guidelines J. Hepatology 2012 article in press 代償期患者而一旦進展為失代償，患者的死亡風險增加，中位生存期代償期患者而一旦進展為失代償，患者的死亡風險增加，中位生存期僅約僅約2年年。1另有研究顯示，代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者另有研究顯示，代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者5年的生存率分年的生存率分別為別為84%和和14%.2 (A systematic review of 118 studies)1. DAmico G,et al. J Hepatology.2006;44:217-231.2. Zoulim F, et al. Liver

3、 Transpl. 2008 ;14 (Suppl 2):S1-7.肝硬化患者的累積生存期（按照診斷時的不同分期）代償期肝硬化失代償期肝硬化月亞太地區(qū)，亞太地區(qū)，HCC的的5年累積發(fā)生率分別為：非活性攜帶者年累積發(fā)生率分別為：非活性攜帶者1%、非、非肝硬化的慢性肝炎者肝硬化的慢性肝炎者3%、肝硬化者肝硬化者17%Fattovich G,et al. J Hepatology.2008;335-352.肝硬化慢性肝炎非活性攜帶者臺灣、中國、新加坡、韓國、日本東亞地區(qū)肝癌5年累積發(fā)生率年17%3%1% 代償期肝硬化的抗代償期肝硬化的抗病毒病毒治療治療 失代償期肝硬化的失代償期肝硬化的抗病毒抗病毒治

4、療治療代償期目標代償期目標 延緩或降低肝功能失代償和延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生的發(fā)生中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24 代償期與失代償期不同的疾病進展、肝癌、并發(fā)癥及死亡風險決定了治療目標的差異疾病進展定義為：進展為失代償期、肝癌、自發(fā)性細菌性腹膜炎、出血性食管靜脈疾病進展定義為：進展為失代償期、肝癌、自發(fā)性細菌性腹膜炎、出血性食管靜脈 曲張、肝病引起的死亡曲張、肝病引起的死亡。Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.下降下降55.6%P = 0.001拉米夫定

5、拉米夫定7.8%安慰劑安慰劑17.7%月疾病進展發(fā)生率（）疾病進展發(fā)生率（）0612363024185101520250Zoutendijk R, et al. Gut. 2012 Apr 5. Epub ahead of print VIRGIL多中心列隊研究，多中心列隊研究，98例慢乙肝肝硬化患者例慢乙肝肝硬化患者（代償期（代償期n=89，失代償，失代償期期n=9），隨訪），隨訪20個月個月 ETV治療過程中，獲得病治療過程中，獲得病毒學應答的患者臨床事毒學應答的患者臨床事件的發(fā)生率明顯低于沒件的發(fā)生率明顯低于沒有獲得病毒學應答的患有獲得病毒學應答的患者者 (p=0.04)Hepatolo

6、gy Research 2011; 41: 405416經NA 治療4.25 年(range: 0.4110.0). ,HBV DNA顯著降低,并伴白蛋白和凝血酶原活動度顯著升高，CTP評分改善。(a)(b)(c)(d)白蛋白g/dL基線白蛋白最近隨訪白蛋白基線HBV DNA最近隨訪HBV DNA基線PTA最近隨訪PTA病例數基線最近隨訪HBV DNA (拷貝/ml）凝血酶原活動度（PTA %）不同核苷類抗不同核苷類抗HBV藥物的藥物的治療效果是不同的治療效果是不同的ETV1LAM+ADV2VIRGIL研究：研究：在肝硬化代償期患者中在肝硬化代償期患者中ETV強效持久抑制病毒強效持久抑制病毒L

7、AM+ADV聯合治療降病毒療效有限聯合治療降病毒療效有限數據來自香港研究， 納入111例HBeAg陽性初治患者，LAM+ADV初始聯合組54例，治療104周52周及104周的病毒學應答患者分別為40%及26%病毒學應答定義為HBV DNA80IU/mL病毒學應答%病毒學應答%數據來自歐洲多中心隊列研究，共納入372例ETV治療的CHB患者，隨訪20個月ETV治療48周、96周、和144周，獲得病毒學應答患者的累積比例分別為68%、87%和93%代償期肝硬化（n=89）失代償期肝硬化（n=9）無肝硬化（n=274）1. Zoutendijk R, et al. Gut. 2012 Apr 5.

