GMP認(rèn)證申報(bào)資料及現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題

1、0601、0603、0701GMP 認(rèn)證申報(bào)資料及現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題云南省食品藥品監(jiān)督治理局藥品認(rèn)證審評(píng)中心內(nèi)容提要一、認(rèn)證情形簡(jiǎn)介二、認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)覺(jué)的咨詢題三、申報(bào)資料中存在的咨詢題 認(rèn)證情形簡(jiǎn)介? 全省通過(guò) GMP 認(rèn)證藥品生產(chǎn)企業(yè)共 158 家，其中無(wú)菌制劑 （含生物制品）生產(chǎn)企業(yè) 26 家，原料藥及非無(wú)菌制劑生產(chǎn)企業(yè) 108家，醫(yī) 用氧生產(chǎn)企業(yè) 17 家，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè) 7家。?06 年認(rèn)證 35 家，飛行檢查 25 家，跟蹤檢查 10 家，有因飛行檢查 2 家 ，飛行檢查及跟蹤檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中嚴(yán)峻缺陷 8項(xiàng)，一樣缺 陷項(xiàng) 447 項(xiàng) 。?07 年認(rèn)證 38 家，飛行檢查 5

2、2 家（次），有因飛行檢查 3 家4 次，52 份飛行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中嚴(yán)峻缺陷有 11 項(xiàng)，一樣缺陷 316 項(xiàng) 。 現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)覺(jué)的咨詢題?1.缺陷項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)?a.125份現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告樣本統(tǒng)計(jì)?b.07 年認(rèn)證缺陷項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)?c.07 年飛行檢查缺陷項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)?2.缺陷項(xiàng)目要緊涉及內(nèi)容機(jī)構(gòu)與人員?發(fā)覺(jué)較多的缺陷條款：?涉及內(nèi)容：?a.足夠資歷與體會(huì)的人員缺乏?人員不穩(wěn)固，人員的實(shí)踐體會(huì)和知識(shí)無(wú)法應(yīng)對(duì)可能顯現(xiàn)的咨詢題，導(dǎo)致產(chǎn)生質(zhì)量咨詢題的風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)覺(jué)較多的缺陷條款：?b.上崗和連續(xù)培訓(xùn)針對(duì)性、專業(yè)性、連續(xù)性差培訓(xùn)缺乏目的性，流于形式，培訓(xùn)成效在實(shí)際操作中難以體現(xiàn) ；?c.未嚴(yán)格按書(shū)面規(guī)定操作?文件未

3、進(jìn)行培訓(xùn)，不能清晰明白得要干什么，職責(zé)是什么，如何按規(guī)操作并準(zhǔn)確記錄；?d.未雇用專門(mén)專業(yè)人員?如空調(diào)、機(jī)械工程師或技工；?e.無(wú)足夠的職員完成工作任務(wù)?存在崗位臨時(shí)頂替現(xiàn)象，不重視培養(yǎng)合格、有體會(huì)的 后備人員；? f. 人員、理念、執(zhí)行與 GMP 要求有差距 廠房和設(shè)施、設(shè)備0801、1001、1101、1201、 1204、 1 205、1502、1504、1602、2401、2601、 2802 、3501、3601、3602、3701涉及內(nèi)容：a.生產(chǎn)環(huán)境對(duì)廠區(qū)周圍地勢(shì)、氣候、噪聲、產(chǎn)塵、鄰居等因素不進(jìn)行了解;?廠區(qū)的衛(wèi)生狀況不佳 ;?污染 /廢水未經(jīng)處理或收集就排放；?b.廠房?防止

