復雜天然產(chǎn)物1

1、復雜天然產(chǎn)物的合成復雜天然產(chǎn)物的合成-生物堿生物堿小分子天然產(chǎn)物：小分子天然產(chǎn)物：微量、結(jié)構(gòu)多樣且微量、結(jié)構(gòu)多樣且“多才多藝多才多藝”的小分子有機化合物的小分子有機化合物植物植物 細菌細菌 真菌真菌 海洋生物海洋生物 昆蟲昆蟲生命體進化的自然選擇生命體進化的自然選擇生命起源、物種繁衍的信使生命起源、物種繁衍的信使五彩世界的分子基礎(chǔ)五彩世界的分子基礎(chǔ)萬物生長的調(diào)節(jié)劑萬物生長的調(diào)節(jié)劑物種生存的防衛(wèi)武器物種生存的防衛(wèi)武器疾病治療藥物疾病治療藥物認識自然認識自然改造自然改造自然服務人類服務人類青霉素青霉素: 最成功的抗生素最成功的抗生素Life-saverPhHNONSOCO2HPenicillin

2、GXNZYO2020余種余種-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類青霉素類頭孢菌素類頭孢菌素類碳青霉烯類碳青霉烯類單環(huán)單環(huán)內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類化學合成化學合成和半合成和半合成天然產(chǎn)物在新藥發(fā)現(xiàn)中的作用天然產(chǎn)物在新藥發(fā)現(xiàn)中的作用49%1981-2006期間上市的期間上市的983個小分子藥物的來源分布個小分子藥物的來源分布49%6%27%17%一般的合成一般的合成化合物化合物天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物類似物類似物天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物衍生物衍生物天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物紫杉醇蒿甲醚達菲影響細胞周期的天然產(chǎn)物和其類似物影響細胞周期的天然產(chǎn)物和其類似物天然產(chǎn)物化學合成在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用天然產(chǎn)物化學合成在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用增加化合物

3、的來源增加化合物的來源結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)- -活性關(guān)系研究活性關(guān)系研究化學合成化學合成臨床藥物臨床藥物工具藥物工具藥物活性、活性、選擇性選擇性藥代、毒性藥代、毒性知識產(chǎn)權(quán)知識產(chǎn)權(quán)天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物增加化合物的來源增加化合物的來源被被剝剝皮皮的的紅紅豆豆杉杉 天然產(chǎn)物化學合成對生態(tài)保護的促進作用天然產(chǎn)物化學合成對生態(tài)保護的促進作用OPhOOHNHBzHOOOHAcOBzOHAcOOTaxolHOHOOOHAcOBzOHAcOOBaccatin化學合成化學合成（新反應）（新反應）剝皮提取剝皮提取90年代年代, 云南紅豆杉資源消耗云南紅豆杉資源消耗80%化學合成化學合成（結(jié)構(gòu)改造）（結(jié)構(gòu)改造）OPhOOHNHB

4、ocHOOOHAcOBzOHAcOODocetaxel20億億歐歐元元/ /年年OPhOOHNHBocHOOOHAcOBzOHAcOODocetaxel20億億歐歐元元/ /年年漢漢德德事事件件天然產(chǎn)物的化學合成：有機化學前沿領(lǐng)域天然產(chǎn)物的化學合成：有機化學前沿領(lǐng)域有機合成有機合成方法學方法學“反合成分析反合成分析”的概念的概念(1990年諾貝爾化學獎年諾貝爾化學獎) 烯烴復分解反應烯烴復分解反應(20052005年諾貝爾化學獎年諾貝爾化學獎)第一例不對稱第一例不對稱Diels-Alder反應反應第一例有機小分子催化的反應第一例有機小分子催化的反應利用一些手性輔基的利用一些手性輔基的Aldol

5、反應反應Stoltz, B. M. Nature 2008, 455, 323天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物的化學合成的化學合成新理論新理論軌道對稱性守恒原則軌道對稱性守恒原則 (1981年諾貝爾化學獎年諾貝爾化學獎)新概念新概念驗證實用性驗證實用性生物堿生物堿 (alkaloids)定義：天然來源、含氮、具有一定的堿性的有機化合物定義：天然來源、含氮、具有一定的堿性的有機化合物NNMenicotineMeOMeOOMeOOMeNHAccolchcineNMeOHOHOmorphineOO1. Et2NH, AlMe32. TBSClEt2NOTBSO1. LDA, I(CH2)2OR2. PPTS, Et

6、OHOOROR = TBDPS1. DIBAL-H2. Ph3P=CHOMe3. Ph3P, DEAD (PhO)2PON34. HClN3OHCRONMeOLiN3ROHONMeOSwern oxidationN3RONMeOOSynthesis of quinine-Stock (2001)N3RONMeOOPPh3NMeONRONaBH4, MeOHNMeONHRO1. HF2. MsCl, Py3. MeCNNOMeNHHNaH, O2DMSONOMeNHHOHSynthesis of quinine-Stock (2001)NAcOMeNHaspidospermineFischer

7、indole(nine) synthesisONHMeONHNH2Total synthesis of aspidospermineOHOHPhHNH2NHOHOPhCH31. LDA, EtI2. LDA, allyl bromideNOHOPhCH3OEt1. Red-Al2. H+OEt1. 9-BBN2. Jones oxidOEtOHO1. COCl22. NH3OEtNH2OEtNH2OOO1. LAH2. H+HNOHEtONOHOPhCH3OCO2HCO2HMeyers, A. I.; Lefker, B. A. Tetrahedron 1987, 43, 5663Meyers

8、 asymmetric route to key intermediateOO1. isopropenyl acetate2. Oxone, acetone88%OOBnO1. bis(trimethylsily)neopentyl glycol TMSOTf, CH2Cl2, 0 to r.t.N3OHOOPhMeH2NNPhOOBnthen 10% aq AcOHNaOMe, MeOH, reflux2. H2, 10% Pd/C3. HN3, Ph3P, DEAD, benzene 0 to r.t.LiBF489%N3OHOTiCl482%HNHOO1. bis(trimethylsi

9、lyl)neopentyl glycol TMSOTf, CH2Cl2,0 to r.t.2. LAH, THF, reflux3. LiBF4,aq MeCN, refluxHNHO1. PhNHNH22. AcOH reflux3. LAH, THF refluxHNNHH51%Iyengar, R.; Schukdknegt, K.; Aub, J. Org. Lett. 2000, 2,16251. TBAF,THF. r.t.2. Jones oxidation acetone, r.t.3. (COCl)2. CH2Cl2, r.t.4. NH3, THF, r.t.OH2NO1.

10、 TsOH, HO(CH2)2OH2. H2, PtO2, EtOH, r.t.3. LAH, THF, reflux4. ClCOCH2Cl, Et3NNOClH1. HCl 2. KOt-Bu79%ONOH1. HO(CH2)2OH, TsOH2. BH3 THF, reflux3. 1 M HCl, THF refluxONHOTBDPSTMSO1. Grubbs I catalyst r.t. CH2Cl2, 48h2. H3O+TMSOTBDPSOOOFukuda, Y.; Shindo, M.; Shishido, K. Org. Lett. 2003, 5, 749MeMeMeOHCMeMeMeOHC1. MeNH22. AcOHMeMeMeMeMeMeHN