8、Epub ahead of print2. Sung JJ, et al. J Hepatol. 2008;48:728-735.左列：組織學改善左列：組織學改善（Knodel炎癥壞死評分下降2分）右列：纖維化改善右列：纖維化改善（Ishak纖維化評分改善1分）均為HBeAg(+)患者組織學改善定義為：Knodel炎癥壞死評分下降2分纖維化改善定義為： Ishak纖維化評分改善1分患者比例隨訪時間：3年 5年 6年Brown A, et al. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012;6:187-198.Sung JJ, et al. J Hepato

9、l. 2008;48:728-735.Lampertico P, et al. EASL 2012. Poster 522.*數據來自已發(fā)表的試驗，包括不同的人群，采用不同的排除標準與隨訪終點YMDD； #肝硬化患者49%LAM+ADV：數據來自香港研究，共納入111例HBeAg陽性初治患者，54例接受LAM+ADV初始聯合治療104周ETV：數據來自意大利real-life研究，共納入418例初治慢乙肝患者，其中HBeAg(-)患者347例（83%），接受ETV治療平均48個月非頭對頭比較2010中國指南中國指南2012APASL指南指南2009AASLD代償期代償期肝硬化患者肝硬化患者耐藥

10、發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物干擾素應用宜謹慎首選首選ETV或或TDF也可選擇IFN 基礎治療（ALT 6月月c-抗病毒治療抗病毒治療6月月b-未抗病毒治療組未抗病毒治療組Hyun JJ, et al. Liver International. 2011: 1-9 ETV治療治療HBV DNA達到不可測的患者比例明顯高于達到不可測的患者比例明顯高于LAM治療治療 由于由于LAM的高耐藥發(fā)生率，治療過程中發(fā)生病毒學突破的風險顯著高于的高耐藥發(fā)生率，治療過程中發(fā)生病毒學突破的風險顯著高于ETV治療治療的患者的患者HBV DNA不可測的患者比例（%）病毒學突破的患者比例（%）治療時間（月）治療時間（

11、月）ETVLAM失代償失代償/代償代償(例例)36/4140/34藥物副作用藥物副作用腎功能損害腎功能損害00低磷血癥低磷血癥00肌酸激酶升高肌酸激酶升高10頭痛頭痛10藥物不耐受藥物不耐受12換藥換藥224死亡死亡4/736/68KKL et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Oct 9. Epub ahead of print耐藥的發(fā)生會減少肝硬化患者的生存時間耐藥的發(fā)生會減少肝硬化患者的生存時間Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9 趨勢檢驗趨勢檢驗 P=0.001無疾病生存率無疾病生存率維

12、持病毒學應答的肝硬化患者的生存時間要明顯優(yōu)于發(fā)生耐藥及沒有病毒學應答的患者維持病毒學應答的肝硬化患者的生存時間要明顯優(yōu)于發(fā)生耐藥及沒有病毒學應答的患者N=59根據對拉米夫定治療的應答看累計事件發(fā)生率和生存期的關系(P=0.001通過log rank test)持續(xù)病毒抑制YMDD突變無病毒學抑制不同核苷不同核苷(酸酸)類藥物對于失代償患者肝硬化患者類藥物對于失代償患者肝硬化患者 的適應癥描述的適應癥描述拉米夫定拉米夫定恩替卡韋恩替卡韋無HBV 感染的失代償期肝感染的失代償期肝病患者病患者無失代償期肝病患者失代償期肝病患者指南推薦：指南推薦：ETV治療慢乙肝失代償期肝硬化治療慢乙肝失代償期肝硬化1.Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2012;6:531-5661.2.European Association for the Study of the Liver. 2012;57:167-185.3.中華醫(yī)學會肝病學分會， 中國醫(yī)學會感染病學分會。中華流行病學雜志. 2011;32(4):405-415.4.Lok AS, McMahon B