4、昆蟲(chóng)和其他動(dòng)物進(jìn)入措施不力;?不易清潔、愛(ài)護(hù)保養(yǎng)不當(dāng)；?生產(chǎn)區(qū)或儲(chǔ)存區(qū)的面積空間與規(guī)模不相適應(yīng)，儲(chǔ)存區(qū)的物料等防止差錯(cuò)和交叉污染的措施不當(dāng)；?C.潔凈區(qū)?潔凈廠房未分析定期監(jiān)測(cè)結(jié)果；?指示壓差裝置未按需安裝；?d.空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)3801、3902、4002、4302、4702發(fā)覺(jué)較多的缺陷條款：涉及內(nèi)容：4301、4902、4903、5401水系統(tǒng)定期清洗消毒的設(shè)定不合理； 水系統(tǒng)定期監(jiān)測(cè)戒備限與行動(dòng)限未設(shè)定； 取水點(diǎn)防止污染措施不力； 空調(diào)系統(tǒng)未按規(guī)定愛(ài)護(hù)、保養(yǎng)； 高效過(guò)濾器未監(jiān)測(cè)或措施不完善；e.設(shè)施、設(shè)備未按需安裝捕塵設(shè)備；未按規(guī)定愛(ài)護(hù)、保養(yǎng)；微生物檢查室潔凈級(jí)不不符合藥典要求； 部份

5、生產(chǎn)和檢驗(yàn)用儀器、外表未定期校驗(yàn) 部分設(shè)備無(wú)狀態(tài)標(biāo)識(shí)或不規(guī)范； 呼吸器、壓縮空氣過(guò)濾器治理不清晰；物料?發(fā)覺(jué)較多的缺陷條款：?涉及內(nèi)容：?a物料治理?供應(yīng)商審計(jì)與評(píng)估僅進(jìn)行合法性審查；?標(biāo)簽講明書(shū)領(lǐng)用等規(guī)程的可操作性差 ;?中藥材、中藥飲片狀態(tài)標(biāo)識(shí)內(nèi)容不完整；?不合格物料未及時(shí)處理；?b.物料檢驗(yàn)?原、輔料未按批取樣檢驗(yàn)；?復(fù)驗(yàn)周期未設(shè)定或設(shè)定不合理，到期未進(jìn)行復(fù)驗(yàn)；?C.物料儲(chǔ)存?標(biāo)簽、講明書(shū)帳物不符；?未按規(guī)定儲(chǔ)存物料；衛(wèi)生責(zé)；驗(yàn)證；a.衛(wèi)生治理對(duì)進(jìn)出潔凈區(qū)人員操縱不力； 清潔記錄形式化；b.人員衛(wèi)生工衣穿戴不符合要求。C.廠房、設(shè)施、設(shè)備衛(wèi)生清潔與清場(chǎng)不完全；發(fā)覺(jué)較多的缺陷條款： 涉及內(nèi)

6、容： a驗(yàn)證治理 驗(yàn)證組織治理不到位，日常的驗(yàn)證治理工作無(wú)專人負(fù)5801、5901、6001無(wú)驗(yàn)證主打算，驗(yàn)證治理缺少系統(tǒng)性和打算性； 無(wú)再驗(yàn)證的規(guī)定；b.驗(yàn)證文件缺乏完整性驗(yàn)證文件無(wú)系統(tǒng)的編號(hào)，追溯性差； 驗(yàn)證方案、記錄和報(bào)告沒(méi)有作為一個(gè)整體進(jìn)行歸檔； 原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔； 驗(yàn)證數(shù)據(jù)沒(méi)有進(jìn)行匯總評(píng)判；無(wú)偏差漏項(xiàng)記錄與調(diào)查；無(wú)驗(yàn)證有關(guān)人員的培訓(xùn)記錄；C.驗(yàn)證項(xiàng)目不全面阻礙藥品質(zhì)量的工序或設(shè)備改變時(shí)未及時(shí)進(jìn)行評(píng)判和原料藥未對(duì)所有認(rèn)證品種做驗(yàn)證； 設(shè)備清洗驗(yàn)證未對(duì)所有品種進(jìn)行分析評(píng)判 新增品種未做驗(yàn)證和評(píng)判6401 、 6501處理流程，6701、6801 、7009、 7201?

7、d.驗(yàn)證的內(nèi)容不充分?如空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證無(wú)企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒(méi)有確定合適的戒備限和行動(dòng)限，無(wú)詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng) PID 圖；?高效過(guò)濾器沒(méi)有檢漏 ,初中效過(guò)濾器的初阻尼未確認(rèn) ;?工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證無(wú)材質(zhì)報(bào)告， 無(wú)系統(tǒng) PID 圖和取樣點(diǎn) 圖；無(wú)貯槽、分配管道的清洗消毒驗(yàn)證，對(duì)各功能段的性能確認(rèn)不完整；中藥制劑對(duì)前處理及提取工序未做驗(yàn)證； 驗(yàn)證中采集數(shù)據(jù)較少，不具有分析價(jià)值和統(tǒng)計(jì)意義； e驗(yàn)證的方法不合理殘留量標(biāo)準(zhǔn)確定不合理；檢測(cè)方法的選擇不合理；檢測(cè)方法未體會(huì)證；發(fā)覺(jué)較多的缺陷條款： 涉及內(nèi)容：a.文件的制定可操作性較差，流程描述與實(shí)際不符，缺乏專門(mén)情形下 文件制定前沒(méi)有事先充分征求治理人員

8、和使用者意見(jiàn)；b.文件的治理 文件發(fā)放操縱體系不嚴(yán)密，隨意變更，未定期進(jìn)行文件修訂；文檔治理紛亂，無(wú)產(chǎn)品質(zhì)量檔案；生產(chǎn)治理?發(fā)覺(jué)較多的缺陷條款：?涉及內(nèi)容：?a.批記錄?批記錄未按規(guī)定修改；7502、7503、7510、7601?批記錄中未納入所用設(shè)備運(yùn)行情形、關(guān)鍵工序操作過(guò)程、要緊項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果等內(nèi)容，如滅菌柜的自動(dòng)檢測(cè)記錄、生粉入藥的微 生物限度檢查結(jié)果；?批記錄中數(shù)據(jù)不完整、追朔性差；?b.生產(chǎn)過(guò)程治理?未堅(jiān)持物料狀態(tài)標(biāo)示；?生產(chǎn)操作間無(wú)相應(yīng) SOP;?物料平穩(wěn)（收率）的未確定、未檢查；?相對(duì)負(fù)壓、捕塵設(shè)施有效性不佳與清潔不完全；?未按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程操作并及時(shí)準(zhǔn)確記錄；?物料、器具定置治理。質(zhì)量

9、治理?發(fā)覺(jué)較多的缺陷條款：?涉及內(nèi)容：?a.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)；?國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)未能操縱的項(xiàng)目（如在生產(chǎn)工藝中所用的一、二類有機(jī)溶劑），在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未給予增定；?b.實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對(duì)比品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的治理咨詢題?儀器設(shè)備與要緊產(chǎn)品檢驗(yàn)工作不匹配；?未按要求進(jìn)行儀器校驗(yàn)測(cè)試；?試液標(biāo)簽書(shū)寫(xiě)不規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)液配制、貯存不當(dāng)；?C.質(zhì)量檢驗(yàn)?取樣不具代表性；?檢驗(yàn)記錄真實(shí)性與完整性欠缺；?檢驗(yàn)設(shè)備使用記錄不完整；?托付檢驗(yàn)的執(zhí)行不力；8301、8401d.穩(wěn)固性評(píng)判與考察留樣數(shù)量不足；穩(wěn)固性考察的環(huán)境條件不符合要求；穩(wěn)固性考察的項(xiàng)目不夠；自檢?發(fā)覺(jué)較多的缺陷條

10、款：?涉及內(nèi)容：?a全面性?如文件系統(tǒng)未納入自檢；?b.針對(duì)性?自檢形式化，與自身產(chǎn)品特性結(jié)合不緊密；?C意見(jiàn)性?自檢對(duì)質(zhì)量保證體系未產(chǎn)生推動(dòng)作用；申報(bào)資料中存在的咨詢題?1. 申請(qǐng)表?填寫(xiě)內(nèi)容不全，如缺中藥前處理及提取、 英文翻譯等；?申請(qǐng)書(shū)未附申請(qǐng)認(rèn)證劑型及品種表；?2.資料內(nèi)容?廠房平面布局圖送、回、排風(fēng)圖不清晰或不全；大部分企業(yè)未報(bào)設(shè)備布局圖；?生產(chǎn)車間概況圖不標(biāo)明凈化級(jí)不，無(wú)設(shè)備安裝平面 圖；? 生產(chǎn)劑型和品種表內(nèi)容不全；?變更生產(chǎn)地址未及時(shí)變更品種的注冊(cè)批件；?工藝流程的書(shū)寫(xiě)不規(guī)范 ;?新建企業(yè)、新增生產(chǎn)范疇缺批生產(chǎn)記錄復(fù)印件；?自檢報(bào)告千篇一律，對(duì)申請(qǐng)認(rèn)證劑型或品種專門(mén)性要求無(wú)講

11、明，無(wú)上次認(rèn)證不合格項(xiàng)目的整改情形；?3.證明性文件未提供符合消防、環(huán)保的證明；GMP 認(rèn)證檢查中關(guān)鍵設(shè)備及工藝的驗(yàn)證附件九 驗(yàn)證的定義 證明任何程序、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物 料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有 文件證明的一系列活動(dòng)，它涉及到 GMP 的 各個(gè)要素。 通過(guò)驗(yàn)證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管 理中與其有關(guān)的機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、 設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì) 量操縱方法等是否達(dá)到了預(yù)期的目的。 驗(yàn)證的目的 保證藥品的生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量治理以 正確的方式進(jìn)行，并證明這一生產(chǎn)過(guò)程 是準(zhǔn)確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保 證最終得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 藥品生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證 指在完成廠房、設(shè)施、

12、設(shè)備的鑒定和 質(zhì)控、計(jì)量部門(mén)的驗(yàn)證后，對(duì)生產(chǎn)線所在 生產(chǎn)環(huán)境、工藝裝備的局部或整體功能、 質(zhì)量操縱方法及工藝條件的驗(yàn)證，確證該 生產(chǎn)過(guò)程是有效的，且有重現(xiàn)性。驗(yàn)證內(nèi)容1、空氣凈化系統(tǒng)；2、工藝用水系統(tǒng)；3、生產(chǎn)工藝及其變更；4、設(shè)備清洗；5、要緊原輔材料變更。 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證內(nèi)容增加：1、滅菌設(shè)備；2、藥液濾過(guò)及灌封（分裝）系統(tǒng)。設(shè)備的驗(yàn)證1、制藥設(shè)備的作用 藥品生產(chǎn)工藝是以制藥設(shè)備為支的，制藥設(shè)備是制藥企業(yè)實(shí)施 GMP 的硬件的重要部分，直截了當(dāng)阻礙 GMP 的貫徹實(shí)施。2、設(shè)備驗(yàn)證的作用 驗(yàn)證是用文字證明一臺(tái)設(shè)備或一項(xiàng)工藝，能高度可靠并始終如一地生 產(chǎn)出具有某種預(yù)定質(zhì)量的產(chǎn)品。制藥設(shè)

13、備的驗(yàn)證，提供了工藝能高度可靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥 品的保證。3、制藥設(shè)備（又稱制藥裝備） ，包括：* 原料藥機(jī)械及設(shè)備；* 制藥機(jī)械及設(shè)備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、 大輸液劑、水針劑、 粉針劑、軟膠囊劑、液劑、霜?jiǎng)?、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機(jī)等） ； 制藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)備；藥品檢驗(yàn)設(shè)備； 藥用包裝機(jī)械設(shè)備； 與制藥設(shè)備連用的運(yùn)算機(jī)系統(tǒng)； 等等。4、什么是關(guān)鍵設(shè)備 ? 在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直截了當(dāng)接觸的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備； 制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要 組成部分及必要的技術(shù)支撐，也 應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備。附件十GMP 認(rèn)證檢查過(guò)程中常見(jiàn)咨詢題分析國(guó)家藥品監(jiān)督治理局藥品認(rèn)證治理中心梁 之

14、江 主任藥師 2002 年 9 月 一、機(jī)構(gòu)與人員 1、專業(yè)或 GMP 培訓(xùn)不到位； 2、質(zhì)檢人員數(shù)量偏少或培訓(xùn)力度不夠； 3、主管生產(chǎn)和質(zhì)量治理的企業(yè)負(fù)責(zé)人為非醫(yī)藥或有關(guān)專業(yè)； 4、健康檢查及處理、安排不完全。二、廠區(qū)環(huán)境1、廠區(qū)整體布局未考慮風(fēng)向； 2、人流、物流未分開(kāi)； 3、煤粉、煤渣無(wú)有效的防護(hù)措施； 4、地溝積水； 5、種植開(kāi)花植物； 6、垃圾處理不符合要求。三、廠房（包括潔凈室）走道窗戶隨意開(kāi)啟； 凈化區(qū)與非凈化區(qū)之間開(kāi)門(mén)或窗； 室內(nèi)蚊、蠅或螞蟻； 凈化操作間內(nèi)地漏不符合要求； 水池下水沒(méi)有水封； 管道穿越天花板處不密封； 直排口無(wú)防回風(fēng)裝置； 潔凈室的送風(fēng)口與回風(fēng)口位置不妥； 潔

15、凈室內(nèi)有人、物流交叉現(xiàn)象；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、消毒劑未定期更換； 11、運(yùn)料車沿路有撒料現(xiàn)象； 12、產(chǎn)粉塵多的操作間與其他操作間未保持相對(duì)負(fù)壓；13、裸手接觸藥品；14、未按要求穿潔凈服及戴口罩；15、洗衣間咨詢題；16、清洗間咨詢題；17、潔具間；18、安全出口。 等等四、中間站（暫存間）1、生產(chǎn)品種較多，存放空間過(guò)??；2、中間產(chǎn)品未按規(guī)定擺放；3、產(chǎn)品直截了當(dāng)放在地面上；4、產(chǎn)品包裝上的標(biāo)簽脫落；5、將中間站作為公用通道。五、設(shè)備1、設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志不明顯或不符合要求；2、儀器、外表無(wú)合格標(biāo)志或無(wú)使用記錄；3、純化水罐及輸水管道不易清洗；4、固定管道上未標(biāo)明內(nèi)容物名稱及

16、流向。六、物料治理1、物料儲(chǔ)存無(wú)托盤(pán)；2、物料儲(chǔ)存未按規(guī)定要求；3、應(yīng)按照產(chǎn)品要求設(shè)置不同的庫(kù)房；4、物料儲(chǔ)存時(shí)溫濕度記錄是否完整；5、標(biāo)簽及講明書(shū)的儲(chǔ)存是否符合要求；6、是否按規(guī)定取樣；7、庫(kù)房的防蟲(chóng)、防鼠、防火等措施是否完善；8、庫(kù)房照明亮度是否符合要求。七、驗(yàn)證1、驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的建立；空氣凈化系統(tǒng)；工藝用水系統(tǒng)； 生產(chǎn)工藝及其改變； 設(shè)備清洗； 要緊原輔料變更。廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、愛(ài)護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和物料驗(yàn)收、生產(chǎn)操作、檢驗(yàn)、發(fā)放、成品銷售和用戶投不合格品治理、物料退庫(kù)和報(bào)廢、緊急情形處理等制度2、驗(yàn)證內(nèi)容是否包括廠房、設(shè)施及設(shè)備（安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)）和產(chǎn)品驗(yàn)證； （規(guī)范第

17、五十七條）3、是否按照生產(chǎn)情形及產(chǎn)品提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案， 并組織實(shí)施；（規(guī)范第五十九條）4、產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備是否按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn) 證。當(dāng)阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的要緊因素發(fā)生改變及生產(chǎn)一定周期后，是否進(jìn)行再 驗(yàn)證；（規(guī)范第五十八條）5、驗(yàn)證的數(shù)據(jù)及分析內(nèi)容是否以文字形式歸檔儲(chǔ)存； （規(guī)范 第六十條）6、驗(yàn)證內(nèi)容是否包括如下各項(xiàng)：（1）（2）（3）（4）（5）無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程驗(yàn)證還須增加以下內(nèi)容： （1）滅菌設(shè)備； （2）藥液過(guò)濾及灌封（分裝）系統(tǒng)。八、文件治理1、是否具有完整的生產(chǎn)治理、質(zhì)量治理的各項(xiàng)制度和記錄， 其中包括：（1）記錄；（2）訴等制度和記錄；（3）和記錄；環(huán)境、廠房、設(shè)備人員等衛(wèi)生治理制度和記錄；規(guī)范和專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)等制度和記錄。2、產(chǎn)品生產(chǎn)治理文件是否具有完整的生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；3、批生產(chǎn)記錄是否作到完整、整潔、準(zhǔn)確、真實(shí)；4、